Результат интеллектуальной деятельности: ФЕНОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИЛИ КОСМЕТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Объектом настоящего изобретения являются новые соединения общей формулы:

и их косметическое или фармацевтическое применение.

Настоящим изобретением предлагаются новые фенольные производные, которые являются мощными модуляторами рецептора андрогенов.

Из документов из уровня техники, описывающих молекулы, модулирующие активность рецептора андрогенов, можно, например, назвать фенилимидазолины, описанные в патентной заявке ЕР580459 или в заявке WO200542464.

Объектом изобретения являются новые фенольные производные, которые соответствуют следующей общей формуле (I):

в которой:

- R₁ обозначает (С_1-6)алкил, (С_3-7)циклоалкил, (С_1-6)алкилокси, -S(O)_m-(С_1-6)алкил, (С_1-6)фторалкил, (С_1-6)фторалкилокси, -(СН₂)_n-(С_3-9)циклоалкил, -(СН₂)_n-(С_3-9)циклоалкил, (С_2-6)алкил-ОН, -(СН₂)_n-(С_1-6)алкилокси, -(СН₂)_n-(С_1-6)фторалкил, -(СН₂)_р-О-(С_1-6)фторалкил, COR_a, CN, NO₂, NR₈R₉, галоген, фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной-тремя группами R_b, одинаковыми или разными,

- R₂ обозначает (С_1-6)алкил, (С_3-7)циклоалкил, (С_1-6)алкилокси, -S(O)_v-(С_1-6)алкил, (С_1-6)фторалкил, (С_1-6)фторалкилокси, -(СН₂)_q-(С_3-9)циклоалкил, -(СН₂)_q-(С_3-9)циклоалкил, (С_2-6)алкил-ОН, -(СН₂)_q-(С_1-6)алкилокси, -(СН₂)_q-(С_1-6)фторалкил, -(СН₂)_r-О-(С_1-6)фторалкил, COR_d, CN, NO₂, NR_8'R_9', атом водорода, галоген или фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильные и гетероарильные группы могут быть замещены одной-тремя группами R_e, одинаковыми или разными,

- R₃ обозначает атом водорода или (С_1-9)алкил, (С_3-9)циклоалкил, (С_1-6)фторалкил, -(СН₂)_t-(С_3-9)циклоалкил, (С_2-6)алкил-ОН, -(СН₂)_u-(С_1-6)алкилокси, -(СН₂)_t-(С_3-7)-циклоалкил, -(СН₂)_t-(С_1-6)фторалкил или -(СН₂)_u-О-(С_1-6)фторалкил,

- R₄, R₅, R₆, R₇ являются одинаковыми или разными и обозначают либо атом водорода, либо (С_1-6)алкил, (С_3-7)циклоалкил, (С_1-6)алкилокси, -S(O)_i-(С_1-6)алкил, (С_1-6)фторалкил, (С_1-6)фторалкилокси, -(СН₂)_i-(С_3-9)циклоалкил, -(СН₂)_i-(С_3-9)циклоалкил, -(С_1-6)алкил-OH, -(СН₂)_i-(С_1-6)алкилокси, -(СН₂)_i-(С_1-6)фторалкил, -(СН₂)_j-O-(С_1-6)фторалкил, COR_a, CN, NR₁₀R₁₁ или галоген или фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной-тремя группами R_c, одинаковыми или разными,

- R_a, R_d и R_f являются одинаковыми или разными и обозначают (С_1-6)алкил, (С_1-6)алкилокси или NR₁₂R₁₃,

- R_b, R_c и R_e являются одинаковыми или разными и обозначают галоген, (С_1-6)алкил, (С_3-7)циклоалкил, (С_1-6)алкилокси, -S(O)_k-(С_1-6)алкил, (С_1-6)фторалкил, (С_1-6)фторалкилокси, -(СН₂)_g-(С_3-7)циклоалкил, OH, -(СН₂)_g-(С_3-7)циклоалкил, (С_1-6₆)алкил-OH, -(СН₂)_g-(С_1-6)алкилокси, -(СН₂)_g-(С_1-6)фторалкил, -(СН₂)_w-O-(С_1-6)фторалкил, COR_f, CN или NR₁₄R₁₅,

- R₈, R_8', R₉, R_9', R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅ являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода, (С_1-6)алкил, (С_3-7)циклоалкил, -(СН₂)_h-(С_3-7)циклоалкил или -(СН₂)_h-(С_1-6)фторалкил.

Возможно группы R₈ и R₉ могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R_8' и R_9' могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R₁₀ и R₁₁ могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R₁₂ и R₁₃ могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно, группы R₁₄ и R₁₅ могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин.

- g, h, i, n, q и t являются одинаковыми или разными и равны 1, 2 или 3,

- k, l, m и v являются одинаковыми или разными и равны 0, 1 или 2,

- j, p, r, u и w являются одинаковыми или разными и равны 2, 3 или 4,

а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты и их конформеры или ротамеры.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько ассиметрических атомов углерода. Следовательно, они могут быть в форме смеси энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.

Соединения формулы (I) могут быть в форме основания или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения относятся к изобретению. Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также относятся к изобретению. Эти кислоты могут, например, представлять собой пикриновую кислоту, оксалиновую кислоту или оптически активную кислоту, например винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, миндальную кислоту или камфосульфоновую кислоту и такие, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогеносульфат, дигидрогенофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, паратолуолсульфонат. Для обзора физиолигически приемлемых солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Сольваты или гидраты можно получать непосредственно на выходе из способа синтеза, причем соединение (I) выделяют в форме гидрата, например моно- или гемигидрата или сольвата растворителя реакции или очистки.

В рамках изобретения понимают под:

- C_b-c, где b и с могут принимать значения от 1 до 9, углеродную цепочку, содержащую от b до с атомов углерода, например С_1-6-углеродную цепочку, которая может содержать от 1 до 6 атомов углерода,

- алкилом - алифатическую группу, насыщенную линейную или разветвленную, например (С_1-6)алкил означает углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, гексил,

- циклоалкилом - углеродную цепочку, насыщенную циклическую, возможно разветвленную, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. В качестве примера (С_3-7)циклоалкил означает углеродную цепочку, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил,

- гетероциклом - углеводородную цепочку, циклическую или бициклическую, насыщенную или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N,

- гетероарилом - ароматический гетероцикл, например пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиразолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил или имидазолил,

- галогеном - атом фтора, хлора или брома,

- алкилокси - О-алкил,

- алкилтио - -S-алкил,

- фторалкилом - алкил, один или несколько атомов водорода которого были заменены атомом фтора,

- фторалкилокси - алкилокси, один или несколько атомов водорода которого были заменены атомом фтора.

Предпочтительной является группа (А) соединений формулы (I), определенной выше, в которых группа R₁ обозначает галоген, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил, тиоизопропил и более предпочтительно таких, что R₁ обозначает галоген, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил или трифторметил.

Группа (В) соединений формулы (I), заместитель R₁ которых определен выше или в предпочтительной группе (А) и таких, что группа R₂ является атомом водорода.

Наиболее предпочтительной является группа (С) соединений формулы (I), заместители R₁ и R₂ которых определены выше или в предпочтительных группах (А) или (В), и таких, что группа R₃ является атомом водорода или (С_1-6)алкилом.

Указанные ниже соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты и их конформеры или ротамеры являются наиболее предпочтительными:

2-[(6-бромпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3-фторфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-фторфенол,

2-[(5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-5-фторфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,5-дихлорфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-хлорфенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4,6-дифторфенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пропил]фенол,

2-[1-(5-бромпиримидин-3-иламино)этил]-4-фторфенол,

2-[(5-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)этил]фенол,

2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,4-дифторфенол,

5-(2-гидроксибензиламино)никотинонитрил,

2-[(5-хлорпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)бутил]фенол,

2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пентил]фенол,

2-[(5-бром-6-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-бром-6-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол,

5-(2-гидроксибензиламино)-3-метилпиридин-2-карбонитрил,

2-[(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(6-хлор-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(6-бром-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5,6-диметилпиридин-3-иламино)метил]фенол,

2-[(5-метил-6-трифторметилпиридин-3-иламино)метил]фенол.

Объектом изобретения является также способ получения соединений общей формулы (I).

Согласно изобретению соединения формулы (I) можно получать общим способом, описанным по Схеме 1, приведенной ниже.

Схема 1

Фенольные соединения формулы (I), в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ являются такими, как описаны выше, можно получать восстановительной реакцией аминирования между альдегидом или бензиловым кетоном (II) и амином (III) в присутствии восстановительного агента, такого как, например и без ограничения, триацетоксиборогидрид натрия, например в растворителе, таком как дихлорметан по Схеме 1 и по аналогии с реакциями, описанными, например, в Org.Pro.R & D (2006) 971-1031.

Функциональные группы, возможно присутствующие в реакционноспособных промежуточных соединениях, используемых в способе, могут защищаться либо постоянно, либо временно, защитными группами, которые обеспечивают однозначный синтез целевых соединений. Реакции защиты и снятия защиты проводят хорошо известными специалисту способами. Под временной защитной группой аминов, спиртов или карбоновых кислот понимают защитные группы, такие как описаны в “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed McOmie J.W.F., Plenum Press, 1973, в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2 издание, Greene T.W. и Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 и в “Protecting Groups”, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Продукты, являющиеся объектом настоящего изобретения, обладают интересными фармакологическими свойствами; в частности, было отмечено, что они модулируют активность рецептора андрогенов.

Тесты, приведенные в экспериментальной части, иллюстрируют эту модулирующую активность рецептора андрогенов. Продукты, являющиеся объектами настоящего изобретения, обладают активностью антагонизма или агонизма, частичного или полного. Эта активность позволяет использовать продукты по изобретению в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.

Эти свойства делают продукты общей формулы (I) по настоящему изобретению пригодными в качестве лекарственных средств для лечения гормонозависимого рака, такого как рак предстательной железы или рак молочной железы, а также для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, раннего полового созревания, вирилизации, синдрома поликистоза яичников, синдрома Штайна-Левенталя, снижения либидо, эндометриоза. Соединения, обладающие активностью частичного или полного агонизма, могут, в частности, использоваться для лечения таких заболеваний, как снижение мышечной массы (саркопения), мышечная атрофия, импотенция и мужское бесплодие, анормальная мужская дифференцировка (гермофродитизм), гипогонадизм, остеопороз.

Продукты общей формулы (I) по изобретению также имеют косметическое применение для гигиены тела или волос.

Продукты общей формулы (I) по изобретению также используют в лечении гирсутизма, акне, себореи, жирной кожи, андрогенной алопеции, гипертрихоза или гирсутизма, их также можно использовать для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения гирсутизма, андрогенной алопеции, гипертрихоза, атопического дерматита, нарушений сальных желез, таких как гиперсеборея, акне, жирная кожа или себорейный дерматит. Продукты формулы (I) можно, таким образом, применять в дерматологии: их можно использовать индивидуально или в комбинации. Их можно, в частности, комбинировать с антибиотиками, такими как производные азелаиновой, фузидиновой кислоты, эритромицином или с производным ретиноидов, таким как третиноин, для лечения акне, или с ингибитором 5а-редуктазы, таким как (5-альфа, 17-бета)-N-1,1-диметилэтил-3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17 карбоксамид (или Finasteride Merck, 13 издание) или с азелаиновой кислотой или с агентом, блокирующим андрогенные рецепторы, для лечения акне, алопеции или гирсутизма, или с продуктом, стимулирующим рост волос, таким как Minoxidil для лечения алопеции.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, такие как описаны выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты.

ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ОПЫТА

Пример 1: 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)метил]фенол

295 мг (1,4 ммоля) триацетоксиборогидрида натрия вводят в раствор 173 мг (1 ммоль, 1 эк) 5-бромпиридин-3-иламина (исходный продукт 1) и 122 мг (1 ммоль, 1 эк) 2-гидроксибензальдегида (исходный продукт 2) в 20 мл дихлорметана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Среду выливают в воду и перемешивают в течение 2 часов. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 80/20). 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)метил]фенол получают в виде твердого бежевого вещества.

Точка плавления = 184°С

ЯМР 1H (ДМСО) 4,19 (д, 2H, J=5,8 Гц); 6,62-6,65 (м, 1H); 6,74 (т, 1H, J=7,4 Гц); 6,82-6,84 (д, 1H, J=9,0 Гц); 7,05-7,09 (м, 2H); 7,15-7,17 (д, 1H, J=8,8 Гц); 7,77 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 9,62(с, 1H).

Примеры 2-15

Примеры 2-15 описаны в нижеследующей таблице 1. Соединения синтезируют в соответствии с порядком получения, описанным выше, заменяя исходные продукты 1 и 2, упомянутые в примере 1, продуктами, приведенными в таблице 1.

Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) соответствуют предложенным структурам. Химические перемещения выражены в миллионной части. Внутренним стандартом является тетраметилсилан. Используют следующие аббревиатуры: CDCl₃ = дейтерированный хлороформ, DMSO = дейтерированный диметилсульфоксид, CD₃OD = дейтерированный метанол.

Пример 16: Биологические тесты

Соединения по изобретению обладают свойствами ингибиторов рецепторов типа AR. Эта ингибиторная активность рецепторов AR измеряется в тесте на трансактивацию при помощи констант диссоциации KdR (неактивная), KdA (активная) и Kdapp (явная) способом, изложенным в J.Molecular Biology (1965), 12(1), 88-118, Monod J. и другие.

В рамках изобретения под ингибитором рецепторов типа AR понимают любое соединение, которое имеет константу диссоциации Kdapp, меньше или равную 1 мкм, и отношение KdR/KdA ≤10 в тесте на трансактивацию.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют константу диссоциации, меньше или равную 500 нМ и преимущественно меньше или равную 100 нМ.

Тест на трансактивацию проводят с использованием линии клеток PALM (PC3 Androgene receptor Luciferase MMTV), которая является устойчивым трансфектантом, содержащим плазмиды PMMTV-neo-Luc (ген-репортер) и pSG5puro-AR.

В этом исследовании определяют сродство каждого продукта для 2 состояний рецепторов (KdR и KdA), а также явную Kd (KdApp). Эта константа является результирующей обеих Kd, но также зависит от первоначального равновесия рецептора между активным состоянием и неактивным состоянием (L₀) и от степени его экспрессии. Ее определяют по следующей формуле:

1/KdApp = (L0/(1 + L0))×(1/KdR) + (1/(1+L0))×(1/KdA)

Для определения этих констант «перекрестные кривые» тестируемого продукта по сравнению с контрольным агонистом, метилтриенолоном, выполняют в 96-луночном планшете. Тестируемый продукт используют в 10 концентрациях, а контрольный агонист используют в 7 концентрациях.

В качестве иллюстрации KdApp 6 нМ получают для соединения (1), KdApp 5 нМ получают для соединения (2), KdApp 200 нМ получают для соединения (4), KdApp 60 нМ получают для соединения (9), KdApp 15 нМ получают для соединения (14).