СПОСОБ БИОПСИИ СИГНАЛЬНОГО ЛИМФОУЗЛА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической онкологии и радионуклидной диагностике, и может найти применение при проведении биопсии сигнальных лимфоузлов у больных злокачественными новообразованиями различной локализации, в том числе раком молочной железы.

В настоящее время биопсия сигнальных лимфоузлов (СЛУ) относится к числу базовых методов диагностики поражения регионарных лимфоузлов (ЛУ) и рекомендуется экспертами международного противоракового союза в качестве стандартного метода при определении степени распространенности процесса у больных раком молочной железы (РМЖ) [Buscombe J., Paganelli G., Burak Z.E., et al. Sentinel node in breast cancer procedural guidelines. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2007) 34:2154-2159/Cheng G., Kurita S., Torigian D.A., Alavi A. Current status of sentinel lymph-node biopsy in patients with breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010].

Основной принцип, на котором основывается процедура биопсии СЛУ, заключается во введении в опухоль, в окружающие опухоль ткани и/или в подкожную клетчатку, расположенную над опухолью, препарата-метки, который транспортируется по лимфатическим коллекторам к ЛУ, непосредственно связанному с первичным опухолевым очагом.

Долгое время в качестве препарата метки использовались различные красители (лимфозурин, метиленовая синь и др.). Однако невысокая точность исследований с мечеными красителями, связанная с трудностью визуализации глубоко расположенных СЛУ, лимфоузлов, находящихся на значительном расстоянии от первичной опухоли, а также, СЛУ, локализованных за пределами подмышечной области, послужила стимулом для поиска альтернативных путей маркировки СЛУ [Nieweg О.Е., Jansen L., Valdes Olmos R.A., et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in breast cancer // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging - 1999. - Vol. 26. - S. 11-16].

На сегодняшний день, наиболее популярными препаратами-метками для проведения биопсии СЛУ являются коллоидные радиофармпрепараты (РФП), меченные 99 mTc. При осуществлении маркировки СЛУ на первом этапе выполняется введение коллоидного радиофармпрепарата, меченного 99 mTc, непосредственно в опухоль или в ткани, окружающие опухоль молочной железы. После этого в течение 2-24 часов после введения РФП, вместе с лимфатической жидкостью происходит транспорт РФП в ЛУ, непосредственно связанные с опухолью, так называемые СЛУ. Учитывая особенности физиологии коллоидных частиц, введенные радиоколлоиды после достижения СЛУ активно поглощаются макрофагами, расположенными в лимфатических синусах, что обеспечивает эффективную маркировку СЛУ. Это позволяет во время проведения оперативного вмешательства с помощью гамма-щупа идентифицировать СЛУ, которые отличаются от окружающих несигнальных ЛУ активным накоплением радиоколлоидов. После удаления СЛУ проводится их срочное патоморфологическое исследование, которое позволяет установить наличие или отсутствие морфологических признаков поражения СЛУ, в том числе случаи их микроскопической инвазии. Накопленный клинический опыт позволяет говорить о чрезвычайно высокой чувствительности (93-97%) и специфичности (100%) этого способа диагностики поражения регионарных ЛУ у больных раком молочной железы. Более того, у 73-86% больных ранним раком молочной железы указанный способ позволяет избежать подмышечной лимфаденэктомии, которая не выполняется при отсутствии морфологических признаков поражения СЛУ. Сохранение подмышечных лимфоколлекторов имеет чрезвычайно важное значение, так как, с одной стороны, позволяет избежать ряда серьезных осложнений, таких как отеки верхних конечностей, нарушение чувствительности, косметические дефекты вследствие удаления тканей подмышечной области. С другой стороны, сохранение подмышечных лимфоузлов позволяет оставить дополнительный регионарный барьер для развития инфекционных процессов и распространения опухолевого процесса, например, при локальных рецидивах заболевания (Lyman G.H., Giuliano А.Е., Somerfield M.R., et al. American Society of Clinical Oncology Guideline Recommendations for Sentinel Lymph Node Biopsy in Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol 2005. - V. 23. - P. 7703-7720.). Этот способ принят авторами за прототип.

Вместе с тем, как показывают сообщения ряда авторов и наш собственный опыт, использования коллоидных РФП для маркировки СЛУ стандартный способ выполнения данной процедуры имеет ряд ощутимых недостатков. Наиболее существенный из них связан с тем, что при прохождении СЛУ только часть радиоколлоидов поглощается макрофагами СЛУ, а оставшиеся частицы продолжают свое «путешествие» с лимфатической жидкостью и достигают следующей группы ЛУ, которые уже не являются истинными СЛУ, а, по отношению к опухоли, относятся уже к регионарным ЛУ второго и более порядка. Как показывают проведенные нами результаты динамической сцинтиграфии, которая выполнялась через 5-10 мин, 15-30 мин, 240 мин и более после внутриопухолевого введения радиоколлоидов, более чем у 39% пациенток наблюдалось активное поглощение коллоидных РФП как в СЛУ, так и в ЛУ второго и более порядка (Канаев С.В., Новиков C.H., Семиглазов В.Ф. Радионуклидная визуализация путей лимфооттока от опухолей молочной железы / Вопр. онкол. - 2010 - Т. 56 - №4 - С. 417-423). В повседневной клинической практике указанные особенности транспорта РФП приводят к тому, что при проведении интраоперационного поиска «горячих» ЛУ вместе с СЛУ дополнительно удаляются ЛУ второго и более порядка, что необоснованно увеличивает травматичность процедуры и риск нежелательных последствий вмешательства.

Техническим результатом изобретения является создание способа биопсии сигнальных лимфоузлов, обеспечивающего возможность интраоперационной идентификации истинно СЛУ, который позволит избежать неоправданного удаления ЛУ второго и более порядка, накапливающих коллоидный РФП.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе биопсии СЛУ у больных раком молочной железы с помощью оптической навигационной системы, включающем внутриопухолевое введение меченого коллоидного радиофармпрепарата, согласно изобретению, через 3-5 мин после внутриопухолевого введения меченого коллоидного радиофармпрепарата производят динамическое сцинтиграфическое исследование подмышечных, парастернальных, над- и подключичных лимфоузлов со стороны локализации опухоли молочной железы, причем повторяют его в течение 20-30 мин с интервалом 5-10 мин; затем выявляют момент появления первого лимфоузла, накапливающего меченый коллоидный радиофармпрепарат, и рассматривают его в качестве СЛУ и в момент появления сцинтиграфического изображения СЛУ на кожные покровы больной накладывают 4-5 маркеров меток, которые используют при регистрации навигационной системы и располагают следующим образом: первый маркер - в районе головки плечевой кости, второй - по lin. ах. anterior таким образом, чтобы он не мешал при выполнении оперативного вмешательства, но при этом был доступен для регистрации перед началом операции, третий - у основания рукоятки грудины, четвертый - на 3-5 см ниже третьего, при этом в случае фиксации пятого маркера его положение жестко не регламентируют; одновременно устанавливают топографию СЛУ с помощью эмиссионной компьютерной томографии с последующей рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), а при невозможности экспорта объемных зон интереса на ОФЭКТ-КТ изображениях устанавливают топографию СЛУ по отношению к прилегающим анатомическим структурам и затем полученную информацию переносят в оптическую навигационную систему для идентификации и точного нахождения СЛУ при выполнении биопсии.

Предлагаемый способ основан на результатах исследования, в которое было включено 9 пациенток в возрасте от 39 до 63 лет с морфологически доказанными злокачественными новообразованиями молочной железы. У всех больных размер первичного новообразования не превышал 50 мм (от 16 до 40 мм). Кроме того, результаты клинико-инструментального обследования, включавшего в себя пальпацию, УЗИ подмышечной области, сцинтиграфию молочных желез и регионарных лимфоузлов с 99 mTc-технетрилом, указывали на отсутствие признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Исследования показали, что на основании данных динамической сцинтиграфии во всех случаях произведена идентификация истинного СЛУ и определена его точная топография во время проведения своевременного (в момент появления СЛУ и до накопления РФП в лимфоузлах второго порядка) ОФЭКТ-КТ исследования.

Использование информации о топографии СЛУ с помощью оптической навигационной системы позволяет осуществить интраоперационную идентификацию СЛУ и его удаление для морфологического исследования.

Таким образом, способ позволяет во время биопсии сигнальных лимфоузлов дифференцировать истинные сигнальные лимфоузлы от лимфоузлов второго и более порядка, накапливающие радиоколлоиды.

Сущность изобретения поясняется фиг. 1, где представлено изображение, полученное с экрана навигационной системы на завершающем этапе биопсии сигнального лимфоузла, выполненной в соответствии с предложенной методикой.

Способ осуществляют следующим образом.

Для определения путей лимфооттока и визуализации сигнальных лимфоузлов применяют коллоидные РФП с диаметром частиц от 10 до 200 нм, меченные 99 mTc. В предлагаемом нами способе используется отечественный коллоидный препарат «Технефит» (рег. номер ЛС 002365), который готовится ex temporo на основе стандартного набора ″Технефит″ и элюата 99 mTc. Планарная динамическая сцинтиграфия верхней половины туловища, включающая в себя области расположения подмышечных, парастернальных, над-, подключичных лимфоузлов выполняется через 3-5 мин после внутриопухолевого введения 0.5-1 мл (74-200 МБк) 99 mTc-Технефита. Сбор информации осуществляют в виде серии статических снимков с экспозицией 30-90 сек и интервалом от 5 до 10 мин или в виде динамической записи изображений с экспозицией кадра 30 сек и временем сбора информации от 20 до 30 мин. Сразу после появления на динамических или статических снимках изображения СЛУ к коже пациентки фиксируют 4-5 маркеров, которые располагаются следующим образом: первый - в районе головки плечевой кости, второй - по lin. ах. anterior, таким образом, чтобы он не мешал при выполнении оперативного вмешательства, но при этом был доступен для регистрации перед началом операции, третий - у основания рукоятки грудины, четвертый - на 3-5 см ниже третьего, в случае фиксации пятого маркера его положение жестко не регламентируется. После наложения маркеров женщинам выполняется ОФЭКТ-КТ исследование, которое проводится на аппарате Siemens Symbia Т16 (peг. номер ФСЗ 2008/02797) в положении пациента, близком к укладке на операционном столе, с использованием низкоэнергетического коллиматора высокого разрешения (LEHR). Верхняя граница поля сканирования располагается на уровне середины или нижней трети шеи, нижняя - минимум на 5-6 см ниже края лопатки. Используются следующие параметры для получения однофотонно-эмиссионных изображений - матрица 128×128, угол ротации для каждого детектора 180 градусов, количество кадров 64, время экспозиции кадра 7 сек. Параметры сканирования при спиральной рентгеновской томографии - напряжение трубки 120Кв, 60-80 mAs, время оборота трубки 0,7-0,8 сек, время сканирования 20-25 секунд, толщина среза 3 мм с реконструкцией 1-2 мм, шаг стола 1,2 мм. Обработку полученных данных проводят на рабочей станции «Syngo» фирмы Siemens: для сцинтиграфических данных применяется итеративный метод реконструкции (iterations - 8, subsets - 16), Для реконструкции данных КТ используется метод фильтрированных обратных проекций. Анализ изображений проводится при использовании фильтра В40 и мягкотканого окна. Топография СЛУ устанавливается на смешанных ОФЭКТ-КТ изображениях, область гиперфиксации РФП в проекции СЛУ очерчивается в виде объемной зоны интереса, которая экспортируется в навигационную систему вместе с данными КТ. При невозможности экспорта объемных зон интереса на ОФЭКТ-КТ изображениях устанавливается топография СЛУ по отношению к прилегающим анатомическим структурам (сосудам, мышцам, костным ориентирам, расположенным в подмышечной области). Указанная информация используется в последующем при обрисовке СЛУ в навигационной системе. После анализа ОЭКТ-КТ изображений, выполняется экспорт КТ компонента в рабочую станцию активной оптической навигационной системы «Страйкер» (рег. номер ФСЗ 2009/03729) и осуществляется очерчивание области расположения СЛУ. Кроме того, в соответствии с расположением накожных маркеров формируется набор точек для регистрации навигационной системы перед операцией. Заключительный этап процедуры осуществляется в операционной. После укладки пациента на операционном столе, проведения анестезиологического пособия и обработки операционного поля в подключичной области или в районе рукоятки грудины располагается универсальный трекер, который прочно крепится к телу с помощью стерильного лейкопластыря. Навигационная стойка, включающая в себя рабочую станцию и следящую камеру, устанавливается в ногах пациента или с противоположной стороны от операционного поля. После расположения стойки и установки универсального трекера с помощью стерильного навигационного инструмента (длинного или короткого пойнтера) выполняется регистрация навигационной системы по накожным маркерам. Точность регистрации проверяется путем расположения кончика пойнтера на те или иные анатомические ориентиры. При высокой точности регистрации (расчетная точность регистрации не менее 2-3 мм) и подтверждении высокой точности регистрации по анатомическим ориентирам выполняется поиск области расположения СЛУ, осуществляется разрез кожи, по траектории, визуализируемой на экране навигационной системы, производится выход к области расположения СЛУ. С помощью гамма-щупа «Gamma Finder» (per. номер ФС 2006/249) подтверждается наличие СЛУ в указанной области и выполняется его удаление. Наличие СЛУ в удаленном препарате подтверждается с помощью гамма-щупа и СЛУ отправляется в патоморфологическую лабораторию для проведения исследования.

Способ иллюстрируется следующим клиническим примером.

Пример. Больная С. 43 лет поступила с диагнозом «Новообразование левой молочной железы». При исследовании материала аспирационной биопсии установлен диагноз ″Аденокарцинома правой молочной железы″. После клинико-инструментального обследования выявлена опухоль в верхне-наружном квадранте правой молочной железы T1NxM0. В плане предоперационной подготовки проведена динамическая сцинтиграфия сигнальных лимфоузлов по предложенной методике. В подмышечной области визуализировано 4 лимфатических узла, накапливающих 99 mTc-технефит. По данным динамической сцинтиграфии только один центральный лимфоузел визуализировался на 4 минуте после внутриопухолевого введения РФП. Оставшиеся 3 лимфоузла, формирующие цепочку в направлении к подключичной области, появились через 30 мин, были соединены с СЛУ дорожкой лимфатических сосудов и рассматривались в качестве лимфоузлов второго порядка. На 4 минуте после введения РФП пациентке наложено 4 накожных маркера и выполнено ОФЭТ-КТ исследование. На полученных ОФЭКТ-КТ изображениях идентифицирован СЛУ. Изображения импортированы в рабочую станцию навигационной системы, произведено очерчивание СЛУ и создан набор точек для регистрации. На следующий день пациентке выполнено оперативное вмешательство. Больная была уложена на операционном столе в положении, соответствующем ее положению на диагностическом столе ОФЭКТ-КТ томографа. После подготовки и обработки операционного поля в подключичной области установлен универсальный трекер и осуществлена регистрация навигационной системы по 4 накожным маркерам. После чего с помощью длинного пойнтера на коже была отмечена линия разреза и по траектории, указанной навигационной системой, произведен выход на СЛУ (фиг. 1). Наличие в указанной области СЛУ подтверждено гамма-щупом, выполнено удаление узла, с помощью гамма-щупа установлен повышенный счет импульсов от удаленного препарата и он отправлен на морфологическое исследование. К моменту окончания операции из патоморфологической лаборатории было получено заключение об отсутствии опухолевых изменений в удаленном СЛУ. По этой причине лимфадеэктомия не выполнялась.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд важных преимуществ, основные из которых следующие:

1. Способ впервые позволил решить важную задачу - на основании данных динамической сцинтиграфии осуществить идентификацию истинного СЛУ и определить его точную топографию при проведении своевременного (в момент появления СЛУ и до накопления РФП в лимфоузлах второго порядка) ОФЭКТ-КТ исследования.

2. Впервые предложен способ, который позволяет использовать информацию о топографии СЛУ и с помощью оптической навигационной системы осуществить интраоперационную идентификацию СЛУ и его удаление для морфологического исследования.

3. Предложенный способ позволяет во время биопсии сигнальных лимфоузлов дифференцировать истинные сигнальные лимфоузлы от лимфоузлов второго и более порядка, накапливающие радиоколлоиды.