НЕЙРОТРОПНОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ, АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЙ И ВЕСТИБУЛОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию нейротропного средства, обладающего противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и вестибулопротекторной активностью, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта, и других заболеваний головного мозга, сопровождающихся снижением когнитивных функций и нейродегенерацией, в том числе при старении.

Актуальная проблема современной медицины - поиск и разработка новых нейротропных средств, способных эффективно защищать мозг. Это определяется как высокой летальностью при ишемическом инсульте, так и тем, что применяемые при нем лекарственные препараты разных фармакологических групп обычно не являются средствами патогенетической терапии, малоэффективны и имеют серьезные побочные эффекты [6, 7, 14].

Ближайший аналог заявляемого средства (как по химическому строению, так и по фармакологическим свойствам) - отечественный лекарственный препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), который является производным 3-гидроксипиридина и обладает нейротропной, нейропротекторной и антиоксидантной активностью, из-за чего его широко используют в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при инсульте и его последствиях [2-6, 14, 15]. Однако в клинике препарат не всегда эффективен - положительный эффект наблюдался лишь у 63% больных, преобладая у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза [12]. Более того, мексидол имеет недостаточную противогипоксическую и ноотропную активность.

В связи с этим необходимо изыскание в ряду производных 3-гидроксипиридина новых веществ, имеющих широкий спектр фармакологического действия и способных более эффективно, чем мексидол, действовать, в частности, на моделях инсульта, острой гипоксии и амнезии в эксперименте.

Поэтому задачей настоящего изобретения является создание нового нейротропного средства, обладающего противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и вестибулопротекторной активностью.

Поставленная цель достигается применением в качестве нового нейротропного средства 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноата (ГАА) в эффективных количествах, имеющего выраженное нейропротекторное действие в сочетании с противогипоксической, антиамнестической и вестибулопротекторной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами. При этом примеры 3-7 иллюстрируют эффективность ГАА в качестве противогипоксического, нейропротекторного, антиамнестического и вестибулопротекторного средства, а также его способность влиять на синаптическую передачу в системе коллатерали Шаффера - пирамидные нейроны поля СА1 гиппокампа крыс в сравнении с ближайшим аналогом, мексидолом.

Синтез нового соединения осуществляли путем взаимодействия эквимолярных количеств 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и N-ацетил-аминоэтановой кислоты. N-ацетил-аминоэтановую кислоту получали известными методами путем взаимодействия аминоэтановой кислоты с ацетилхлоридом или ангидридом уксусной кислоты.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 15 мл воды, затем при перемешивании постепенно добавляют 1,17 г (0,01 М) N-ацетил-аминоэтановой кислоты и 1,37 г (0,01 М) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Реакционную массу нагревают до 75-85°C и выдерживают при этой температуре в течение 30 минут. Раствор фильтруют, затем отгоняют воду, после охлаждения к остатку приливают 15-20 мл ацетона, перемешивают при температуре 35-40°C и кристаллизуют. Получают 2,27 г белого кристаллического порошка с Т_пл 99-103°C, растворим в воде.

Найдено, %: C 56,61; H 7,18; N 11,01 C₁₂H₁₈N₂O₄

Вычислено, %: C 56,69; H 7,10; N 11,06

ИК-спектр (v, см^-1): 3270 (NH); 2560 (N⁺); 1610 (C=C аром); 1565 (NHCO).

Пример 2. Аналогично примеру 1 загружают 20 мл изопропилового спирта, реакционную массу выдерживают в течение 40 минут. Полученный раствор фильтруют и кристаллизуют при 10-15°C. Получают 2,19 г белого кристаллического порошка с Т_пл 100-102°C, растворим в воде.

Найдено, %: C 56,67; H 7,17; N 11,02 C₁₂H₁₈N₂O₄

Вычислено, %: C 56,69; H 7,10; N 11,06

ИК-спектр (v, см^-1): 3270 (NH); 2560 (N⁺); 1610 (C=C аром); 1565 (NHCO).

При выполнении экспериментальной части работы (опыты на животных - примеры 3-7) в соответствии с Российскими национальными правилами исследований (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики» и др.) и международными требованиями в основном были использованы модели и методы, рекомендованные для проведения подобных исследований, утвержденные Министерством здравоохранения РФ и соответствующие рекомендациям ВОЗ, касающимся правил надлежащей лабораторной практики (GLP - "Good Laboratory Practice") [11]. Животных получали из Центрального питомника лабораторных животных РАМП («Столбовая», Московская область). Содержание животных соответствовало правилам GLP и осуществлялось в соответствии с нормативным документом «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию вивариев», утвержденным Главным государственным санитарным врачом 06.04.1973 г. №1045-73, и приказом МЗ СР РФ №708н от 23.08.2010 г.

Пример 3. Противогипоксическое действие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноата (ГАА) на разных моделях острой гипоксии у мышей (табл.1-3)

Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-25 г по методикам, описанным в «Методических рекомендациях по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств» [8] и «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [11].

Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией воспроизводили путем помещения мышей (поодиночке) в гермокамеру. Острую гемическую гипоксию воспроизводили путем подкожного (п/к) введения мышам метгемоглобинообразователя натрия нитрита в дозе 300 мг/кг. Острую гистотоксическую гипоксию моделировали путем п/к введения мышам натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. Регистрировали продолжительность жизни животных. Исследуемое вещество и препарат сравнения мексидол вводили однократно внутрибрюшинно (в/б) за 60 минут до опыта. Животным контрольных групп вводили в/б изотонический раствор натрия хлорида (NaCl) в том же объеме.

На модели острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (в гермокамере) ГАА в дозах 25, 50 и 100 мг/кг значимо увеличивал продолжительность жизни животных на 13% (p<0,02), 27% и 37% (p<0,01) соответственно (табл.1).

Препарат сравнения мексидол в дозах 25 и 50 мг/кг достоверно не влиял, а в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,01) увеличивал данный показатель на 29%.

По выраженности противогипоксического действия ГАА в дозах 25 и 50 мг/кг превосходил мексидол в аналогичных дозах в 1,1 и 1,2 раза (p<0,05) соответственно. Необходимо отметить, что ГАА в дозе 50 мг/кг действовал примерно так же, как мексидол в дозе 100 мг/кг.

На модели острой гемической гипоксии ГАА в дозах 25 и 50 мг/кг существенно не влиял на продолжительность жизни мышей, а в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,02) увеличивал ее на 29% (табл.2).

Препарат сравнения мексидол в дозах 25, 50 и 100 мг/кг достоверно не влиял на продолжительность жизни животных при острой гемической гипоксии.

По выраженности противогипоксического действия ГАА в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,05) превосходили мексидол в аналогичной дозе в 1,2 раза.

На модели острой гистотоксической гипоксии ГАА в дозах 25 и 50 мг/кг существенно не влиял на продолжительность жизни мышей, а в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,02) увеличивал ее на 20% (табл.3).

Препарат сравнения мексидол в дозах 25, 50 и 100 мг/кг достоверно не влиял на продолжительность жизни животных при острой гистотоксической гипоксии.

По выраженности противогипоксического действия ГАА в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,05) превосходил мексидол в аналогичной дозе в 1,2 раза.

Итак, ГАА обладает противогипоксическими свойствами на всех изученных моделях острой гипоксии. При этом по выраженности противогипоксического действия данное соединение превосходит препарат сравнения мексидол.

Пример 4. Нейропротекторное действие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноата (ГАА) (табл.4)

Исследовали нейропротекторное действие ГАА и препарата сравнения мексидола у белых нелинейных крыс-самцов (массой 220-270 г) с экспериментальной ишемией головного мозга (модель ишемического инсульта). В качестве препарата сравнения был выбран мексидол, широко используемый сегодня в неврологии при лечении ишемического инсульта [2-6, 13]. Ишемию головного мозга у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под общей анестезией диэтиловым эфиром) обеих общих сонных артерий. У ложнооперированных животных (контрольная группа №1) операция была ограничена этапом доступа к общим сонным артериям. В контрольной группе №2 крысы получали только изотонический раствор NaCl. В подопытных группах животным вводили в/б ГАА и мексидол 1 раз в сутки (сут) в течение 7 сут; в первые сутки - через 1 час (ч) после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале McGraw et al. [22] (в баллах) каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. У ложнооперированных животных неврологический дефицит отсутствовал.

Результаты исследования нейропротекторного действия веществ представлены в табл.4. Из нее видно, что у крыс контрольной группы №2 неврологический дефицит был наиболее выражен (8,9±0,1 балла) через 2 и 3 сут после двусторонней перевязки общих сонных артерий; при этом в контроле погибло 42% (13 крыс из 31) животных.

ГАА в дозе 100 мг/кг/сут значимо (p<0,05) уменьшал летальность крыс до 3%, а также неврологический дефицит в 1,8-1,9 раза в разные сроки наблюдения.

Препарат сравнения мексидол в дозе 100 мг/кг/сут значимо (p<0,05) уменьшал летальность крыс до 18%. Сходные достоверные изменения происходили под влиянием мексидола и с неврологическим дефицитом - он уменьшался в 1,6-1,7 раза (p<0,05).

ГАА значимо (p<0,05) превосходил мексидол как по влиянию на летальность (на 15%), так и по влиянию на выраженность неврологического дефицита на протяжении всего срока наблюдения (в 1,1-1,2 раза).

Таким образом, ГАА обладает выраженными нейропротекторными свойствами на модели ишемического инсульта у крыс, причем по влиянию на летальность и выраженность неврологического дефицита на протяжении всего срока наблюдения ГАА значимо превосходил мексидол.

Пример 5. Антиамнестическое действие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноата (ГАА) на различных моделях амнезии у мышей (табл.5-7)

Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г. Влияние ГАА и препарата сравнения мексидола на процессы обучения и памяти у животных исследовали, используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электрокожного раздражения [1]. Выработку УРПИ у мышей производили на основе электрокожного подкрепления по методу Cumin et al. (1982) [19] с учетом рекомендаций Mondadori et al. (1990) [23]. Мышей подвергали воздействию электросудорожного шока (ЭСШ) (50 Гц, 50 мА, 0,3 с, транспиннеально) сразу после обучения УРПИ [11]. У животных контрольной группы вызывали псевдоЭСШ. Для воспроизведения модели скополаминовой амнезии м-холиноблокатор вводили мышам в/б в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ [11]. Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией воспроизводили путем помещения мышей (поодиночке) в гермокамеру. Исследуемое соединение и препарат сравнения мексидол вводили однократно в/б за 60 минут до обучения мышей. Животные контрольных групп получали (в/б) в том же объеме изотонический раствор NaCl. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после амнезирующего воздействия.

На модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком, было обнаружено, что у мышей ГАА в дозах 25 и 50 мг/кг значимо (p<0,001) уменьшал выраженность амнезии УРПИ в 2,6 и 2,9 раза соответственно, а в 100 мг/кг полностью предупреждал ее развитие (табл.5).

Препарат сравнения мексидол в дозе 25 мг/кг существенно не влиял на выраженность амнезии УРПИ, в дозе 50 мг/кг - значимо (p<0,01) ее уменьшал в 2,3 раза, а в дозе 100 мг/кг - почти полностью предупреждал ее развитие.

По выраженности антиамнестического действия ГАА в дозе 25 мг/кг значимо (p<0,05) превосходит мексидол в аналогичной дозе в 2 раза.

На модели скополаминовой амнезии было обнаружено, что у мышей ГАА в дозах 25 и 50 мг/кг значимо (p<0,01) уменьшал выраженность амнезии УРПИ в 2,8 и 3,4 раза соответственно, а в 100 мг/кг полностью предупреждал ее развитие (табл.6).

Препарат сравнения мексидол в дозе 25 мг/кг существенно не влиял на выраженность амнезии УРПИ, в дозе 50 мг/кг - значимо (p<0,05) ее уменьшал в 2,2 раза, а в дозе 100 мг/кг - полностью предупреждал ее развитие.

На модели амнезии, вызванной острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией (в гермокамере), было обнаружено, что у мышей ГАА в дозе 25 мг/кг значимо (p<0,01) уменьшал выраженность амнезии УРПИ в 3 раза, а в дозах 50 и 100 мг/кг - полностью предупреждал ее развитие (табл.7).

Препарат сравнения мексидол в дозе 25 мг/кг существенно не влиял на выраженность амнезии УРПИ, в дозе 50 мг/кг - значимо (p<0,05) ее уменьшал в 2,7 раза, а в дозе 100 мг/кг - почти полностью предупреждал ее развитие.

По выраженности антиамнестического действия ГАА в дозе 25 мг/кг значимо (p<0,05) превосходит мексидол в аналогичной дозе в 2,8 раза.

Итак, ГАА обладает выраженными антиамнестическими свойствами на различных моделях амнезии у мышей (вызванной ЭСШ, скополомином и острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией), при этом в отличие от мексидола он эффективен на всех использованных моделях амнезии уже в дозе 25 мг/кг.

Пример 6. Вестибулопротекторное действие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноата (ГАА) (табл.8)

Исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 190-210 г.

Моделирование болезни движения (БД) у крыс производили в течение 90 минут на модифицированной установке НАСА США [18], позволяющей вращать животных в двух перпендикулярных плоскостях с частотой 0,33 Гц. Выраженность БД у крыс оценивали по количеству потребляемой ими пищи за 2 ч после вращения [17].

Кроме мексидола, в качестве препарата сравнения также использовали блокатор гистаминовых H₁-рецепторов прометазин (дипразин, Россия; также блокирует α-адрено-, м-холино- и дофаминовые рецепторы). Это обусловлено тем, что в настоящее время его широко используют в авиакосмической и морской медицине [16, 20, 21].

ГАА в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,001) повышал потребление пищи по отношению к контролю в 2 раза (табл.8).

Препараты сравнения прометазин (50 мг/кг) и мексидол (100 мг/кг) также значимо (p<0,001) повышали потребление пищи по отношению к контролю в 1,6 и 1,8 раза соответственно.

По выраженности вестибулопротекторного действия ГАА значимо (p<0,05) превосходил прометазин и мексидол в 1,2 и 1,1 раза соответственно.

Таким образом, ГАА обладает выраженными вестибулопротекторными свойствами, превосходя при этом препараты сравнения прометазин и мексидол.

Пример 7. Электрофизиологическое исследование действия 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноата (ГАА) на переживающих срезах гиппокампа крыс

В настоящее время в качестве объекта нейрофармакологических исследований in vitro для расшифровки механизма действия веществ, влияющих на центральную нервную систему, часто используют переживающие поперечные срезы гиппокампа [центральная структура лимбической системы, участвующая в процессах памяти и обучения и др.], сохраняющие нормально функционирующие внутренние системы связей, на которые в эксперименте можно локально воздействовать различным образом [9, 10, 24].

Для расшифровки действия ГАА в сравнении с мексидолом проводили электрофизиологические исследования на переживающих поперечных срезах гиппокампа 23 белых нелинейных крыс-самцов массой 180-200 г [9]. Суммарную электрическую активность регистрировали в пирамидном слое поля СА1 с помощью одноканальных стеклянных микроэлектродов, заполненных 0,15 М раствором NaCl. Орто- и антидромную электрическую стимуляцию осуществляли посредством платиновых биполярных электродов (прямоугольные импульсы длительностью 0,1 мс, амплитудой 3-8 В, одиночные или парные), которые помещали в области колатералей Шаффера и альвеуса соответственно. Регистрировали одиночные или парные орто- и антидромные популяционные ответы.

ГАА в концентрации 5 мМ (n=11) подавлял ортодромные популяционные ответы на 98±3% (p<0,001), несколько превосходя (в 1,1 раза, p<0,05) в этом отношении мексидол в концентрации 5 мМ (90±2%, n=11, p<0,001). После отмывания ГАА (до 1 ч) популяционные ответы полностью восстанавливались. На фоне действия специфического неконкурентного антагониста NMDA-рецепторного комплекса МК-801 (n=9) депрессирующий эффект соединения практически полностью ослаблялся на 94±3% (p<0,001), а мексидола (n=8) - на 75±4% (p<0,01). Значит, МК-801 более выражено (в 1,3 раза, p<0,05) ослабляет угнетающее действие ГАА, чем мексидола. Следовательно, ГАА угнетает синаптическую передачу в системе коллатерали Шаффера - пирамиды поля СА1 гиппокампа крыс, а МК-801 практически полностью ослабляет это депрессирующее действие.

Таким образом, ГАА угнетает ортодромные популяционные ответы в области СА1 гиппокампа крыс, несколько превосходя в этом отношении мексидол, причем в этот эффект ГАА вовлечен NMDA-рецепторный комплекс.

Значит, ГАА, как и мексидол, способен влиять на синаптическую передачу в системе коллатерали Шаффера - пирамидные нейроны поля СА1 гиппокампа крыс.

На основании данных, представленных выше в примерах 4 и 7, свидетельствующих о наличии у ГАА нейропротекторной активности и способности влиять на синаптическую передачу, можно отнести ГАА к нейротропным средствам.

Итак, ГАА обладает противогипоксическими свойствами на всех изученных моделях острой гипоксии (острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией, гемической и гистотоксической). При этом по выраженности противогипоксического действия данное соединение превосходит препарат сравнения мексидол.

ГАА также обладает выраженными нейропротекторными свойствами на модели ишемического инсульта у крыс, причем по влиянию на летальность и выраженность неврологического дефицита на протяжении всего срока наблюдения ГАА значимо превосходит мексидол.

На различных моделях амнезии у мышей (вызванной ЭСШ, скополомином и острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией) ГАА обладает выраженными антиамнестическими свойствами, при этом в отличие от мексидола он эффективен на всех использованных моделях амнезии уже в дозе 25 мг/кг.

Кроме того, ГАА обладает выраженными вестибулопротекторными свойствами, превосходя при этом препараты сравнения прометазин и мексидол.

На переживающих срезах гиппокампа крыс ГАА, как и мексидол, способен влиять на синаптическую передачу в системе коллатерали Шаффера - пирамидные нейроны поля СА1. При этом ГАА оказывает более выраженное действие, чем мексидол. Показано, что в этот эффект ГАА вовлечен NMDA-рецепторный комплекс.

Таким образом, на различных экспериментальных моделях ГАА превосходит ближайший аналог заявляемого средства мексидол.

Литература

1. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ. / Под. ред. Батуева А.С. - М., Высш. шк., 1991. - 399 с.

2. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М., 2004. - 21 с.

3. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - №12. - С.86-90.

4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия острой церебральной ишемии и нейропротективная терапия // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Ред. Л.Д. Лукьянова, И.Б. Ушаков. - М.; Воронеж: Изд-во «Истоки», 2004. - С.420-438.

6. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией З.И. Суслиной, М.А. Пирадова - М. «МЕДпресс-информ», 2008. - 288 с.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: «Новая Волна», 2012. - 1216 с.

8. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под редакцией Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.

9. Мотин В.Г., Яснецов В.В., Ковалев С.М., Крылова И.Н. Влияние ноотропов на электрическую активность в поле СА1 гиппокампа крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т.130, №9. - С.252-254.

10. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКергических средств). - Волгоград, 1997. - 167 с.

11. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

12. Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. и др. Клиническая эффективность мексидола и влияние его на реологические свойства крови и гемоперфузию головного мозга при хронических формах цереброваскулярных заболеваний. - М., 2002. - 19 с.

13. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения с позиций доказательной медицины. 2-е изд. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - 224 с.

14. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XIV / Под редакцией А.Г. Чучалина, В.В. Яснецова. - М.: «Эхо», 2013. - 996 с.

15. Федин А.И., Румянцева С.А., Миронова О.П., Евсеев В.П. Применение антиоксиданта мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. - М., 2002. - 16 с.

16. Шашков B.C., Яснецов В.В., Шашков А.В. и др. Фармакологическая профилактика вестибуло-вегетативного синдрома (болезнь движения) в модельных исследованиях // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2000. - Т.34, №4. - С.9-13.

17. Яснецов В.В., Киселева Н.М. О вестибулопротекторной активности специфического антагониста N-метил-D-аспартата (NMDA) // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 1994. - Т.28, №5. - С.66-67.

18. Crampton G.H., Lucot J.B. A stimulator for laboratory studies of motion sickness in cats // Aviat. Space Environ. Med. - 1985. - Vol.56, №5. - P.462-465.

19. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W.E. Effect of the novel compound antiracetam (Ro 13-5057) upon impared learning and memory in rodents // Psychopharmacol. - 1982. - Vol.78. - P.104-111.

20. Estrada A., LeDuc P.A., Curry I.P. et al. Airsickness prevention in helicopter passengers // Aviat. Space Environ. Med. - 2007. - Vol.78, №4. - P.408-413.

21. Haware R.V., Chaudhari P.D., Parakh S.R., Bauer-Brandl A. Development of a melting tablet containing promethazine HCl against motion sickness // AAPS PharmSciTech. - 2008. - Vol.9, №3. - P.1006-1015.

22. McGraw C.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment // Stroke. - 1976 - Vol.7, №5. - P.485-488.

23. Mondadori С., Bhatnagar A., Borkovski J., Häusler A. Involvement of a steroidal component in the mechanism of action of piracetam-like nootropics // Brain Res. - 1990. - Vol.506 - P.101-108.

24. Sobrado М., Roda J.M., Lopez M.G. et al. Galantamine and memantine produce different degrees of neuroprotection in rat hippocampal slices subjected to oxygen-glucose deprivation // Neurosci Lett. - 2004. - Vol.365, №2. - P.132-136.