СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГРЕССИИ РАКА ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

Изобретение относится к области медицины, а именно, онкологии, и может использоваться при динамическом наблюдении больных после хирургического лечения по поводу рака органов брюшной полости с целью раннего определения прогрессии рака органов брюшной полости у данной категории больных.

В настоящее время для определения прогрессии рака органов брюшной полости используются: 1. Онкомаркеры, в частности, раковый эмбриональный антиген (РЭА) и СА19-9. 2. Компьютерная томография. (Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М.: Практическая медицина, 2009. - 984 с).

Онкомаркеры - это ассоциированные с опухолью антигены, гормоны, продукты обмена, но в первую очередь - белки, ферменты и белковые же продукты распада опухоли.

РЭА - онкомаркер рака толстой кишки (Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М. Практическая медицина, 2009.-984 с). РЭА - это онкофетальный белок, который обнаруживается в эпителиальных клетках пищеварительного тракта и бронхов. В первом триместре беременности он присутствует в клеточной цитоплазме, а затем становится составной частью поверхностных клеточных мембран. У взрослых людей РЭА продуцируется в очень ограниченном количестве эпителиальными клетками бронхов, молочной железы и кишечного тракта. В минимальных количествах РЭА обнаруживается в крови, плевральном экссудате, асцитической жидкости и спинномозговой жидкости. Наиболее высокое содержание этого белка обнаружено в слюнных железах и их протоках. РЭА метаболизируется в печени. У больных с локализованным процессом РАЭ увеличивается в 25% случаев, у пациентов с метастазами - в 60-80% случаев (в зависимости от опухоли). Очень высокие начальные концентрации РАЭ до оперативного лечения могут указывать на метастазирование в регионарные лимфатические узлы.

СА 19-9 - онкомаркер злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта (1. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М.: Практическая медицина, 2009. - 984 с; 2. Онкология Под ред. Д. Касчиато. Пер. с англ. - М., Практика, 2008. - 1039 с). Наибольшая чувствительность его наблюдается при раке поджелудочной железы (82%), злокачественных опухолях печени и желчевыводящих путей (до 76%). Кроме того, содержание данного онкомаркера часто значительно повышается при раке желудка и толстого кишечника. В связи с этим определение СА 19-9, особенно в комплексе с РЭА, является ценным лабораторным тестом для диагностики этих заболеваний и оценки эффективности проводимого противоопухолевого лечения. Умеренное увеличение данного онкомаркера возможно при таких воспалительных заболеваниях, как острый панкреатит и холецистит, однако на фоне антибактериальной терапии наблюдается четкое снижение его уровня до нормальных значений.

Рост содержания онкомаркеров также может свидетельствовать и об обратном процессе в случае, если онкозаболевание однозначно диагностировано и проводится успешное лечение, приводящее к редукции размеров опухоли. В ходе данного процесса продукты распада опухоли находятся в крови в повышенной концентрации, и, соответственно, частью продуктов распада являются онкомаркеры.

В то же время, уровень значений РЭА и СА 19-9 повышается не только при злокачественных опухолевых заболеваниях (рак желудка, толстой кишки, прямой кишки; рак молочных желез и т.д.), но и при заболеваниях доброкачественной природы: хроническая почечная недостаточность; хронический гепатит, цирроз печени; колоректальные полипы; хронический панкреатит; язвенный колит; болезнь Крона; хронический бронхит, пневмония, эмфизема легких; туберкулез; муковисцидоз; аутоиммунные заболевания; курение; алкоголизм. Таким образом, достоверность онкомаркеров крайне низкая.

В качестве прототипа нами выбрана мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) грудной, брюшной полостей и органов малого таза. (1. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица, Дж.Н. Фрейма, Т. Фоджо; пер. с англ. Под ред. С.А. Тюляндина, И.В. Поддубной. - М.: Практическая медицина, 2009. - 984 с; 2. NCCN Clinical Practice Guidelines, In Oncology. V. 1. 2006; 3. Онкология Под ред. Д. Касчиато. Пер. с англ. - М., Практика, 2008. - 1039 с). Рентгеновская компьютерная томография основана на сканировании человеческого тела коллимированным веерным пучком рентгеновских лучей при разнонаправленном движении источника и приемника рентгеновского излучения с дальнейшим его преобразованием в электрические сигналы, компьютерной обработкой полученных данных и синтезом изображений. МСКТ с внутривенным контрастированием является основным методом дифференциальной диагностики очаговых поражений органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Применяется для обследования всех прооперированных пациентов по поводу рака органов брюшной полости, проводимого на фоне нутритивно-метаболической терапии пациентов с онкологическими заболеваниями органов пищеварения для оценки местной, регионарной и отдаленной распространенности онкологического процесса.

К недостаткам способа, выбранного нами в качестве прототипа, следует отнести:

- МСКТ с двойным контрастированием не позволяет диагностировать как распространение диффузных форм рака и его рецидивов, так и метастазов меньшего размера, чем установленная стандартно толщина среза, что затрудняет раннюю диагностику, например, канцероматоза или гепатоцеллюлярного рака, а также метастазов рака органов брюшной полости, что, в свою очередь, имеет принципиальное значение при определении дальнейшей тактики лечения.

- Противопоказания для МСКТ-исследования с контрастированием - общие относительные противопоказания для внутривенного введения йод-содержащих контрастных препаратов:

- Креатинин сыворотки >1,5 мг/дл (>130 мкМ/л).

- Тяжелые реакции на йод-содержащие контрастные препараты в анамнезе (шок, остановка дыхания или сердечной деятельности, судороги).

- Бронхиальная астма тяжелого течения.

- Гипертироз.

- При проведении МСКТ пациент получает неоднократную лучевую нагрузку, контрастный препарат может спровоцировать развитие аллергических реакций, тромбофлебитов и других осложнений.

- МСКТ является крайне дорогостоящим методом, зачастую малодоступен для многих регионов, зависит от качества оборудования и квалификации специалистов.

Техническим результатом изобретения является:

- определение рецидива опухоли на более ранней стадии у прооперированных пациентов по поводу рака органов брюшной полости, а также определения метастазирования у данной категории больных до рентгенологической манифестации;

- расширение контингента обследуемых пациентов;

- снижение стоимости исследования;

- упрощение проведения способа.

Технический результат изобретения достигается тем, что у больного после хирургического лечения по поводу рака органов брюшной полости определяют на фоне нутритивно-метаболической терапии изменение состава тела в динамике путем биоимпедансного анализа (БИА), проводимого с периодичностью 1 раз не менее чем в 28-30 дней и заключающегося в определении массы тела, индекса массы тела, жировой массы, а также массы внеклеточной жидкости, и при уменьшении массы тела, индекса массы тела, и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости, по сравнению с предыдущими результатами БИА, у больного определяют прогрессию рака органов брюшной полости.

Способ осуществляется следующим образом:

Противопоказания к проведению способа: беременность, наличие кардиостимулятора.

Все исследования выполняют с помощью анализатора импедансного состава тела "Диамант-АИСТ", а также компьютеризированного аппаратно-программного комплекса, включающего в себя электронный блок, комплект кабелей, электродов и пакет программных средств «Диамант-Аист» - Биоимпедансметр предназначен для анализа внутренних сред организма (процентное соотношение воды, мышечной и жировой ткани). Комплекс КМ-АР-01, комплектация "ДИАМАНТ-АСТ". Сертификат соответствия Госстандарта РФ №РОСС RU.ME01.B05934.

Пациентам, оперированным по поводу рака органов брюшной полости и получающим нутритивно-метаболическую терапию, проводят биоимпедансометрию, предварительно взвесив пациента и измерив его рост, а также окружность запястья, после чего полученные данные вводят в программу. Биоимпедансометрию проводят в положении пациента лежа на спине, на кушетке, с наложением электродов на верхние и нижние конечности.

Из измеряемых и рассчитываемых биоимпедансметром показателей учитывают массу тела, индекс массы тела, жировую массу тела, а также массу внеклеточной жидкости.

Технические данные:

Метод исследования - импедансометрия.

Способ измерения - тетраполярный.

Измерение импеданса: 10-500 Ом.

Частоты зондирующего тока: 28 кГц, 115 кГц, 230 кГц.

Результаты измерений автоматически выводятся программой на экран монитора. Обработка данных: IBM-совместимый ПК.

БИА проводят 1 раз не менее чем в 28-30 дней. При уменьшении массы тела, индекса массы тела, и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами БИА у больного определяют прогрессию рака органов брюшной полости.

Все результаты сохраняются в архиве программы и могут быть распечатаны с выдачей результатов пациенту.

Отличительные существенные признаки и причинно-следственная связь между ними и достигаемым техническим результатом:

- У больных, оперированных по поводу рака органов брюшной полости, определяют изменение состава тела в динамике путем БИА, и заключающегося в определении массы тела, индекса массы тела, жировой массы, а также внеклеточной жидкости. При уменьшении массы тела, индекса массы тела, и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости, по сравнению с предыдущими результатами БИА, у больных диагностируют прогрессию рака органов брюшной полости.

Биоимпедансное исследование состава сред организма первоначально использовалось нами как метод контроля эффективности проводимой нутритивно-метаболической терапии. В ходе исследования первых 10 больных нами было установлено, что при уменьшении массы тела, индекса массы тела и/или уменьшении жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа у больных, несмотря на проводимую нутритивно-метаболической терапию, отмечалась общая отрицательная динамика. Мы предположили, что данные показатели могут являться оценочными критериями прогрессии опухоли. Проведение МСКТ у данных больных определило прогрессию заболевания только у 7 из 10 обследованных больных. Следует отметить, что МСКТ с двойным контрастированием не позволяет диагностировать как распространение диффузных форм рака и его рецидивов, так и метастазов меньшего размера, чем установленная стандартно толщина среза. В ходе дальнейших исследований, оценивая изменения состава тела по указанным показателям, нами предположительно была определена прогрессия заболевания у 33 обследованных больных, у 18 из которых было проведено МСКТ. У 14 из 18 больных подтвердились наши предположения, то есть была выявлена прогрессия рака. 15 больным в тот период времени не было проведено МСКТ, так как еще не закончился рекомендуемый временной интервал после проведения последнего МСКТ. В дальнейшем у всех 15 больных при проведении МСКТ была выявлена прогрессия заболевания.

В результате собственных наблюдений, нами был сделан вывод о том, что в некоторых случаях отмечается изменение всех 4 показателей (массы тела, индекса массы тела, жировой ткани и внеклеточной жидкости), но иногда в течение некоторого времени общая масса тела и индекс массы тела остаются сохранными за счет значимого увеличения внеклеточной жидкости и нарастания отечного синдрома. При этом всегда наблюдалось снижение в динамике жировой массы.

Нами впервые выявлена корреляция между уменьшением массы тела, индексом массы тела, и/или уменьшением жировой массы тела, с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости на фоне нутритивно-метаболической терапии и прогрессией рака органов брюшной полости у больных после хирургического лечения.

- Определение изменения состава тела в динамике проводят на фоне нутритивно-метаболической терапии.

Все пациенты, проходящие через исследование, имели один или несколько признаков недостаточности питания (потерю массы тела, снижение уровня альбумина, общего белка, лимфоцитов). Соответственно, имелись показания для назначения нутритивно-метаболической терапии. Биоимпедансное исследование состава сред организма, как уже было нами отмечено, первоначально использовалось нами, как метод контроля эффективности проводимой нутритивно-метаболической терапии.

- Биоимпедансный анализ проводят с периодичностью 1 раз не менее чем в 28-30 дней.

Нами был выбран именно такой временной интервал, потому что цикл синтеза альбумина составляет 21 день, а также, согласно нашим наблюдениям, минимальный курс нутриционной поддержки для пациентов данного профиля, после которого наблюдаются изменения трофологического статуса, составляет 28-30 дней.

В доступной литературе нами не обнаружено сведений об определении изменения состава тела в динамике с помощью биоимпедансного анализа на фоне проводимой нутритивно-метаболической терапии с целью определения прогрессии рака органов брюшной полости у больных после хирургического лечения.

Совокупность отличительных существенных признаков является новой и позволяет:

- определять рецидив опухоли у прооперированных больных по поводу рака органов брюшной полости на более ранней стадии по сравнению с прототипом, а также определять метастазирование у данной категории больных до рентгенологической манифестации;

- расширить контингент обследуемых пациентов;

- снизить стоимость исследования;

- упростить проведение способа.

Приводим примеры из клинической практики:

Пример 1. Пациентка К., 45 лет.

Диагноз: Аденокарцинома тела желудка pIIIN1Mo.

Субтотальная резецкия желудка от 2008 года. (СПбГУЗ «Городской онкологический диспансер») Гистология №45043-78 - низко-дифференцированная аденокарцинома. С 2009 по 2010 год находилась на амбулаторном наблюдении у онколога по месту жительства.

Потеря массы тела за 2 года более 27 кг. Первичный осмотр 12.11.2010. При осмотре жалобы на сниженный вес, изжогу, признаки демпинг-синдрома, боли после приема в эпигастральной области после приема пищи. По данным МСКТ от 02.09.2010 - данных за рецидив нет.

Пациентке назначена нутритивно-метаболическая терапия (заместительная ферментативная терапия, регуляторы метаболизма, пре- и пробиотики). Несмотря на проводимую терапию, у пациентки сохранялась потеря массы тела, отмечалась общая отрицательная динамика (Табл. 1).

Как видно из таблицы, у пациентки К. наблюдалось динамическое снижение веса, индекса массы тела, жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости. Нами был заподозрен рецидив заболевания, что полностью подтверждено результатами МСКТ.

Данные МСКТ от 18.01.2011 №1451

Заключение: КГ признаки наиболее характерны для рецидива в области анастомоза с увеличением внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, асцитом, инфильтрацией жировой клетчатки. Гепатомегалия. Легкие без очаговых инфильтративных изменений.

Пример 2. Пациентка А., 59 лет.

Диагноз: рак верхней трети тела желудка (скиррозный рак). pTIIIN2Mo IIIbст. Состояние после гастрэктомии от 17.10.08.

Гистологическое заключение №55646-71: скиррозный рак всех слоев стенки желудка. Мтс в 11 регионарных лимфатических узлах.

Находилась на амбулаторном наблюдении у врача-нутрициолога с 2010 года. Первичный осмотр от 15.11.2010. При осмотре жалобы на слабость, отеки в области нижних конечностей, признаки демпинг-синдрома, общая потеря массы тела за последние 2 года - 10 кг. Пациентка осмотрена онкологом. Данных по МСКТ за рецидив не получено. Начата нутритивно-метаболическая терапия. У пациентки длительное время отмечалась стойкая положительная динамика, характеризующаяся увеличением массы тела, стабилизацией клинико-лабораторных показателей. Однако, с апреля 2011 года, несмотря на проводимую заместительную терапию, отмечается снижение жировой массы, увеличение массы внеклеточной жидкости (Таблица 2).

Признаки рецидива заболевания по данным биоимпедансного анализа появились уже в конце апреля 2011 года (уменьшение жировой массы и увеличение массы внеклеточной жидкости). По данным МСКТ - признаков рецидива заболевания нет. Несмотря на проводимую нутритивно-метаболическую терапию, у пациентки сохранялась отрицательная динамика, и в связи с этим принято решение сделать повторное МСКТ исследование в конце июня 2011 года. По данным МСКТ - признаки прогрессии заболевания.

Общее кол-во обследованных больных по заявляемому способу составило 43 человека, из них - 20 мужчин, 23 женщин в возрасте от 47 до 83 лет. Локализации: рак желудка - 19 пациентов, рак поджелудочной железы - 11, рак толстой кишки - 13. 22 пациента из всех обследованных получали полихимиотерапию (ПХТ). Всем пациентам выполнялась МСКТ с различной периодичностью (в период наблюдения 1 раз в 3-6 месяцев, при ПХТ - 1 раз в 6-7 недель). Выполнялись онкомаркеры РЭА и СА19-9, проводилась нутритивная поддержка и оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ).

Пациенты были распределены на 2 группы. 1-ая группа включала 21 пациент, не получающих ПХТ, а 2-ая группа - 22 пациента, получающих ПХТ.

У 21 пациента 1-ой группы, наблюдавшихся онкологом и направленных к нутрициологу в связи с необходимостью коррекции трофологического статуса, впоследствии диагностирована прогрессия рака органов брюшной полости по данным МСКТ и в дальнейшем часть из них (16 пациентов) получили следующую линию ПХТ. В данной группе при проведении БИА отмечалось прогрессивное снижение массы тела, индекса массы тела и/или снижение жировой массы с одновременным увеличением массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа, несмотря на проводимую сопроводительную нутритивно-метаболическую терапию. На 3-5-ом исследованиях можно было определить прогрессию заболевания. Результаты БИА показали начало прогрессии онкологического процесса на 4-8 недель раньше подтвержденной прогрессии по МСКТ.

У 22 пациентов 2-ой группы, получавших ПХТ, и наблюдавшихся нутрициологом в связи с необходимостью коррекции трофологического статуса в рамках проведения ОПТ, также впоследствии диагностирована прогрессия рака органов брюшной полости по данным МСКТ. В данной группе при проведении БИА отмечалось снижение массы тела, индекса массы тела, и/или снижение жировой массы и нарастание массы внеклеточной жидкости по сравнению с предыдущими результатами биоимпедансного анализа в динамике со второго исследования, на 3-ем исследовании можно было определить прогрессию заболевания, что раньше диагностированной прогрессии по данным МСКТ на 4-8 недель.

Результаты подтверждают 100% точность заявляемого способа. Это дает возможность определения прогрессии рака органов брюшной полости у оперированных ранее пациентов на более раннем этапе, еще до их рентгенологической манифестации. В свою очередь, это даст возможность раньше начать терапию (химио-лучевую), по сравнению с использованием способа прототипа. Своевременная и адекватно начатая терапия не только позволит улучшить качество жизни больного, но и продлить срок его жизни.

Кроме того, заявляемый способ позволит:

- расширить контингент обследуемых пациентов за счет неинвазивности процедуры, отсутствия возможных аллергических реакций на введение контраста, отсутствия риска тромбофлебита;

- снизить стоимость исследования - стоимость МСКТ составляет от 2,5 тысяч руб. за одну исследуемую зону; стоимость биоимпедансного анализа составляет в среднем 700 руб.;

- упростить проведение способа, так как не требуется специальной длительной подготовки специалиста, четкости визуализации (в отличие от МСКТ), дополнительного описания, напрямую зависящего от уровня квалификации исполнителя. Программа самостоятельно рассчитывает и выводит на экран монитора необходимые для исследования параметры.