Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ АМИНОВ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА

Изобретение относится к способу получения гидрохлоридов 1-аминоадамантана и 3,5-диметил-1-аминоадамантапа. Гидрохлорид 1-аминоадамантана является действующим веществом фармацевтического препарата «Мидантан», а гидрохлорид 3,5-диметил-1-амипоадамантана - фармацевтической субстанции препарата «АкатинолМемантин».

Данным изобретением решена задача получения гидрохлоридов 1-аминоадамантана и 3,5-диметил-1-аминоадамантана - ключевых соединений для получения фармацевтических препаратов «Мидантан» и «АкатинолМемантин», эффективных в отношении болезни Паркинсона, Альцгеймера, других видов старческого слабоумия, а также обладающих противовирусным действием.

В изобретении US 2008/0275112 1-адамантилацетамид получают напрямую из адамантана под действием концентрированной азотной кислоты, олеума с последующим добавлением ацетонитрила. Полученный продукт подвергают гидролизу в соляной кислоте с образованием гидрохлорида 1-аминоадамантана.

В патенте ЕР 1820792 представлен способ получения амантадина, заключающийся во взаимодействии 1-адамантанола с хлорацетонитрилом в присутствии уксусной и серной кислот, которое приводит к образованию 1-хлорацетил-1-аминоадамантану. Полученный продукт вводили в реакцию с тиомочевиной в среде спирта, в результате чего получали свободное основание, которое легко перевести в соответствующую соль пропусканием тока хлороводорода или добавлением соляной кислоты.

В объекте интеллектуальной собственности RU 2440971 представлен способ получения амантадина из 1-адамантанкарбоновой кислоты. 1-Адамантанкарбоновую кислоту превращают в хлорангидрид под действием хлористого тионила; полученный продукт подвергают взаимодействию с азидом натрия в среде толуола с последующей обработкой смеси соляной кислотой.

Авторами патента WO 2007/132476 предложен способ получения гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана, где в качестве исходного соединения используют 1,3-диметиладамантан, из которого на первой стадии получают 3,5-диметил-1-бромадамантан.

Далее полученный продукт вводят в реакцию с ацетонитрилом в присутствии концентрированной серной кислоты, в результате чего образуется 3,5-диметил-1-адамантилацетамид, который подвергают щелочному гидролизу в диэтиленгликоле с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты.

Похожий способ синтеза гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана представлен в патенте WO 2008/062472. Различие состоит лишь в том, что 3,5-диметил-1-адамантилацетамид получают взаимодействием соответствующего бромпроизводного с ацетамидом, а не с ацетонитрилом, как было указано выше. Однако авторами представлена также методика синтеза мемантина напрямую из 3,5-диметил-1-бромадамантана, минуя выделение промежуточных продуктов.

Похожие способы синтеза фармацевтической субстанции препарата «АкатинолМемантин» представлены в патентах WO 2006/076562, CN 1488622, WO 2011/125062, WO 2006/122238, CN 1566075, CN 102432473. Данные способы можно объединить в одну группу, поскольку в каждом из них образование гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана происходит через стадию синтеза вторичного амида с последующим гидролизом в щелочной среде.

В патенте WO 2005/062724 изложен способ синтеза гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана из 3,5-диметил-1-адамантанола через ряд промежуточных превращений, включающих образование 3,5-диметил-1-бромадамантана и 3,5-диметил-1-ацетидаминоадамантана. Выход продукта составляет 72%.

В патенте WO 2010/007351 изложен способ получения гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана, основанный на взаимодействии 3,5-диметил-1-бромадамантана и фталимида калия, приводящем к образованию 2-(3,5-диметил-1-адамантил)изоиндол-1,3-диону, гидролизом которого под действием основания получают 3,5-диметил-1-адамантиламин. Полученное свободное основание превращают в гидрохлорид с помощью соляной кислоты в среде изопропанола.

Авторами патента CN 101412678 представлен способ получения мемантина, принципиально отличающийся от всех вышеописанных. Первоначально из 1,3-диметиладамантана получают 1-нитро-3,5-диметиладамантан в азотнокислой среде в присутствии N-гидроксифталимида. Полученный продукт восстанавливают в автоклаве в соответствующий амин, из которого получают гидрохлорид путем пропускания тока сухого хлороводорода.

Вышеперечисленные способы синтеза фармацевтических препаратов на основе аминов адамантана имеют ряд существенных недостатков: многостадийность, использование дорогостоящих и токсичных реагентов, сложность аппаратурного оформления, большое количество вспомогательных операций, которые обусловливают большие затраты на экологическую безопасность и персонал, а также себестоимость конечных продуктов.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу методом является способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, изложенный в патенте RU 2246482, заключающийся в том, что к предварительно полученной эмульсии углеводорода (адамантана или 1,3-диметиладамантана) в ледяной уксусной кислоте добавляют азотную кислоту, после этого вводят в реакцию раствор мочевины в воде с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы водным раствором щелочи, экстракцией и выделением продукта в виде гидрохлорида и его кристаллизацией из воды. Существенным недостатком данного метода является необходимость термического разложения адамантилмочевины, сопровождающееся большим тепловым эффектом и трудностью управления тепловыми потоками. Описанный метод синтеза требует в отличие от заявляемого большего количества вспомогательных операций, в частности подготовки водного раствора мочевины. Описанный метод также характеризуется большим количеством стоков и значительным выделением абгазов на стадиях окисления и гидролиза.

Технический результат изобретения является более простым в техническом отношении, экономически эффективным и безопасным методом получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана.

Технический результат достигается тем, что синтез целевых соединений проводили путем окисления углеводорода каркасного строения, выбранного из адамантана или метилзамещенных адамантанов, дымящей азотной кислотой в мольном соотношении 1:7-13,3 соответственно в присутствии ледяной уксусной кислоты в мольном соотношении 1:1-3,25 в расчете на исходный субстрат при комнатной температуре с последующим добавлением ацетонциангидрина в мольном соотношении 1:3,5-10,4 и воды в мольном соотношении 1:75,1-102,9 в расчете на исходный субстрат, с последующим нагреванием при кипении реакционной смеси в течение 1-3 ч.

Разложение реакционной смеси осуществляли с помощью раствора едкого натра при температуре 50°С. Дальнейшей экстракцией из водного раствора толуолом и добавлением в органическую фракцию соляной кислоты получали целевые гидрохлориды аминов адамантанового ряда.

Основные отличительные признаки предлагаемого способа можно сформулировать следующим образом:

1. Улучшение технологичности и безопасности процесса синтеза за счет использования в качестве аминирующего агента ацетонциангидрина вместо мочевины:

- отсутствие больших тепловых эффектов, сопровождающихся выделением газа, что может приводить к потенциальной опасности процесса при реализации в промышленных масштабах;

- отсутствие проблем, связанных со снятием теплового эффекта: при резком увеличении температуры реакционной смеси происходит увеличение скорости реакции с выделением тепла, возрастает давление, что, в конечном счете, может приводить к тепловому взрыву за счет наличия в реакционной смеси окислителя (дымящей азотной кислоты) и горючего (адамантана или 1,3-диметиладамантана и уксусной кислоты).

2. Упрощение аппаратурной схемы процесса за счет отсутствия вспомогательных операций, малое количество стоков и малая экологическая нагрузка приводит к снижению стоимости производства.

Выполнение способа

Контроль над ходом реакции и индивидуальность соединения определялись с помощью ТСХ и ГЖХ. ГЖХ анализ проводился на газовом хроматографе «FocusGC», кварцевая капиллярная колонка ZB5MS 30 м×0.32 мм толщина фазы 0.25 µм, газ-носитель гелий. ИК спектр записан на спектрометре ShimadzuFTIR-84008 в таблетках бромида калия. Масс-спектр получен на хроматомасс-спектрометре «FinniganTrace DSQ» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе ″EuroVectorEA-3000″. Спектры ЯМР ¹Н записаны на приборе Jeol JNM ЕСХ 400 (400 МГц), в CDCl₃, ДМСО-d₆.

Способ получения гидрохлорида 1-аминоадамантана

Пример 1. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°C добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°C и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°C. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.95 г (72%). Т.пл. 328-330°C. Масс-спектр, m/z (%): 151 (15), 94 (100).

Пример 2. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 2.11 мл (0.037 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°C добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1,5 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.69 г (68%).

Пример 3. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 11 мл (0.259 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.00 г (58%).

Пример 4. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 10 мл (0.13 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 3 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.27 г (62%).

Пример 5. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 15 мл (0.19 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.62 г (67%).

Пример 6. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 22 мл (0.28 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.82 г (70%).

Способ получения гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана

Пример 1. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 5.2 г (88%). Т.пл. 315-317°С. Масс-спектр, m/z (%): 193 (5), 177 (100).

Пример 2. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 2.11 мл (0.037 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1,5 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.9 г (83%).

Пример 3. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 11 мл (0.259 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.37 г (74%).

Пример 4. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 10 мл (0.13 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 3 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.61 г (78%).

Пример 5. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 15 мл (0.19 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.96 г (84%).

Пример 6. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 22 мл (0.28 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия.

После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 5.14 г (87%).