НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-[3-(1-АДАМАНТИЛ)-4-МЕТОКСИФЕНИЛ]-2-НАФТОЙНОЙ КИСЛОТЫ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I):

ретиноидного противоугревого агента местного назначения, использующегося в фармацевтических композициях, в частности, для лечения некоторых видов угрей.

Соединение формулы (I) описывается, в частности, в патенте ЕР 0199636. Патент ЕР 0199636 описывает получение этого соединения в соответствии со следующей схемой 1.

Схема 1

В этом способе 2-(1-адамантил)-4-броманизол превращается, на первой стадии (а), в магнийорганическое соединение и затем в цинкорганическое соединение путем действия хлорида цинка (ZnCl₂), и затем соединяется с метил-6-бромнафтоатом. Эта реакция катализируется переходным металлом (палладием или никелем) или одним из его комплексов с различными фосфинами. Синтез 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I), как описано в патенте ЕР 0199636 (схема 1), таким образом, является трехстадийным способом с выходом 63%, из 2-адамантил-4-броманизола.

Одним из недостатков этой реакции является образование примесей. Одна из таких примесей получается в результате реакции цинкорганического соединения, полученного «in situ», с 2-адамантил-4-броманизолом с образованием 3,3'-ди(1-адамантил)-4,4'-диметокси-1,1'-бифенила, имеющего следующую структуру:

Другая примесь также образуется в ходе преобразования цинксодержащего соединения 2-адамантил-4-броманизола в метил-6-бромнафтоат и взаимодействия этого нового цинксодержащего соединения с метил-6-бромнафтоатом с образованием продукта димеризации, имеющего следующую структуру:

Этот продукт приводит, после омыления (стадия (b)) и подкисления (стадия (с)), к следующей примеси:

Третья примесь образуется во время гидролиза реакционной среды. Действительно, во время этого гидролиза непрореагировавшее цинкорганическое соединение 2-адамантил-4-броманизола дает примесь, имеющую следующую структуру:

В промышленном масштабе отделение этих примесей от целевого продукта является трудоемким процессом, и часто требуется дополнительная стадия перекристаллизации.

Более того, некоторые катализаторы, такие как хлорид [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никеля (NiCl₂(dppe)) должны быть приготовлены отдельно, что увеличивает количество стадий процесса.

Во время реакции сочетания на первой стадии (а) кислотную функциональную группу защищают, превращая ее в метиловый сложный эфир с последующей регенерацией. Таким образом, на второй стадии (b) метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоат омыляется путем обработки основанием, таким как гидроксид натрия (NaOH) или гидроксид калия (KOH), в спирте, таком как метанол, при кипячении с обратным холодильником.

При подкислении реакционной среды соляной кислотой на третьей стадии (с) образуется 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота. Также следует заметить, что в этом способе метиловый сложный эфир 6-бромнафтойной кислоты должен быть получен в одну стадию из соответствующей кислоты. Таким образом, можно видеть, что способ, известный в данной области техники, является сложным и неудовлетворительным.

В этом контексте одной из задач настоящего изобретения является обеспечение способа получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, который был бы значительно проще и экономичнее. Способ, в соответствии с настоящим изобретением, должен быть более пригоден в промышленном масштабе, в частности, в отношении стоимости и соответствия Good Manufacturing Practices. Одной из задач настоящего изобретения является создание нового способа получения соединения (I), который не требует на последней стадии снятия защиты кислотной функциональной группы, исключает образование примесей, упомянутых выше, и делает возможным уменьшение числа стадий синтеза.

В этом контексте настоящее изобретение относится к способу получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I):

посредством одностадийной реакции Сузуки 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты формулы (II):

и 6-бром-2-нафтойной кислоты формулы (III):

Настоящее изобретение также относится к применению соединения (II), с одной стороны, и применению соединения (III), с другой стороны, для получения соединения формулы (I).

В соответствии со способом настоящего изобретения, следовательно, возможно сочетать в одной стадии (1-адамантил)фенильную часть и нафтильную часть 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты.

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, в соответствии со способом настоящего изобретения, демонстрируется ниже на схеме 2.

Схема 2

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I) выполняется посредством реакции Сузуки между 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислотой (II) (полученной, в частности, в соответствии со способом, сходным с описанным в патентных заявках WO 02/072009 А2 и WO 03/011808 А1), и коммерчески доступной 6-бромнафтойной кислотой (III). Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты формулы (I), как описано, новым способом, в соответствии со схемой 2, выполняется в две стадии из 2-(1-адамантил)-4-броманизола (IV) (полученного, например, в соответствии с ЕР 0199636), с выходом, который значительно выше, чем получали в способе, уже известном в данной области техники. Как показано в нижеприведенном примере, в способе, соответствующем настоящему изобретению, выход может быть порядка 95% или выше.

В контексте настоящего изобретения реакция Сузуки выполняется посредством сочетания соединений (II) и (III) в присутствии палладиевого катализатора и основания в полярном растворителе с последующей обработкой кислотой.

Обычно реакция Сузуки может выполняться в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), палладия на активированном угле или дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), в апротонном полярном растворителе (например, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, диметоксиэтане или тетрагидрофуране) или протонном полярном растворителе (например, н-пропаноле, изо-пропаноле) или смеси этих растворителей с водой. Объем используемого растворителя равен 7-13 объемам используемой 6-бром-2-нафтойной кислоты (III), и объем используемой воды равен 7-13 объемам используемой 6-бром-2-нафтойной кислоты (III).

Преимущественно палладиевый катализатор может содержать лиганд, выбранный из трифенилфосфина, три-о-толилфосфина, три-м-толилфосфина или три-п-толилфосфина. В частности, предпочтительными катализаторами являются ацетат палладия(II) и палладий на углероде, который делает возможным получение особенно быстрой кинетики реакции. Ацетат палладия(II) может быть предпочтительным при использовании в комбинации с 2-(дициклогексилфосфино)бифенильным типом лиганда (J.P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc.,1999, 121, 9550-9561).

Эти катализаторы также могут инкапсулироваться, как, например, Pd EnCat^TM тип катализаторов. В основном реакция выполняется в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия или гидроксид калия или в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Особенно предпочтительными основаниями являются карбонат калия, гидроксид калия и диизопропилэтиламин.

Предпочтительно реакция Сузуки выполняется в атмосфере инертного газа, например в атмосфере аргона или азота. Реакционная смесь преимущественно нагревается до температуры от 60 до 110°С в течение от 30 минут до 24 часов. Выполняется обработка в кислотной среде, например в присутствии HCl. В соответствии с условиями, использованными в примере 1 и 2, будет видно, что кинетика реакции очень стремительная, и реакция завершается через 2 часа. Специалисты в данной области будут иметь возможность модифицировать эти условия, в частности, путем применения вариантов реакции Сузуки, которые описываются в литературе (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168). Следовательно способ, в соответствии с настоящим изобретением, является простым и экономичным и делает возможным прямое получение соединения (I) с высоким выходом, близким к количественному.

Этот новый способ также делает возможным получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты с высокой степенью чистоты, в которой примеси, образующиеся в способах, известных в данной области, полностью отсутствуют. Следующие примеры получения демонстрируют способ настоящего изобретения.

Пример 1

а) Получение 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты (II)

100 г (0,311 моль) 2-(1-адамантил)-4-броманизола (IV) и 500 мл THF (тетрагидрофурана) вводят в атмосфере азота в 2-литровый трехгорлый реактор. Реакционную среду охлаждают до -75°С. Добавляют 137 мл (0,342 моль) 2,5 М раствора n-BuLi. После перемешивания в течение 1 часа при -70°С добавляют 80 мл (0,342 моль) три-изо-пропилбората. После установления комнатной температуры проводят гидролиз реакционной смеси 1 литром 1,2 н. HCl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают 1 литром насыщенного NaCl и затем 1 литром воды. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворители. Образуется 88,37 г белого твердого осадка, который растирают в 440 мл гептана. После фильтрования полученный осадок промывают гептаном и затем сушат при пониженном давлении при 35°С, пока не установится постоянный вес. Получают 84,4 г 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход = 94,8%; т.пл. = 263°С).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,77 (с, 6H), 2,10 (м, 3H), 2,20 (с, 6H), 3,91 (с, 3H), 7,00 (д, 1H, J₁=8,0 Гц), 8,05 (дд, 1H, J₂=1,5 Гц и J₁=8,0 Гц), 8,15 (д, 1H, J=1,5 Гц).

b) Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I)

20 мл тетрагидрофурана (12 объемов), 2 г (7 ммоль) 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты (II), 1,65 г (6,6 ммоль) 6-бром-2-нафтойной кислоты (III) и 20 мл 2 М водного раствора карбоната калия помещают в круглодонную колбу, снабженную мешалкой, в потоке азота. Затем вводят 15 мг (1%) ацетата палладия и 46 мг (2%) 2-(дициклогексилфосфино)бифенила. Среду нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Кинетический мониторинг с помощью жидкостной хроматографии показывает, что % образованной 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты достигает 94% через один час и 98% через два часа.

После установления комнатной температуры катализатор фильтруют через картридж и затем медленно приливают 30 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты.

Среду перемешивают в течение одного часа. Осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении. Получают 2,68 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества, чистота которого, определенная с помощью жидкостной хроматографии, составила 99,9% (выход = 94,8%, т.пл.= 321°С).

В литературе существуют следующие температуры плавления (т.пл.): т.пл. = 319-322°С (B. Charpentier et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006) и т.пл. = 325-327°C (EP 0199636).

Пример 2

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I)

80 г (0,319 моль) 6-бром-2-нафтойной кислоты, 95,7 г (0,335 моль, 1,05 экв.) 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты, 0,8 г 5% палладия на угле (50% вл., типа Degussa E105CA/W) и 800 мл тетрагидрофурана (10 объемов) помещают в 4-литровый реактор. Среду нагревают до 55°С. 85 г (1,05 моль, 3,3 экв.) гидроксида калия на 85% растворяют в 240 мл воды (3 объема).

Полученный раствор приливают к реакционной среде. Добавление является экзотермическим. Температура реакционной среды достигает температуры флегмы. Кипение с обратным холодильником сохраняется в течение приблизительно 2 часов.

Реакционную среду фильтруют приблизительно при 35-40°С через картридж и промывают 400 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1/1).

Среду охлаждают до 20°С и добавляют 100 мл HCl 35% в 600 мл воды. Осаждается 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота. Осадок фильтруют и промывают 4 литрами воды. Уровень рН раствора около 6-7. Продукт сушат в вакууме при 100°С в течение 24 часов.

Образуется 131 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (выход неочищенного продукта = 99%).

Этот неочищенный продукт растворяют в 15-22 объемах тетрагидрофурана при кипении с обратным холодильником. После фильтрования в горячем состоянии добавляют от 15 до 22 объемов гептана и среду охлаждают приблизительно до 5°С в течение промежутка времени от 1 до 2 часов.

6-[3-(1-Адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту фильтруют через фильтр из пористого стекла и промывают 1 или 2 объемами гептана.

Получают 108 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества, чистота которого, определенная с помощью жидкостной хроматографии, составила 99,9% (выход = 82%, т.пл. = 320 - 322°С).

Пример 3

Получение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (I)

20 мл (12 объемов) тетрагидрофурана, 2 г (7 ммоль) 3-адамантил-4-метоксифенилбороновой кислоты (II), 1,65 г (6,6 ммоль) 6-бром-2-нафтойной кислоты (III) и 20 мл 2 М водного раствора карбоната калия помещают в круглодонную колбу, снабженную мешалкой, в потоке азота. Затем добавляют 0,7 г (5%) 10% палладия на угле (50% вл., типа Heraeus К-0218).

Среду нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Катализатор фильтруют через картридж и затем медленно приливают 30 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты.

Среду перемешивают в течение 1 часа. Осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении. Получают 2,06 г 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты в виде белого твердого вещества, чистота которого, определенная с помощью жидкостной хроматографии, составила 99,9% (выход = 79%, т.пл. = 321°С).