СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГЛИЦИДИЛОВОГО ЭФИРА МЕТИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, конкретно к новому способу получения фосфорсодержащих оксиранов, а именно диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты формулы (I), являющегося действующей основой лекарственного препарата «Глицифон» (фармокопейная статья ФС 42-3754-99), используемого в медицине в качестве антибластомного препарата.

На сегодняшний день единственным подходом для получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты является взаимодействие дихлорметилфосфоната с глицидолом в присутствии различных оснований, в роли которых выступают органические амины, гидрид натрия или гидроксиды щелочных металлов.

Так, известно, что в присутствии триэтиламина реакция между дихлорметилфосфонатом (II) и глицидолом (III) протекает в мягких условиях (0-5°C), однако возникают большие трудности при выделении перегонкой фармакологически чистого (более 99%) продукта. Процесс перегонки может быть осуществлен лишь в маленьких объемах и при очень высоком вакууме (0.005 мм рт.ст., 165-170°C). Попытка масштабировать этот процесс и провести его в больших объемах и при высоком вакууме приводит к полимеризации и полной потере продукта [Н.И. Ризположенский, Л.В. Бойко, М.А. Зверева, Докл. Акад. Наук СССР, 155(5), 1137-1139 (1964)]. Трудность выделения продукта связана с тем, что образующийся триэтиламмоний гидрохлорид [Et₃NH⁺]Cl^- частично растворим в продукте и вызывает полимеризацию при нагревании.

Описан способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты взаимодействием дихлорметилфосфоната с глицидолом в присутствии гидрида натрия [Е.В. Баяндина, Д.Н. Садкова, И.А. Нуретдинов, Ж. Общ. Хим., 54(10), 2404-2405 (1984)]. Реакцию проводят в маленьком рабочем объеме в сухом бензоле, при этом выход продукта составляет 74%. Данный способ характеризуется высокими пожаро- и взрывоопасностью, обусловленными использованием гидрида натрия, являющегося едким и пожароопасным веществом, с одной стороны, и выделением значительного количества водорода, способного образовывать взрывоопасные смеси с кислородом воздуха (гремучий газ) в большом интервале концентраций, с другой стороны.

Известен способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты взаимодействием дихлорметилфосфоната с глицидолом в присутствии гидроксидов щелочных металлов (KOH, NaOH) [А.А. Муслинкин, Я.А. Левин, И.П. Гозман и др., Хим. фарм. журнал, 34(5), 41-43 (2000)]. Существенным недостатком данного способа является необходимость проведения при низких температурах (-30°C) и использование значительного количества растворителя (дихлорметана), что затрудняет получение целевого продукта.

Следует отметить, что общим существенным недостатком всех вышеописанных способов является использование токсичного дихлорметилфосфоната (II), являющегося прекурсором химического оружия. В настоящее время производство дихлорметилфосфоната в Российской Федерации остановлено вследствие конверсионных обязательств РФ в области контроля над распространением химического оружия.

Кроме того, получение дихлорметилфосфоната базируется на хлорировании диалкилметилфосфонатов или метилфосфоновой кислоты, что подразумевает двустадийность известных способов. Следует отметить значительное количество отходов, образующихся в ходе производства глицифона вследствие использования значительных объемов растворителя. Так, при получении диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты известными способами на 1 кг получаемого продукта приходится около 25 кг отходов.

Задача изобретения - разработка нового, одностадийного, экологически безопасного, малоотходного и эффективного способа синтеза диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты без использования дихлорметилфосфоната (II) в качестве исходного реагента, обеспечивающего высокие выходы и заданную чистоту (не менее 99%) целевого продукта.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в возможности получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты переэтерификацией O,O-диалкилметилфосфоната глицидилацетатом.

Технический результат достигается заявляемым способом получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I), включающим взаимодействие O,O-диалкилметилфосфоната (IV) (алкил = метил, этил, изо-пропил) с глицидилацетатом (V) в присутствии каталитических количеств алкоголята щелочного металла при постоянном удалении из реакционной смеси образующегося алкилацетата отгонкой в вакууме, последующее экстрагирование целевого продукта и перегонку его в вакууме. Молярное соотношение реагентов - O,O-диалкилметилфосфонат:глицидилацетат=1:(2,5-3,5).

В качестве алкоголята щелочного металла используют, например, метилат натрия или трет-бутилат калия при молярном отношении к O,O-диалкилметилфосфонату (0,05-0,2):1.

Алкоголят щелочного металла используют в подходящем растворителе, в качестве которого используют, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан.

По завершении процесса переэтерификации O,O-диалкилметилфосфоната (определяют методом ³¹P, ¹H ЯМР спектроскопии) к реакционной смеси добавляют подходящий ароматический растворитель (например, бензол, толуол, кумол), верхний органический слой отделяют, упаривают в вакууме до вязкой жидкости и перегоняют.

Выход целевого продукта 73-81% с чистотой не менее 99% определяют по методике, описанной в фармокопейной статье ФС 42-3754-99.

Исходные соединения О,O-диалкилметилфосфонаты (IV) и алкоголяты щелочных металлов являются коммерчески доступными реагентами, глицидилацетат (V) получают по известной методике [Leuschner, J.; Schaefer, H; Leuschner, F. Eur. J. Med. Chem., 1994, V.29, №3, p.241-244].

Заявляемый способ не требует проведения реакции при низких температурах, может быть осуществлен в условиях комнатной температуры, что делает способ малоэнергозатратным. Кроме того, в отличие от известных способов получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты заявляемый способ не требует использования значительного количества растворителя, что делает его малоотходным и экологичным.

Изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

К смеси 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната и 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата при перемешивании добавляют раствор 0.22 г (1.8 ммоль) трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:2.5:0.05). Реакцию проводят при 20-25°C при постоянном удалении образующегося метилацетата из реакционной смеси путем отгонки в вакууме водоструйного насоса. После завершения процесса переэтерификации (около 2-х часов, что определено методом ³¹P, ¹H ЯМР спектроскопии) к реакционной смеси добавляют 30 мл сухого толуола, верхний органический слой отделяют, упаривают в вакууме водоструйного насоса до вязкой жидкости и перегоняют, собирая фракцию целевого продукта с T_кип=110-112°C (P=8·10^-3 атм) в виде слегка желтоватой густой жидкости массой 5.97 г, что соответствует выходу 80.2%.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): δ=1.31 (д, Me, 3Н, ²J_PH=17.78); 2.41-2.43 (м, CH₂-оксиран, 2Н); 2.58-2.61 (м, CH₂-оксиран, 2Н); 2.96-2.98 (м, СН-оксиран, 2Н); 3.66-3.69 (м, OCH₂, 2Н); 4.07-4.09 (м, OCH₂, 2Н).

Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃, δ, м.д.): δ=31.90 (с), 32.04 (с), 32.19 (с).

Вычислено (%): C 40.39; H 6.30; P 14.88; O 38.43 для C₇H₁₃O₅P

Найдено (%): C 40.24; H 6.34; P 14.67.

Пример 2.

Аналогичным образом (пример 1) из 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.88 г (7.2 ммоль) трет-бутилата калия в диэтиловом эфире (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:3.5:0.2) было получено 5.90 г (79.5%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I) в виде слегка желтоватой густой жидкости.

Пример 3.

Аналогичным образом (пример 1) из 5.46 г (35.9 ммоль) O,O-диэтилметилфосфоната, 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата и 0.44 г (3.6 ммоль) трет-бутилата калия в 1,4-диоксане (молярное соотношение реагентов - O,O-диэтилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:2.5:0.1) было получено 6.05 г (81.3%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Пример 4.

Аналогичным образом (пример 1) из 6.46 г (35.9 ммоль) O,O-диизопропилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.44 г (3.6 ммоль) трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диизопропилметилфосфонат : глицидилацетат : трет-бутилат калия = 1:3.5:0.1) было получено 6.07 г (81.2%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Пример 5.

Аналогичным образом (пример 1) из 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната, 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата и 0.10 г (1.8 ммоль) метилата натрия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:2.5:0.05) было получено 5.45 г (73.2%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I) в виде слегка желтоватой густой жидкости.

Пример 6.

Аналогичным образом (пример 1) из 4.45 г (35.9 ммоль) O,O-диметилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.39 г (7.2 ммоль) метилата натрия в диэтиловом эфире (молярное соотношение реагентов - O,O-диметилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:3.5:0.2) было получено 5.60 г (75.1%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I) в виде слегка желтоватой густой жидкости.

Пример 7.

Аналогичным образом (пример 1) из 5.46 г (35.9 ммоль) O,O-диэтилметилфосфоната, 10.2 г (87.7 ммоль) глицидилацетата и 0.19 г (3.6 ммоль) метилата натрия в 1,4-диоксане (молярное соотношение реагентов - O,O-диэтилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:2.5:0.1) было получено 5.45 г (73.4%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Пример 8.

Аналогичным образом (пример 1) из 6.46 г (35.9 ммоль) O,O-диизопропилметилфосфоната, 14.2 г (122.7 ммоль) глицидилацетата и 0.19 г (3.6 ммоль) метилата натрия в тетрагидрофуране (молярное соотношение реагентов - O,O-диизопропилметилфосфонат : глицидилацетат : метилат натрия = 1:3.5:0.1) было получено 5.60 г (75.2%) диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты (I).

Таким образом, заявлен новый способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты, являющегося действующей основой лекарственного препарата «Глицифон». Предложенный способ по сравнению с известными позволяет:

1) получать диглицидиловый эфир метилфосфоновой кислоты в одну стадию из коммерчески доступных реагентов;

2) увеличить выход целевого продукта до 80%;

3) избежать использования токсичного метилдихлорфосфоната и большого количества растворителей, что делает заявляемый способ экологически безопасным и малоотходным;

4) проводить процесс при комнатной температуре, что приведет к снижению энергозатрат при производственном масштабировании.