Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ТЕРМОХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Изобретение относится к области медицины, к онкологии и может быть использовано для термохимиолучевого лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого.

В настоящее время при местнораспространенном неоперабельном НМРЛ стандартным методом лечения является лучевая или химиолучевая терапия [1, 2]. Необходимо отметить, что, несмотря на большое количество исследований, очередность проведения химиолучевой терапии (сочетанное или последовательное) до конца не определена.

Известен способ сочетанного воздействия лучевой, химиотерапии и локальной гипертермии при НМРЛ. Так, при проведении химиолучевой терапии дополнительное применение гипертермии позволило статистически значимо повысить 1-й 3-годичную безрецидивную выживаемость больных НМРЛ [3, 4, 5].

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения больных местнораспространенным неоперабельным немелкоклеточным раком легкого (рак Пенкоста), включающего гипертермию в сочетании с химиолучевой [6], выбранный в качестве прототипа, в котором:

а) гипертермию применяют после облучения через 15 минут, 1-2 сеанса в неделю, всего в среднем 8 сеансов, продолжительность сеанса 40-70 мин и температура составляет ≥41°С;

б) лучевую терапию проводят в режиме традиционного фракционирования в течение 6-7 недель до СОД 70 Гр;

в) химиотерапию применяют в виде индукционного, конкурирующего или адъювантного лечения.

Однако при проведении химиолучевой терапии 3-летняя выживаемость больных НМРЛ не превышает 37,5-47%, а медиана общей выживаемости составляет всего лишь 17 мес [6, 7], что связано с развитием местных рецидивов и отдаленных метастазов после проведенного лечения. Все это свидетельствует о недостаточной эффективности применяемых способов лечения.

Новый технический результат - улучшение показателей выживаемости больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого за счет снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и повышения качества жизни.

Для достижения нового технического результата в способе термохимиолучевого лечения неоперабельного НМРЛ, включающего локальную гипертермию, дистанционную лучевую терапию и химиотерапию, проводят 2 курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м в/в капельно в течение 3-х часов и карбоплатин AUC 6 в/в капельно в 1 и 22 дни, лучевую терапию проводят с 3 дня в режиме мультифракционирования в течение 5 недель по 1,3 Гр × 2 раза в день до суммарной очаговой дозы 66 изоГр, а гипертермию проводят с 1 по 33 дни химиолучевой терапии 3 раза в неделю всего 15 сеансов за 3 часа до введения химиопрепаратов или сеанса облучения при температуре от 42 до 44°С в течение 60 мин.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

а) гипертермия проводится за 3 часа до введения химиопрепаратов или сеанса облучения в течение 60 мин и используется температура от 42 до 44°С, периодичность сеансов гипертермии составляет 3 раза в неделю, начиная с 1 по 33 дни лечения, всего 15 сеансов;

б) при проведении лучевой терапии используется режим мультифракционирования дозы с 3 дня лечения;

в) одновременное применение химиотерапии в качестве системного воздействия и дополнительной радиомодификации.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для лечения больных неоперабельным НМРЛ.

Способ осуществляют следующим образом: проводят локальную гипертермию на аппарате Celsius TCS (Германия) с 1 по 33 дни химиолучевой терапии 3 раза в неделю (15 сеансов) за 3 часа до введения химиопрепаратов или сеанса облучения в течение 60 мин при температуре от 42 до 44°С; в 1 и 22 дни проводят 2 курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м² в/в капельно в течение 3-х часов и карбоплатин AUC 6 в/в капельно; с 3 дня проводят лучевую терапию на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ (Канада) в режиме мультифракционирования по 1,3 Гр × 2 раза в день в течение 5 недель до суммарной очаговой дозы 66 изоГр.

Обоснование способа: в течение длительного времени рак легкого в России остается лидирующей причиной смерти от злокачественных новообразований. Высокая летальность обусловлена рядом факторов:

1) поздняя выявляемость заболевания - на момент постановки диагноза более 80% всех случаев НМРЛ являются местнораспространенными или диссеминированными, при этом медиана выживаемости составляет всего лишь 4-5 мес, а однолетняя выживаемость не превышает 10%;

2) местные рецидивы и отдаленные метастазы, развивающиеся примерно у половины больных после операций даже при ранних стадиях опухолевого процесса;

3) относительно невысокая чувствительность НМРЛ к стандартной химио- и лучевой терапии. Так, результаты конвенциональной лучевой терапии в СОД 60 Гр у больных местнораспространенным НМРЛ признаются неудовлетворительными - медиана выживаемости составляет 9 мес, в 33% развиваются местные рецидивы, а 3-летняя выживаемость больных колеблется от 4 до 11% [8]. Применение при НМРЛ системной химиотерапия по схеме паклитаксел/карбоплатин позволяет увеличить медиану выживаемости больных до 10-11 мес.

В связи с относительно невысокой эффективностью лучевой терапии или химиотерапии при местнораспространенном НМРЛ, в настоящее время перспективы улучшения результатов лечения связываются с развитием химиолучевой терапии. В ряде исследований было показано, что добавление химиотерапии к лучевой терапии в целом улучшает медиану выживаемости от 10,3 до 12 месяцев.

В клиническом исследовании LAMP (Locally Advanced Multimodality Protocol) были изучены различные варианты сочетания химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии:

1) индукционная химиотерапия, затем лучевая терапия в СОД 63 Гр (медиана выживаемости - 12,5 мес);

2) индукционная химиотерапия, затем одновременная химиотерапия и лучевая терапия в СОД 63 Гр (медиана выживаемости - 11 мес);

3) одновременная химиотерапия и лучевая терапия в СОД 63 Гр, затем адъювантная химиотерапия (медиана выживаемости - 16,1 мес). Наилучший терапевтический эффект был получен в третьей группе, несмотря на высокую частоту постлучевых осложнений в виде эзофагитов. Необходимо отметить, что дозы препаратов и режимы введения при различных вариантах химиолучевой терапии существенно отличались. Так, при проведении индукционной и адъювантной химиотерапии паклитаксел в дозе 90-300 мг/м вводился в течение 1, 3 или 24-часовой инфузии, а карбоплатин назначался эмпирически по AUC от 2 до 11 (перерыв между курсами химиотерапии составлял 3 недели). В случае проведения одновременной химиолучевой терапии паклитаксел вводился в дозе, 50 мг/м в течение 1-часовой инфузии и карбоплатин по AUC 2 (перерыв между введением 1 раз в неделю).

При проведении лучевой терапии в режиме классического фракционирования всякая попытка повышения суммарных доз связана с высоким риском возникновения тяжелых постлучевых повреждений нормальных тканей. Все это побуждает к поиску новых путей для решения основной задачи лучевой терапии - расширения терапевтического интервала радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей. Повышение эффекта ионизирующих излучений даже без увеличения дозы можно получить, применяя радиосенсибилизаторы (локальную гипертермию, электронно-акцепторные соединения, химиотерапевтические препараты и др.) [9]. При этом применение двух или трех радиомодифицирующих агентов повышает лечебный эффект в связи с различными механизмами их действия.

В настоящее время к радиосенсибилизаторам относятся такие химиопрепараты, как паклитаксел, механизм действия которого сводится к аккумулированию опухолевые клетки в радиочувствительных фазах клеточного цикла - М и G2, так и карбоплатин, который ингибирует репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений. Кроме того, с целью радиосенсибилизации широко применяется гипертермия, особенно у больных с радио- и химиорезистентными местнораспространенными опухолями. Такие опухоли из-за наличия обширных зон неполноценного кровоснабжения содержат большое число гипоксических клеток, радиационная инактивация которых невозможна, так как требуется подведение ионизирующих излучений в дозах, значительно превышающих толерантность нормальных тканей. Из-за плохого кровоснабжения в эти зоны затруднена доставка химиотерапевтических препаратов. В то же время гипоксические клетки наиболее термочувствительны, благодаря чему при сочетанием применении гипертермии и ионизирующего излучения (терморадиотерапия) или химиотерапии (термохимиотерапия) наблюдается существенное (в два раза и более) увеличение частоты полной и частичной (>50%) регрессии опухолей.

Таким образом, основными вопросами, которые изучаются в последние годы, являются выбор оптимальной последовательности химиотерапии и лучевой терапии, подбор приемлемых режимов химиотерапии и конкретных цитостатиков с учетом их радиосенсибилизирующих свойств, а также развитие концепции полирадиомодификации.

В предлагаемом нами способе лечения у больных неоперабельным НМРЛ проводится одновременная термохимиолучевая терапия, при этом химиотерапия проводится не в сниженных, а в полных терапевтических дозах, в свою очередь, интервал между введением химиопрепаратов был увеличен с 1 до 3 недель. Более высокие дозы химиопрепаратов были выбраны на основании проведенных исследований, в которых было показано, что существует прямая зависимость между дозой препаратов и эффективностью лечения - более высокие дозы обладают более высокой эффективностью. С другой стороны, использование полных терапевтических доз химиопрепаратов в сочетании с лучевой терапией" способствует повышению частоты осложнений от химиолучевой терапии. Для профилактики развития подобных осложнений лучевая терапия начинается на 3-й день после проведения 1-го курса химиотерапии, когда происходит определенное снижение концентрации препаратов (период полувыведения паклитаксела колеблется в пределах 13,1-52,7 часов, а карбоплатина достигает 5 суток).

Известно, что отрицательное влияние на выживаемость больных НМРЛ оказывает длительность традиционных курсов лучевой терапии.

Исследования группы RTOG показали, что количество полных регрессий опухоли уменьшается на 14%, а 2-летняя выживаемость снижается с 33% до 14%, если сроки лечения возрастают более чем на 1 неделю [10]. Для повышения эффективности лучевой терапии нами было выбрано нетрадиционное фракционирование, а именно режим мультифракционирования, при котором усиливается повреждающее действие ионизирующего излучения на опухоль и снижается лучевая нагрузка на здоровые ткани. Необходимо отметить, что использование нетрадиционного фракционирования позволило сократить сроки проведения лучевой терапии с 7 до 5 недель. Кроме того, применение химиотерапии на фоне лучевой терапии с использованием паклитаксела и карбодлатина в указанных дозах оказывает как самостоятельное противоопухолевое, так и радиосенсибилизирующее действие, с учетом клиренса и периода полувыведения химиопрепаратов. Дополнительно с целью повышения эффективности как лучевой, так и химиотерапии мы использовали мощный физический фактор - гипертермию. Применение гипертермии за 3 часа до химиолучевого воздействия было направлено на улучшение переносимости проводимого комбинированного лечения и повышения качества жизни больных. Для максимального повреждающего действия на опухоль был выбран наиболее частый режим проведения гипертермии - 3 раза в неделю, всего 15 сеансов, при этом используемый температурный диапазон от 42 до 44°С и длительность сеанса гипертермии 60 мин обеспечивает как собственное цитотоксическое, так и радиохимиосенсибилизирующее действие [II]. Важно, что в предлагаемом нами способе лечения была реализована концепция полирадиомодификации, основанная на использовании химических и физических факторов с различными механизмами действия.

Применение одновременного термохимиолучевого лечения, включающего 2 курса химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевую терапию в режиме мультифракционирования на фоне локальной гипертермии, позволяет улучшить выживаемость больных неоперабельным НМРЛ за счет снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и повышения качества жизни.

Клинический пример

Больной А., 66 лет. Диагноз: центральный рак главного бронха слева. Ст. III, T₃N_XM₀. Гистология - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак. При поступлении предъявлял жалобы на умеренные боли в груди. По результатам спиральной компьютерной томографии и фибробронхоскопии - левый главный бронх на 2/3 обтурирован экзофитной опухолью. В связи с наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и низких вентиляционных показателей - хирургическое лечение не показано. Проведено термохимиолучевое лечение заявленным способом: со 02.07.2012 по 03.08.2012 - 15 сеансов гипертермии (3 раза в неделю, за 3 часа до введения химиопрепаратов или облучения при температуре от 42 до 44°С в течение 60 мин); 02.07.2012 и 23.07.2012-2 курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м в/в капельно в течение 3-х часов и карбоплатин AUC 6 в/в капельно; с 04.07.2012 по 03.08.2012 - лучевая терапия в режиме мультифракционирования в течение 5 недель по 1,3 Гр × 2 раза в день до суммарной очаговой дозы 66 изоГр. На фоне проводимого лечения болевой синдром купирован полностью. При контрольном обследовании по результатам спиральной компьютерной томографии и фибробронхоскопии - полная регрессия опухоли (при гистологическом исследовании - данных за рак нет). Из побочных эффектов термохимиолучевой терапии наблюдались артралгия/миалгия и лейкопения I степени, которые купировались назначением симптоматической терапии. При проведении контрольных обследований в течении 20 мес после окончания лечения - данных за рецидив и метастазы не получены.

Данным способом пролечено 4 больных неоперабельным НМРЛ IIA-IIIB стадии в возрасте 58-66 лет. Во всех случаях больные - мужчины. По гистологическому типу преобладал плоскоклеточный рак - 3 случая, менее часто встречалась аденокарцинома - 1 случай. Несмотря на многокомпонентную терапию, все больные перенесли лечение в полном объеме. При оценке объективного эффекта полная регрессия выявлена у 2 больных, частичная регрессия зафиксирована у 2 больных. Во время проведения термохимиолучевой терапии осложнения были не выраженные - отмечено развитие тошноты/рвоты I степени, лейкопении I степени и арталгии/миалгии, которые не требовали прерывания лечения и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии. Время наблюдение за больными составило более 20 мес, в течение которого рецидивов и метастазов выявлено не было, при этом во всех случаях отмечено купирование болевого синдрома.

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить показатели выживаемости больных неоперабельным НМРЛ за счет снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и повышения качества жизни.

Список источников информации, принятых во внимание при составлении описания:

1. Sause W., Kolesar P., Taylor S IV et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group // Chest, 2000,117: 358-364.

2. Nakano К., Yamamoto M., Iwamoto H., Hiramoto Т. Daily low-dose cisplatin plus concurrent high-dose thoracic radiotherapy in elderly patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer // Gan To Kagaku Ryoho. - 2003. - Sep; 30 (9). - P. 1283-7.

3. Sakurai H., Hayakawa K., Mitsuhashi N. et al. Effect of hyperthermia combined with external radiation therapy in primary non-small cell lung cancer with direct bony invasion // International Journal of Hyperthermia, 2002, vol.18, no.5, pp.472-483.

4. Mitsumori M., Zeng Z.F., Oliynychenko P. et al. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the International Atomic Energy Agency // Int. J. Clin. Oncol., 2007 Jun; 12(3): 192-8.

5. Ebara Т., Sakurai H., Wakatsuki M. et al. Inoperable Pancoast tumors treated with hyperthermia-inclusive multimodality therapies // Lung Cancer. 2009 Feb; 63(2):247-50.

6. Moon S.D., Ohguri Т., Imada H. et al. Definitive radiotherapy plus regional hyperthermia with or without chemotherapy for superior sulcus tumors: a 20-year, single center experience // Lung Cancer. 2011 Mar;71(3):338-43.

7. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Иванова И.Н. и др. Результаты применения режима ускоренного гиперфракционирования в лечении немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. -2010. - №2 (38). - С.11-14.

8. Тюляндин С.А., Полоцкий Б.Е. Тактика лечения немелкоклеточного рака III стадии // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, №3. - С.161-169.

9. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №4 (20). - С.63-67.

10. Saunders M., Dische S., Barret A. et al. Continious hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized multicentre trial // Lancet. - 1997. - Vol.350. - P. 161-165.

11. Лопатин В.Ф., Мардынский Ю.С. Радиочастотная гипертермия в лучевой терапии злокачественных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т. 53. - №5. - С.40-51.