Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

Изобретение относится к области медицины, а именно клинической лабораторной диагностике и может использоваться для определения целесообразности проведения иммунологического обследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями (ХИВЗ) различной локализации.

Иммунологическое исследование у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации проводится с целью назначения иммуномодулирующей терапии. Наличие часторецидивирующих бактериальных инфекций является проявлением вторичной иммунной недостаточности, что приводит к тому, что иммунологическое исследование выполняется практически всем обследуемым больным данной группы.

В настоящее время не существует критериев для определения целесообразности выполнения иммунологического исследования у данной категории больных (1, 2, 3, 4, 5). Обследовались больные хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями ЛОР органов, бронхо-легочной системы, кожи, мочевыделительной системы. Различными авторами получены следующие результаты. Так, по данным Косяковой Н.И. и соавторов [1], изменения в иммунном статусе у пациентов с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями выявлены в среднем у половины пациентов, так, у 56,8%±2,1% пациентов отмечены низкие показатели иммуноглобулинов класса А, интерферона альфа, интерлейкина -1, слабая динамика нарастания иммуноглобулинов класса М и сниженная функциональная активность нейтрофилов. У 42,8%±1,8% пациентов было отмечено снижение иммунорегуляторного индекса, то есть изменения в иммунограмме были выявлены только у половины пациентов, включенных в исследование, соответственно иммунологическое исследование каждому второму пациенту было выполнено излишне. Безрукова Е.В. и соавторы [2] при риносинусите отмечают отсутствие в гемограмме значимых отклонений, при этом всем пациентам выполняется иммунологическое обследование. Фролов А.П. [3], исследуя иммунный статус у больных с рожей, отмечает, что у больных с различными формами рожи количество лейкоцитов, лимфоцитов было в пределах нормальных значений, и в то же время всем группам пациентов было выполнено иммунологическое обследование. По результатам иммунологического обследования характерным был Т-супрессорный иммунодефицит, снижение уровня иммуноглобулинов класса А и увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов, при этом нарушения в иммунной системе при некротической форме рожистого воспаления были более выражены. Известно, что рожистое воспаление вызывается стрептококковой флорой, некротический характер процесса свидетельствует о присоединении анаэробной флоры. Учитывая, что при всех формах рожистого воспаления этиологическим фактором является Streptococcus spp., поэтому изменения в иммунограмме могут быть однотипны во всех группах, присоединение анаэробной флоры и развитие некротической формы процесса могло усугублять иммунодефицит. Однако автором не проведен анализ взаимосвязи клинических проявлений заболевания, возбудителя и изменений в иммунограмме, возможные критерии определения показаний к иммунологическому обследованию не выделены. По данным Скороходкиной О.В. и соавторов [4] всем пациентам с клиническими признаками вторичной иммунной недостаточности было выполнено иммунологическое обследование. При этом авторами отмечено, что значимые изменения в иммунограмме, потребовавшие назначения иммунотропного препарата, были только в 35% случаев. Также обращает на себя внимание выявленная лимфопения в 37,2% случаев, которая является признаком иммунной недостаточности и могла быть характерным маркером для дальнейшего выполнения иммунологического обследования, тем более, что количество пациентов, получивших иммунотропную терапию и имевших лимфопению, практически совпадает (34 и 36 пациентов соответственно). Однако полученные данные не были использованы для разработки возможных критериев для определения показаний к проведению иммунологического обследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации. Каргальцева Н.М. и соавторы [5] указывают, что клинические симптомы (субфебрилитет, озноб, наличие хронических инфекций верхних дыхательных путей, наличие гнойничков на коже) сопровождаются отклонениями показателей клинического анализа крови и иммунограммы. Однако авторами не уделено внимание сопряженности изменений в клиническом анализе крови и в иммунограмме, т.к. гемограмма является предварительным тестом оценки иммунного статуса, иммунологическое обследование является более углубленным методом диагностики, и не должно выполняться всем пациентам. Кроме того, авторы указывают, что при оценке иммуннограмм было выявлено, что практически в половине случаев (45,6%) имеется адекватная реакция иммунной системы, поэтому этой группе пациентов было выполнено излишнее исследование. Также авторами было показано, что отклонения в иммунограммах подтвердили наличие воспалительного процесса у амбулаторных пациентов, связанного с пребыванием возбудителя в кровеносном русле и на слизистых оболочках, было выявлено большое количество случаев микробных ассоциаций, в том числе с дрожжевыми клетками. Однако возможная взаимосвязь между выявленными изменениями в иммунном статусе и микроорганизмами при микроскопии лейкослоя крови не была установлена и не была использована для разработки критериев определения показаний к проведению иммунологического обследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации.

Техническим результатом изобретения является разработка критериев для определения целесообразности назначения иммунологического исследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации, что позволит избежать излишнего назначения дорогостоящего исследования иммунного статуса у данной категории больных, что, в свою очередь, упростит и сократит время обследования, проводимого с целью подбора медикаментозной терапии.

Технический результат изобретения достигается тем, что выполняют клинический анализ крови и определяют лейкоцитарные индексы - индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ) и лимфогранулоцитарный индекс (ИЛГ). Осуществляют бактериологическое исследование, заключающееся в выявлении микроорганизмов при микроскопии лейкослоя крови и при выявлении микробной ассоциации, включающей грамположительные, грамотрицательные бактерии и дрожжевые грибы, или при одновременном повышенном значении ИЛГ и сниженном значении ИСНЛ, соответственно по сравнению с референсными значениями, и выявлении любого вида микроорганизмов при микроскопии лейкослоя крови считают проведение иммунологического исследования целесообразным у больных ХИФЗ различной локализации.

Способ осуществляется следующим образом.

Выполняют клинический анализ крови у больного хроническим инфекционно-воспалительным заболеванием. Для этой цели нами использовался анализатор LH-500 (Beckman Coulter, US). После получения результатов клинического анализа крови на основании относительного содержания клеток в лейкоцитарной формуле клинического анализа крови производят расчет лейкоцитарных индексов: Индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ) = нейтрофилы / лимфоциты и Лимфогранулоцитарный индекс (ИЛГ) = лимфоциты × 10 / (нейтрофилы сегментоядерные + эозинофилы + базофилы).

Из бактериологических методов у пациентов с ХИВЗ различной локализации используют микроскопию лейкослоя крови в соответствии с методическими рекомендациями [6]. Из крови получают лейкослой крови (светлый слой между плазмой и эритроцитами), который используют для приготовления мазков. Мазки окрашивают тремя методиками: по Граму и метиленовым синим для световой микроскопии, флюорохромом акридиновый оранжевый - для люминесцентной микроскопии; и флуоресцеин-изотиоцианатом для иммунофлуоресцентной микроскопии. Нами использовались: для световой микроскопии - бинокулярный световой микроскоп 1500, «JENAVAL», CARL ZEISS, ГДР. Для люминесцентной и иммунофлюоресцентной микроскопии - микроскоп 450; «ЛЮМАМ», ЛОМО, Россия, светофильтры ЖС 18, СС 15-4 и ФС 1-1. При просмотре препаратов учитывают количество обнаруженных форм микроорганизмов, тинкториальные свойства (грам принадлежность), и морфологические свойства. Иммунофлюоресцентная микроскопия также позволяет выявить анаэробные микроорганизмы.

При анализе полученных микробиологических данных, а также данных клинического анализа крови и рассчитанных лейкоцитарных индексов производят оценку целесообразности выполнения иммунологического обследования. При выявлении микробной ассоциации, включающей грамположительные, грамотрицательные бактерии и дрожжевые грибы, или при одновременном повышенном значении ИЛГ и сниженном значении ИСНЛ, соответственно по сравнению с референсными значениями, и выявлении любого вида микроорганизмов при микроскопии лейкослоя крови считают проведение иммунологического исследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации целесообразным.

Существенные отличительные признаки и причинно-следственная связь между ними и достигаемым результатом:

- выполняют клинический анализ крови и на основании полученных показателей определяют лейкоцитарные индексы - индекс соотношений нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ) и лимфогранулоцитарный индекс (ИЛГ);

- проводят бактериологическое исследование, заключающееся в определении микроорганизмов при микроскопии лейкослоя крови;

- проведение иммунологического исследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации считают целесообразным при выявлении микробной ассоциации, включающей грамположительные, грамотрицательные бактерии и дрожжевые грибы, или при одновременном повышенном значении ИЛГ и сниженном значении ИСНЛ, соответственно по сравнению с референсными значениями, и выявлении любого вида микроорганизмов при микроскопии лейкослоя крови.

Нами было установлено, что у пациентов с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации при обострении процесса значимых сдвигов в гемограмме не наблюдалось. Так при анализе гемограмм пациентов с ХИВЗ различной локализации в период обострения при ретроспективном анализе 500 амбулаторных карт выявлено, что лейкоцитоз имелся только у 8,4% пациентов, в 90% случаев содержание лейкоцитов соответствовало нормальным значениям. Лимфоцитоз был выявлен только в 21%, лимфопения в 10% случаев. Количество нейтрофилов в 90,1% случаев оставалось нормальным, нейтрофилез и нейтропения обнаружены у 2,2% и 7,0%. Похожие данные были получены при проспективном исследовании (80 пациентов с ХИВЗ различной локализации в период обострения), отклонения в показателях клинического анализа крови выявлены в 15% случаев, средние значения лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов не отличались от референсных значений. Только СОЭ была повышена у пациентов с ХИВЗ различной локализации как при ретроспективном, так и проспективном анализе. Однако повышение СОЭ не является специфичным только для хронических инфекционно-воспалительных процессов, а также может быть признаком аутоиммунного воспаления [7], поэтому ускорение СОЭ не может считаться специфичным признаком ХИВЗ и подтверждать необходимость выполнения углубленного иммунологического обследования у пациентов с ХИВЗ различной локализации. По данным различных авторов описано, что лимфопения может встречаться при вторичной иммунной недостаточности, а моноцитоз является признаком бактериально-воспалительных заболеваний [7, 8].

В связи с отсутствием специфических изменений (лимфопения, моноцитоз и др.) в гемограмме у пациентов с ХИВЗ различной локализации на фоне текущего обострения нами были рассчитаны интегральные гематологические показатели лейкоцитарной формулы (лейкоцитарные индексы - индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ) и лимфогранулоцитарный индекс (ИЛГ), которые по данным Островского В.К. и соавторов [9] и Олейник Г.А. [10] позволяют оценить активность воспалительного процесса и иммунного реагирования. Для выявления специфических признаков воспаления инфекционно-бактериального генеза лейкоцитарные индексы были рассчитаны и сравнены для пациентов с ХИВЗ различной локализации и с асептическим воспалением (ОКС). (Таблица 1). Было установлено, что у пациентов с ХИВЗ различной локализации лимфогранулоцитарный индекс достоверно выше, чем у пациентов с ОКС (6,17 [3,97; 8,65] и 2,04 [1,38; 2,68] при референсных значениях 4,19-4,93, различия между группами достоверны, p<0,0001). Высокий лимфогранулоцитарный индекс свидетельствует о высокой активности воспалительного процесса при инфекционно-бактериальном воспалении. Индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов у пациентов с ХИВЗ различной локализации оказался ниже, чем у пациентов с асептическим воспалением (1,52 [1,08; 2,29] и 4,89 [3,7; 7,26] при референсных значениях 2,27-2,74, различия между группами достоверны, p<0,0001), что вероятно отражает тенденцию к развитию нейтропении и лимфоцитоза при хроническом инфекционно-воспалительном процессе. При получении подобных изменений требуется выполнение более глубоких иммунологических исследований для уточнения количественных и качественных изменений иммунокомпетентных клеток.

С целью выявления зависимости нарушений иммунной системы от вида микроорганизма нами проведен сравнительный анализ изменений показателей иммунограммы с выявленными возбудителем/возбудителями. (Таблица 2). Так как при микроскопии лейкослоя крови микроорганизмы были выявлены в 91% случаев. Одна морфологическая форма была обнаружена в 57,5%; в 33,8% случаев были обнаружены ассоциации различных бактериальных форм микроорганизмов, в том числе и ассоциации с дрожжевыми клетками (12,5%). Было установлено, что наиболее выраженные нарушения в иммунограмме наблюдались у пациентов, с выявленными ассоциациями «бактерии и дрожжевые клетки». У данной группы пациентов были более низкие значения таких показателей гуморального иммунитета как количество В-лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов и уровня иммуноглобулинов класса А и G при сохранении высокого уровня иммуноглобулинов класса М. При анализе показателей клеточного иммунитета установлено снижение уровня Т-хелперов и повышение уровня Т-цитотоксических клеток, и, соответственно, уменьшение их соотношения. Содержание натуральных киллеров было максимальным по сравнению с другими группами. Фагоцитарная активность фагоцитов была в пределах нормальных значений (фагоцитарное число и фагоцитарный индекс), а их микробицидная способность повышена (НСТ-тест). Кроме того, у пациентов с выявленной ассоциацией «бактерии + дрожжевые клетки» была снижена миграционная активность лейкоцитов, значения спонтанной миграции были минимальны. При выявлении Грам «-» флоры у пациентов обнаружено наиболее выраженное повышение иммунорегуляторного индекса, за счет максимального количества Т-хелперов и минимального количества Т-цитотоксических клеток. Кроме того, у пациентов с выявленной Грам «-» флорой был значительно повышен индекс миграции, что свидетельствует о снижении функциональной активности лейкоцитов. У пациентов, у которых обнаружена Грам «+» морфологическая форма микроорганизмов, выявлено максимальное значение НСТ теста, отражающего повышенную переваривающую способность нейтрофилов.

Таким образом, нами были выявлены наиболее выраженные изменения в иммуннограмме у пациентов с выявленной микробной ассоциацией с дрожжевыми клетками, что свидетельствует о необходимости выполнения иммунологического обследования такой группе пациентов. В то же время, пациентам с выявленной одной морфологической формой (Грам «+» или Грам «-») иммунологическое обследование может быть выполнено только при сочетанном изменении лейкоцитарных индексов (одновременное повышение ИЛГ и снижение ИСНЛ) по сравнению с референсными значениями.

Совокупность существенных отличительных признаков является новой и позволила разработать критерии для определения целесообразности назначения иммунологического исследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации, что позволит избежать излишнего назначения дорогостоящего исследования иммунного статуса у данной категории больных, что, в свою очередь, упростит и сократит время обследования, проводимого с целью подбора медикаментозной терапии.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Пациентка А., 27 лет.

Обратилась с жалобами на частое появление (1 раз в 1 месяц) в течение 3 лет фурункулов на груди, спине, ягодицах, на фоне практически постоянных герпетических высыпаний на слизистой носа с образованием корочек, ухудшающих носовое дыхание. Из анамнеза известно, что у пациентки имеется сопутствующая патология - хронический тонзиллит с обострением 1 раз в 3-4 месяца, для лечения заболевания неоднократно принимала антибактериальные препараты по назначению врача (ципрофлоксацин, доксициклин), противовирусные средства - ацикловир и иммуномодулирующие препараты - циклоферон, без значительного терапевтического эффекта (рецидивы фурункулеза и герпетических высыпаний сохранялись). При осмотре температура тела нормальная, увеличенных лимфоузлов не обнаружено. В клиническом анализе крови выраженных изменений не выявлено, содержание лейкоцитов составило 8,0×109 /л, нейтрофилов 58,3%, лимфоцитов 32,2%, моноцитов 5,5%, эозинофилов 2,8%, базофилов 1,2%. При расчете лейкоцитарных индексов обнаружено: повышение ИЛГ (5,17) и снижение ИСНЛ (1,81), что свидетельствует об активности воспалительного процесса, о нарушении соотношения иммунокомпетентных клеток (нейтрофилов и лимфоцитов). При микроскопии лейкослоя крови выявлены Грам «+» кокки. На основании выявленного одновременного повышения значении ИЛГ и снижения значении ИСНЛ и выявленной грамположительной флоры, пациентке было рекомендовано иммунологическое обследование.

При иммунологическом обследовании обнаружено повышение относительного и абсолютного количества В - лимфоцитов (19,8% и 0, 492×109 /л соответственно), незначительное снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (45 ед.) и усиление микробицидной активности нейтрофилов (НСТ тест - 29%).

Пример 2. Пациентка К., 53 года.

Обратилась с жалобами на чувство слабости, практически постоянные гнойные выделения из правого уха, с периодически возникающими простреливающими болями в ухе. Известно, что в детстве перенесла острый отит правого уха, в дальнейшем была прооперирована, ежегодно переносит ангины. Из сопутствующей патологии выявлены: дискинезия желчевыводящих путей, распространенный остеохондроз позвоночника, артериальная гипертензия. Предшествующая терапия - полоскания, ушные капли «Софрадекс», фитотерапия, постоянный прием гомеопатических препаратов, в тоже время прием антибактериальных препаратов отрицает. В клиническом анализе крови отклонений от референсных значений не выявлено (лейкоциты 4,28×10⁹/л, нейтрофилы 53,6%, лимфоциты 35,5%, моноциты 6,8%, эозинофилы 3,1%, базофилы 1,0%). Расчет лейкоцитарных индексов показал, что ИСНЛ составил 1,51; ИЛГ - 6,15. При микроскопии лейкослоя крови выявлена микробная ассоциация - значительное количество Грам «+» кокков, единичные Грам «-» коккопалочки и дрожжевые клетки. Учитывая обнаруженные при микроскопии лейкослоя крови микробные ассоциации, пациентке было выполнено иммунологическое обследование. При иммунологическом обследовании выявлено снижение абсолютного количества В-лимфоцитов (0,1×10⁹/л), при этом уровень иммуноглобулинов класса М и G был повышен (2,7 г/л и 23,9 г/л соответственно), снижена функциональная активность лейкоцитов (СМ - 1,1 ед., ИМ - 87%).

Пример 3. Пациентка Е., 26 лет.

Длительный анамнез хронического цистита (более 10 лет) с частыми обострениями (1 раза в 3-4 месяца). Пациентка дополнительно предъявляет жалобы на постоянную слабость, снижение работоспособности, периодические познабливания при нормальной температуре тела (36,6 С). Антибактериальную терапию не получала, лечилась растительными уросептиками. В клиническом анализе крови изменений не обнаружено (лейкоциты 5,9×109 /л, нейтрофилы 54,5%, лимфоциты 32,2%, моноциты 9,0%, эозинофилы 3,4%, базофилы 0,9%). Расчет лейкоцитарных индексов показал, что ИСНЛ снижен (1,69); ИЛГ повышен 5,48, что свидетельствует о выраженном воспалительном процессе и неадекватности общей иммунореактивности. При микроскопии лейкослоя крови выявлены Гр «-» палочки в небольшом количестве. Пациентке было проведено иммунологическое обследование. В иммунограмме обнаружено повышение относительного количества Т-хелперов (64,97%), снижение абсолютного количества Т-цитотоксических лимфоцитов (0,35×109 /л), повышение количества натуральных киллеров (0,386×109 /л), резкое повышение иммунорегуляторного индекса, CD4/CD8 (3,47), снижение функциональной активности лейкоцитов (СМ - 1,5 ед., ИМ 103%); снижение уровня иммуноглобулинов класса А (0,76 г/л), повышение микробицидной активности нейтрофилов (НСТ - тест 26%).

Пример 4. Пациентка С., 21 год, обратилась с жалобами на частое появление фурункулов на ягодицах в течение 1,5 лет с увеличением частоты рецидивирования в последние 3 месяца. Хирургическое лечение (вскрытие и дренирование фурункулов) на фоне антибактериальной терапии (цефотаксим, амоксициллин/клавуланат, ципрофлоксацин) эффекта не дало, рецидивы сохранялись. Дополнительных жалоб на субфебрилитет, озноб, слабость не предъявляет. В клиническом анализе крови: лейкоциты 10,7×109 /л, нейтрофилы 79,7%, лимфоциты 14,6%, моноциты 4,7%, эозинофилы 0,9%, базофилы 0,1%. Расчет лейкоцитарных индексов показал, что ИСНЛ повышен (5,5); ИЛГ снижен (1,8), что свидетельствует об адекватности общей иммунореактивности, учитывая адекватную реакцию гемограммы - сдвиг лейкоцитарной формулы в сторону нейтрофилов. При микроскопии лейкослоя крови выявлены Гр «+» палочки в небольшом количестве, при посеве лейкослоя крови - Staphylococcus aureus, чувствительный к оксациллину. Учитывая выделение одной морфологической формы микроорганизмов при микроскопии лейкослоя крови и отсутствие признаков нарушения иммунной реактивности, иммунологическое исследование пациентке не выполнялось.

В исследование было включено 100 пациентов, из них 80 пациентов с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации (47 - с хроническими инфекциями верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР органов, 19 - с хроническими пиодермиями, 14 - с хроническими инфекциями мочеполовых путей) и 20 пациентов с асептическим воспалением (острым коронарным синдромом). 20 пациентов с острым коронарным синдромом были включены в исследование для подтверждения того, что полученные изменения лейкоцитарных индексов характерны для воспаления инфекционного генеза.

По данным авторов заявляемого способа только 48 из 80 пациентов (60%) с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации требовали углубленного изучения иммунного статуса. В то же время по данным Каргальцевой Н.М., после проведения иммунологического исследования адекватная реакция иммунной системы выявлена в 45,8% случаев, то есть иммунологическое исследование выполнено излишне и, соответственно, только 54,2% пациентов требовали назначения иммунограммы, а не все 100%.

Таким образом, впервые разработаны критерии для определения целесообразности назначения иммунологического исследования у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации, что позволит избежать излишнего назначения дорогостоящего исследования иммунного статуса у данной категории больных, что, в свою очередь, упростит и сократит время обследования, проводимого с целью подбора медикаментозной терапии.

Литература

1. Косякова Н.И. Особенности показателей иммунного статуса при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях / Н.И. Косякова, Е.Б. Гражданкин, И.Р. Прохоренко // Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4, №2. - С.151.

2. Изучение иммунитета у больных, страдающих полипозным риносинуситом / Безрукова Е.В., Гайковая Л.Б., Митрофанов В.В. [и др.] // Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4, №2. - С.140-141.

3. Фролов А.П. Особенности иммунного статуса у больных рожей / А.П. Фролов / Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - №5 (57). - С.172-174.

4. Скороходкина О.В. Характеристика синдрома вторичной иммунной недостаточности и его коррекции ликопидом у пациентов в многопрофильном стационаре / О.В. Скороходкина, А.В. Лунцов // Медицинская иммунология. - 2011. - Т.13, №4-5. - С.532-533.

5. Каргальцева Н.М. Клинико-лабораторный подход к обследованию амбулаторных пациентов с инфекцией кровотока / Н.М. Каргальцева, Пастушенков В.Л., Кочеровец В.И. // Клинико-лабораторный консилиум. - 2011. - №1 (37). - С.49-56.

6. Микробиологические методы диагностики инфекции кровотока. Методические рекомендации для врачей / Н.М. Каргальцева, В.И. Кочеровец, Л.А. Кафтырева [и др.]. - СПб., 2009. - 31 с.

7. Воробьев А.И. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей в гематологии. - РАМН ГНЦ, 2001. - 17 с.

8. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови, пер. с англ. / Ф.Дж. Шиффман. - М. - СПб. «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 2000. - 448 с.

9. Островский В.К. Лейкоцитарные индексы в диагностики гнойных и воспалительных заболеваний и в определении тяжести гнойной интоксикации / В.К. Островский, А.В. Мащенко, P.P. Алимов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2003. - №6. - С.102-105.

10. Олейник Г.А. Лейкоцитарные индексы в прогнозировании течения и исходов холодовой травмы / Г.А. Олейник // Международный медицинский журнал. - 2010. - №2. - С.63-69.