Результат интеллектуальной деятельности: КОМПЛЕКСНЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМИ РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ЦИСТИТАМИ И РЕФРАКТЕРНЫМ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к разделам гинекология и урология, и предназначено для лечения пациенток с хроническими рецидивирующими циститами и резистентным гиперактивным мочевым пузырем у женщин.

В современном здравоохранении проблема нарушения акта мочеиспускания является одной из наиболее актуальных и социально значимых. С возрастом распространенность гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) увеличивается и оказывает значимое влияние на качество жизни пациентов [Milsom I., Stewart W., 2000; Аполихина И.А., 2006]. В крупных популяционных исследованиях выявлена распространенность ГМП, которая составила 15-20% среди женщин [Milsom I., 2001; Temml С., 2005; Kupelian A.S., 2011] и около 6% среди взрослых девочек (15-20 лет) [Pakiz М., 2010]. В большинстве случаев причина ГМП остается неустановленной (т.н. идиопатический ГМП). В последнее время в медицинской литературе все чаще появляется термин резистентный (рефрактерный) гиперактивный мочевой пузырь, характеризующийся сохранением симптоматики после проведения пациенткой лечения более чем 2-мя М-холиноблокаторами с тренировкой мочевого пузыря в течение более 1 года [Walsh С.А., 2011]. Именно такой подтип ГМП наиболее сложно диагностировать и лечить в связи с отсутствием данных о его патогенезе.

Однако в настоящее время наиболее актуальной является гипотеза инфекционного повреждения уротелия, lamina propria и нервных окончаний, что может привести к ГМП или хроническому рецидивирующему циститу. Уротелий покрыт слоем гликозаминогликан-хондроитин сульфатов, гиалуроната натрия, гликопротеинов и муцином для защиты от повреждающих факторов и предотвращения адгезии уропатогенов к уротелию. Повреждение уротелия сопровождается кровоизлиянием и продукцией цитокинов, запускающей пролиферацию и активацию тучных клеток [Lilly J.D., 1990; Hurst R.E., 1994; Graham Е., 2006; Sivick K.E., 2010].

Хроническое воспаление мочевого пузыря сопровождается многочисленными процессами: инфильтрация стенки мочевого пузыря мононуклеарами (макрофагами, лимфоцитами, тучными и плазматическими клетками), приводящая к необратимым изменениям в тканях - фиброзу, гиперактивности детрузора и гипералгезии [Grover S., 2011].

У женщин с рецидивирующими циститами однократный прием и краткосрочный курс приема антибиотиков малоэффективны.

Медикаментозное лечение ГМП направлено на уменьшение сократительной активности детрузора и увеличение емкости мочевого пузыря путем применения лекарственных средств из следующих групп - антагонисты кальция, ингибиторы простагландинов, трициклические антидепрессанты, а также антихолинергические препараты, которые на сегодняшний день являются основными средствами лечения.

Известен способ лечения ГМП в эксперименте [Enzelsberger H. et al., 1995] с применением антихолинергического препарата оксибутинина гидрохлорида, согласно которому пациенту в течение 10 дней производили внутрипузырные введения (инсталляции) раствора оксибутинина (20 мг оксибутинина растворяли в 40 мл стерильного физиологического раствора), при этом статистическими методами была доказана эффективность внутрипузырного применения оксибутинина, способствовавшего повышению емкости мочевого пузыря и увеличению его растяжимости за счет воздействия на гладкие мышцы мочевого пузыря при отсутствии местных или общих побочных явлений.

Недостатками известного способа следует считать большие дозы вводимого препарата, затрудненность введения препарата при катетеризации и невозможность удержания пациентами даже незначительного количества жидкости в мочевом пузыре, что существенно снижает эффективность лечения.

Известен способ лечения ГМП путем введения в организм антихолинергического препарата в физиологически приемлемой дозе и по заданной схеме, в соответствии с которым в мочевой пузырь посредством катетера вводят антихолинергический препарат, содержащий оксибутинин в виде водного раствора [Weese D.L. et al., 1993]. В соответствии со схемой лечения при катетеризации таблетку 5 мг оксибутинина растворяли в 30 мл стерильной воды и вводили раствор внутрипузырно 2-3 раза в день. При реализации известного способа лечение по упомянутой схеме получала группа из 42 больных с диагнозом ургентное недержание мочи вследствие гиперрефлексии или нестабильности детрузора. Все больные ранее безуспешно лечились путем перорального приема антихолинергических препаратов. После лечения в соответствии с известным способом у 55% больных было отмечено исчезновение или значительное ослабление клинических признаков (недержание мочи).

Однако несмотря на безопасность и эффективность внутрипузырного способа введения препарата, подтвержденного рядом других исследований [Weil A. et al., 1986; Greenfield S.P., Fera M., 1991; Madersbacher H., Jilg G., 1991], известный способ не свободен от недостатка, каким является кратковременность воздействия препарата на гладкие мышцы (стенки), что обусловлено низкой способностью больных к удержанию мочи, а следовательно, и быстрый вывод препарата из организма, что в целом снижает эффективность лечения и увеличивает его сроки, причем многократность катетеризации отрицательно сказывается на субъективных ощущениях пациентов и усложняет процедуру лечения.

Тем не менее, известных наиболее близких аналогов лечения резистентного ГМП и хронических циститов с применением внутрипузырных инстиляций гиалуроновой кислоты в медицинских источниках не найдено.

Задача изобретения - в повышении эффективности путем увеличения длительности эффекта лечения хронического цистита и резистентного ГМП женщин.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что проводят 10-дневный курс антибактериальной терапии с учетом чувствительности выделенного микроорганизма при культуральном исследовании с последующим назначением 4-5 внутрипузырных инсталляций 50 мл гиалуроната натрия 1 раз в неделю.

Повышение эффективности предлагаемого способа, по нашему мнению, заключается в том, что при проведении заместительной терапии раствором, содержащим гликозаминогликаны, происходит восстановление поврежденного слоя уротелия.

Целью настоящего изобретения является разработка и оптимизация патогенетически обусловленного подхода к консервативному лечению резистентного ГМП и хронических циститов у женщин.

В связи с необходимостью разработки новых подходов к патогенетическому лечению резистентного ГМП и хронических циститов у женщин предложен комплексный терапевтический подход.

Практически способ осуществляют следующим образом.

I этап - 10-дневный курс антибактериальной терапии, выбор антибиотика осуществляется согласно чувствительности выделенного микроорганизма по данным культурального исследования мочи и наличия урогенитальной инфекции при исследовании отделяемого уретры методом ПЦР, затем

II этап - курс из 4-5 внутрипузырных введений раствора гиалуроната натрия по 50 мл 1 раз в неделю. После самостоятельного опорожнения мочевого пузыря и обработки наружных половых органов 0,2% раствором октенисепта производится катетеризация мочевого пузыря стерильным уретральным катетером малого размера. После введения раствора гиалуроната натрия пациенткам рекомендуется не опорожнять мочевой пузырь в течение 1-2-х часов для увеличения экспозиции препарата.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению.

Клинический пример №1

Больная К., 40 лет. Обратилась с жалобами на учащенное мочеиспускание (днем до 17-20 раз, ночью 3-4 раза), ургентные позывы, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.

Из анамнеза: Считает себя больной в течение 9 лет. Обращалась за помощью к урологу по месту жительства. Проводились повторные курсы тренировки мышц тазового дна в режиме биологической обратной связи в сочетании с применением М-холиноблокаторов (троспия хлорид по 5 мг в сутки внутрь в течение 6 мес, затем солифенацин по 5 мг в сутки внутрь в течение 4 мес) с незначительным эффектом.

Туберкулез, вирусный гепатит, сахарный диабет и онкологические заболевания отрицает. Замужем, не курит, работает менеджером по продажам. Имеет 2 детей, первые роды крупным плодом - 4100 г с эпизиотомией.

Status presens: Вес 82 кг, рост 168 см; ИМТ 30 кг/м². Больная пьет много кофе, живет половой жизнью.

При гинекологическом осмотре обращало на себя внимание: умеренная рубцовая деформация в области промежности, незначительное опущение задней стенки влагалища, снижение тонуса мышц тазового дна легкой степени. Со стороны матки и придатков патологических изменений не выявлено. Кашлевая проба и проба Вальсальвы отрицательные.

Дневник мочеиспускания: количество мочеиспусканий - 17 (в дневное время - 14, ночью - 3), количество ургентных позывов - 6.

Лабораторные исследования: общий анализ мочи - без патологических изменений, в посеве мочи - рост Ent. faecalis 10³ КОЕ/мл. Мазок на флору, на цитологическое исследование - цервицит.

При КУДИ: Урофлоуметрия - максимальная скорость потока мочи 38 мл/сек при объеме мочеиспускания 178 мл - «стремительное» мочеиспускание. Признаков инфравезикальной обструкции и остаточной мочи не выявлено. В ходе цистометрии обнаружены непроизвольные подъемы детрузорного давления в фазе наполнения, т.е. присутствовали уродинамические признаки ГМП при наличии клинических. При пробах (кашлевой и с натуживанием) LPP составил 65-80 см H₂O. В фазе опорожнения сократительная способность мочевого пузыря в пределах нормы.

Был поставлен диагноз: Резистентный гиперактивный мочевой пузырь.

Лечение: На первом этапе проведен 10-дневный курс терапии левофлоксацином по 500 мг в день внутрь. Дополнительно были даны рекомендации по коррекции диеты, веса, учитывая наличие ожирения.

После окончания антибактериальной терапии произведено 5 внутрипузырных введений раствора гиалуроната натрия по 50 мл 1 раз в неделю.

Результаты лечения: После лечения состояние пациентки значительное улучшилось, что было подтверждено как данными дневника мочеиспусканий (уменьшение количества мочеиспусканий до 8-9 раз в сутки), так и результатами КУДИ - в фазе наполнения отмечались лишь единичные непроизвольные подъемы детрузорного давления.

Клинический пример №2

Больная О., 28 лет. Обратилась с жалобами на жжение и рези при мочеиспускании, периодическое учащенное мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. Отмечала ежемесячные обострения.

Из анамнеза: Считает себя больной в течение 10 лет, что связывает с началом половой жизни. Обращалась за помощью к урологу по месту жительства. Проводились неоднократные курсы антибактериальной и противовоспалительной терапии с незначительным и кратковременным эффектом.

Туберкулез, вирусный гепатит, сахарный диабет и онкологические заболевания отрицает. Замужем, не курит, работает бухгалтером. Беременности отсутствуют.

Status presens: Вес 54 кг, рост 168 см; ИМТ 19 кг/м².

При гинекологическом осмотре обращало на себя внимание: низкое расположение уретры, наличие патологических выделений из влагалища. Со стороны матки и придатков патологических изменений не выявлено. Кашлевая проба и проба Вальсальвы отрицательные.

Дневник мочеиспускания: количество мочеиспусканий - 9 (в дневное время - 8, ночью - 1), Количество ургентных позывов - 1-2.

Лабораторные исследования: общий анализ мочи - лейкоцитурия до 15 в п.з., нитриты - ++, в посеве мочи - рост Е. coli 10⁵ КОЕ/мл. Мазок на флору - вагинит, на цитологическое исследование - цервицит.

При урофлоуметрии: «прерывистое» мочеиспускание. Признаков инфравезикальной обструкции и остаточной мочи не выявлено.

Был поставлен диагноз: Хронический цистит. Вагинит. Цервицит.

Лечение: На первом этапе проведен 10-дневный курс терапии цефиксимом по 400 мг в день внутрь, антимикотические препараты с целью профилактики кандидоза. Рекомендовано лечение совместно с супругом, применение барьерных методов контрацепции до контроля излеченности, фитопрепараты. После окончания антибактериальной терапии произведено 4 внутрипузырных введения раствора гиалуроната натрия по 50 мл 1 раз в неделю.

Результаты лечения: После лечения состояние пациентки значительное улучшилось, что было подтверждено данными лабораторного обследования (общий анализ мочи в норме, отсутствие бактериурии при культуральном исследовании мочи). Рекомендован повторный курс внутрипузырных инстилляций через 6-12 мес.

Данный способ может использоваться для лечения резистентного ГМП и хронического цистита у женщин.

Заявленный способ был использован для повышения эффективности за счет увеличения длительности эффекта от лечения у 47 женщин с хроническим циститом и у 32 с резистентным ГМП. Результаты исследования показали улучшение состояния у 74% пациенток.

Список литературы

1. Аполихина И.А. Клиническая эпидемиология, дифференциальная диагностика и консервативное лечение недержания мочи у женщин: дис.… д-ра мед. наук: 14.00.01 / Аполихина Инна Анатольевна. - М.: 2006. - 256 с.

2. Gill K., Kupelian A.S., Brackenridge L. et al. Symptoms most sensitive to urinary tract infection // International Journal of Urogynecology. - 2011. - №4 - P.1171-1177.

3. Graham E., Chai T.C. Dysfunction of bladder urothelium and bladder urothelial cells in inrestitial cystitis // Current urology reports. - 2006. - №7. - P.440-446.

4. Greenfield S.P., Fera M. Urodynamic evaluation of the patient with imperforate anus. J. Urol. - 1991. - №146. - P.539.

5. Grover S., Srivastava A., Lee R., Tewari A.K., Те A.E. Role of inflammation in bladder function and interstitial cystitis // Therapeutic Advances in Urology. - 2011. - Vol.3. - №1. - P.19-33.

6. Hurst R.E. Structure, function and pathology of proteoglycans and glycosaminoglycans in the urinary tract // World Journal of Urology. - 1994. - Vol.12. - P.3-10.

7. Lilly J.D., Parsons C.L. Bladder surface glycosaminoglycans is a human epithelial permeability barrier // Surgery, Gynecology and Obstetrics. - 1990. - Vol.171. - P.2543-2551.

8. Madersbacher H., Jilg G. Control of detrusor hyperreflexia by the intravesical administration of oxybutynin hydrochloride. Paraplegia. - 1991. - Vol.29. - P.84.

9. Milsom I., Abrams P., Cardoso L. et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed population - based prevalence study // International Brazilian Journal of Urology. - 2001. - Vol.87. - P.760-1.

10. Milsom I., Stewart W., Thuroff J. The prevalence of overactive bladder // American journal of managed care. - 2000. - Vol.6 (11). - P.565-573.

11. Pakiz M., Blazevic S., But I. The prevalence and risk factors for OAB in adolescent girls // Abstract of Materials of ICS/IUGA Annual Meeting, Toronto. - 2010. - P.23.

12. Sivick K.E., Mobley H.L. Waging war against uropathogenic Escherichia coli: winning back the urinary tract [minireview] // Infection and Immunity. - 2010. - Vol.78. - №2. - P.568-585.

13. Temml C., Heidler S., Ponholzer A., Madersbacher S. Prevalence of the overactive bladder syndrom by applying the International Continence Society Definition // European Urology. - 2005. - Vol.48. - P.622.

14. Walsh C.A., Siddins A., Parkin K. et al. Overactive bladder in women: Does low-count bacteriuria matter? A review // Neurourology and Urodynamics. - 2011. - Vol.30 (1). - P.32-37.

15. Weese D.L. et al. Intravesical oxybutinin chloride: Experience with 42 patients. Urology. - 1993. - Vol.41 (6). - P.527-530.

16. Weil A. et al. Clinical significance of urethral instability. Obstet Gynecol. - 1986. - Vol.68. - P.106.