Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗОФЕНОНА ИЛИ ЕГО СОЛИ И ИММУНОСУПРЕССОРА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННЫЕ КОМПОНЕНТЫ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу применения производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора в комбинации для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний. Кроме того, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей производное бензофенона или его соль и иммуносупрессор, пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.

Уровень техники

Причиной аутоиммунных заболеваний, таких как артриты при нарушениях соединительной ткани, например, ревматоидный артрит, является дисфункция в результате прогрессирования разрушения хрящевой и/или костной ткани, и, таким образом, данное заболевание оказывает отрицательное влияние на образ повседневной жизни.

На сегодняшний день для медикаментозного лечения ревматоидного артрита и других типов артрита, применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и индометацин, препараты золота, противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (DMARD), такие как D-пеницилламин, стероидные препараты и тому подобное. Однако прогрессирование разрушения хрящевой и/или костной ткани, которое является наиболее серьезной проблемой при артрите, невозможно полностью подавить с использованием имеющихся в настоящее время способов лечения. Кроме того, указанные выше препараты нельзя применять в течение длительного периода времени в силу проявления побочных эффектов. Таким образом, данные способы лечения еще не обеспечивают удовлетворительную эффективность лечения.

Иммуносупрессоры (непатентный документ 1) известны в качестве лекарственных средств, оказывающих влияние на аутоиммунные заболевания. Иммуносупрессоры подавляют течение артрита посредством ингибирования продукции антител, продукции цитокинов, пролиферации лимфоцитов и тому подобное. На рынке в качестве таких иммуносупресоров имеются метотрексат и дексаметазон, но в настоящее время все равно проводятся исследования и разработка новых лекарственных препаратов.

С другой стороны, известны производные бензофенона, проявляющие противоартритное действие. Известно, что данные производные бензофенона подавляют синтез транскрипционного фактора АР-1, и в результате проявляют высокую противоартритную активность (патентный документ 1).

Кроме того, известен способ применения нескольких противоартритных средств в комбинации (непатентный документ 2). Однако ассортимент противоартритных средств для такого комбинированного применения ограничен, и таким образом, удовлетворительные результаты терапии не достигаются.

Кроме того, совсем не известен способ применения иммуносупрессора и производного бензофенона, обладающего противоартритным действием, в комбинации.

Документы предшествующего уровня техники

Патентный документ

Патентный документ 1: № WO03/042150 pamphlet.

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw-Hill Companies, pp. 940-950 (2004).

Непатентный документ 2: The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.), vol. 334, pp. 1287-1291 (1996).

Сущность изобретения

Проблемы для решения изобретением

Было желательно разработать способ, пригодный для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний, и фармацевтическую композицию, пригодную для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.

Способы решения проблем

В указанных выше обстоятельствах в результате проведения интенсивных исследований заявители настоящего изобретения установили, что способ применения производного бензофенона общей формулы [1], приведенной ниже, или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации является пригодным в качестве способа лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.

[формула 1]

в которой R¹ представляет гетероцикл, который может быть замещен, замещенный фенил или алкил, который может быть замещен; Z представляет алкилен, который может быть замещен; R² представляет гетероцикл, который может быть замещен, алкоксикарбонил или гетероциклический карбонил, который может быть замещен, или карбоксил, который может быть защищен; R³ представляет атом водорода, атом галогена, циано, нитро, карбоксил, который может быть защищен, гидроксил, который может быть защищен, амино, который может быть защищен, меркапто, карбамоил или алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, алкокси, арилокси, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, ациламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино или гетероцикл, который может быть замещен; R⁴ представляет алкокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, алкил, циклоалкил, гетероцикл-окси или гетероцикл, который может быть замещен; и R⁵ представляет атом водорода, атом галогена или гидроксил. Кроме того, заявители настоящего изобретения установили, что фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, является пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.

Преимущества изобретения

Способ применения производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации является пригодным в качестве способа лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний, и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, является пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.

Способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение будет подробно описано ниже.

В настоящем описании каждый термин имеет следующие значения, если не указано иначе.

Атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода; алкил относится, например, к С_1-12 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил; низший алкил относится, например, к С_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; галоген-низший алкил относится, например, к галоген-С_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил и хлорпропил; низший алкокси-низший алкил относится, например, к С_1-6 алкокси-С_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, метоксиэтил и этоксиэтил; гидрокси-низший алкил относится, например, к гидрокси-С_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксипропил; и амино-С_1-6 алкил относится, например, к амино-С_1-6 алкильной группе, такой как аминометил, аминоэтил и аминопропил.

Алкенил относится, например, к С_2-12 алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; и низший алкенил относится, например, к С_2-6 алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил и пентенил.

Циклоалкил относится, например, к С_3-7 циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; циклоалкокси относится, например, к С_3-7 циклоалкокси, такому как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклопентилокси; и циклоалкенилокси относится, например, к С_5-7 циклоалкенилокси, такому как циклопентенилокси и циклогексенилокси.

Арил относится, например, к фенилу, толилу и нафтилу; и аралкил относится, например, к ар-С_1-12 алкильной группе, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил, 4-метилбензил и нафтилметил.

Арилокси относится, например, к фенокси и нафтокси; и арилоксикарбонил относится, например, к феноксикарбонилу и нафтоксикарбонилу.

Алкокси относится, например, к С_1-12 алкоксильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, гептилокси и октилокси; низший алкокси относится, например, к С_1-6 алкоксильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; и алкоксиалкил относится, например, к метоксиметилу, этоксиметилу и 2-(триметилсилил)этоксиметилу.

Алкилен относится, например, к С_1-12 алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилен, этилен и пропилен.

Алкоксикарбонил относится, например, к С_1-12 алкоксикарбонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и пентилоксикарбонил; низший алкоксикарбонил относится, например, к С_1-6 алкоксикарбонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил; низший алкоксикарбонил-низший алкил относится, например, к С_1-6 алкоксикарбонил-С_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, н-пропоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил; и аралкилоксикарбонил относится, например, к ар-С_1-12 алкилоксикарбонилу, такому как бензилоксикарбонил и 4-метилбензилоксикарбонил.

Низший алкоксиимино относится, например, к С_1-6 алкоксииминогруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метоксиимино и этоксиимино; алкиламино относится, например, к С_1-12 алкиламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино, гептиламино и октиламино; низший алкиламино относится, например, к моно- или ди-С_1-6 алкиламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиамино; низший алкиламино-низший алкил относится, например, к моно- или ди-С_1-6 алкиламино-С_1-6 алкильной группе, такой как метиламинометил, метиламиноэтил, этиламинометил, метиламинопропил, пропиламиноэтил, диметиламинометил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил и диметиламинопропил; и низший алкилиден относится, например, к С_1-6 алкилидену, такому как метилен, этилиден, пропилиден и изопропилиден.

Азотсодержащая гетероциклическая группа относится, например, к 5- или 6-членному циклу, конденсированному циклу или гетероциклу из сшитых колец, которые содержат один или более атомов азота в качестве гетероатомов для образования цикла, и которые могут дополнительно содержать один или более атомов кислорода или атомов серы, таким как пирролил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, тетрагидропиридил, пиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, хинолил, хинолизинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хинуклидинил, хиназолил, тиазолил, тетразолил, тиадиазолил, пирролинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пуринил и индазолил.

Гетероциклическая группа относится к перечисленным выше азотсодержащим гетероциклическим группам и также, например, к 5- или 6-членному циклу, конденсированному циклу или гетероциклу из сшитых колец, которые содержат, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, и которые могут содержать один или более атомов кислорода или атомов серы в качестве гетероатомов для образования цикла, таким как фурил, тиенил, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксол, бензотиенил, пиранил, изобензофуранил, оксазолил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, бензоксазол, бензиоксазол, бензотиазолил, хиноксалил, дигидрохиноксалинил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидробензопирролил, 2,3-дигидро-4Н-1-тианафтил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[b]диоксанил, имидазо[2,3-а]пиридил, бензо[b]пиперазинил, хроменил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, изоиндолил и изохинолил; и гетероциклический карбонил относится, например, к гетероциклической -СО-группе, такой как 4-гидрокси-2-(5Н)-фуранокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил и пирролидинокарбонил.

Ацил относится, например, формилу, С_2-12 алканоилу с прямой или разветвленной цепью, такому как ацетил, изовалерил, пропионил и пивалолил, аралкилкарбонилу, такому как бензилкарбонил, ароилу, такому как бензоил и нафтоил, и гетероциклическому карбонилу, такому как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил; и ациламино относится, например, к С_1-6 ациламино, такому как формиламино, ацетиламино, пропиониламино и бутириламино.

Циклическая аминогруппа может относиться, например, к любой насыщенной циклической аминогруппе и ненасыщенной циклической аминогруппе, и она может дополнительно содержать один или более гетероатомов, таких как атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, и карбонильные атомы углерода в ее кольце, и также может представлять моноциклическую, бициклическую и трициклическую группу. Конкретнее, такая циклическая аминогруппа относится к: насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей один атом азота, такой как азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролин-1-ил, пиррол-1-ил, дигидропиридин-1-ил, пиперидин-1-ил, дигидроазепин-1-ил и пергидроазепин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей два атома азота, такой как имидазол-1-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,4-дигидропиразин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, пергидропиразин-1-ил и гомопиперазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей три или более атомов азота, такой как 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2-дигидро-1,2,4-триазин-1-ил и пергидро-S-триазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей 1-4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и атомов серы, в дополнении к атомам азота, такой как оксазолидин-3-ил, изоксалидин-2-ил, морфолин-4-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, гомотиоморфолин-4-ил и 1,2,4-тиадиазолин-2-ил; насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической аминогруппе, такой как изоиндолин-2-ил, индолин-1-ил, 1Н-индазол-1-ил, пурин-7-ил и тетрагидрохинолин-1-ил; и спиро или сшитой насыщенной или ненасыщенной 5-12-членной циклической аминогруппе, такой как 5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил, 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 2,8-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил и 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил.

Алкилтио относится, например, к С_1-12 алкилтиогруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, гептилтио и октилтио; и низший алкилтио относится, например, к С_1-6 алкилтиогруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и изопентилтио.

Алкилсульфинил относится, например, к С_1-12 алкилсульфинилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, гексилсульфинил, гептилсульфинил и октилсульфинил; алкилсульфонил относится, например, к С_1-12 алкилсульфонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, гексилсульфонил, гептилсульфонил и октилсульфонил; и арилсульфонил относится, например, к бензолсульфонилу и п-толуолсульфонилу.

Алкилсульфониламино относится, например, к С_1-12 алкилсульфониламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, изопентилсульфониламино, гексилсульфониламино, гептилсульфониламино и октилсульфониламино; и арилсульфониламино относится, например, к арил-SO₂NH-группе, такой как фенилсульфониламино и нафтилсульфониламино.

Низший алкилсульфинил относится, например, к С_1-6 алкилсульфинилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил и гексилсульфинил; и низший алкилсульфонил относится, например, к С_1-6 алкилсульфонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и пентилсульфонил.

Низший алкилкарбамоил относится, например, к моно- или ди-С_1-6 алкилкарбамоилу, такому как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и метилэтилкарбамоил; и низший алкилсульфониламино относится, например, к С_1-6 алкилсульфониламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино и пентилсульфониламино.

Низший алкилсульфонилкарбамоил относится, например, к С_1-6 алкилсульфонилкарбамоилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфонилкарбамоил, этилсульфонилкарбамоил, н-пропилсульфонилкарбамоил, изопропилсульфонилкарбамоил, н-бутил-сульфонилкарбамоил, изобутилсульфонилкарбамоил, втор-бутилсульфонилкарбамоил, трет-бутилсульфонилкарбамоил и пентилсульфонилкарбамоил; и низший алкиламиносульфонил относится, например, к моно- или ди-С_1-6 алкиламиносульфонилу, такому как метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил и метилэтиламиносульфонил.

Карбоксил-низший алкенил относится, например, к С_2-6 алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, замещенной карбоксилом.

Низший алкил-гетероцикл относится, например, к гетероциклической группе, замещенной алкильной группой с прямой или разветвленной цепью; и гидрокси-гетероцикл относится, например, к гетероциклической группе, замещенной гидроксилом.

Низший алкокси-низший алкокси относится к С_1-6 алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, замещенной низшим алкокси.

Гетероцикл-окси относится к группам формулы гетероцикл-О-, связанным через атом кислорода, таким как пирролидинилокси, пиперидинилокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси и тетрагидротиопиранилокси.

Защитная группа для карбоксила включает любую группу, которую можно обычно использовать в качестве защитной группы для карбоксила, например, группы, описанные W. Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis» Third Edition, pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретнее, примеры защитной группы для карбоксила включают алкил, алкенил, арил, аралкил, циклоалкил и алкоксиалкил.

Защитная группа для аминогруппы включает любую группу, которую можно обычно использовать в качестве защитной группы для аминогруппы, например, группы, описанные W. Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis» Third Edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретнее, примеры защитной группы для аминогруппы включают ацил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкил, алкоксиалкил, алкилсульфонил и арилсульфонил.

Защитная группа для гидроксила включает любую группу, которую можно обычно использовать в качестве защитной группы для гидроксила, например, группы, описанные W. Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis» Third Edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретнее, примеры защитной группы для гидроксила включают ацил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкил, алкенил, аралкил и алкоксиалкил.

Каждая группа из гетероцикла, фенила и алкила, обозначенных R¹; гетероцикла, алкоксикарбонила и гетероциклического карбонила, обозначенных R²; алкила, алкенила, циклоалкила, арила, аралкила, алкокси, арилокси, ацила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкиламино, ациламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино и гетероцикла, обозначенных R³; и алкокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, алкила, циклоалкила, гетероцикла-окси и гетероцикла, обозначенных R⁴, могут быть дополнительно замещены одной или более группами, выбранными из циано, нитро, атома галогена, карбоксила, фосфорила, гидроксила, амино, карбамоила, гидроксикарбамоила, аминосульфонила, сульфо, гидрокси-низшего алкила, амино-низшего алкила, циклического амино, низшего алкиламино и низший алкиламино-низшего алкила, которые могут быть защищены, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, ацила, арила, гетероцикла, циклоалкила, аралкила, низшего алкилидена, меркапто, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфонилкарбамоила, низшего алкилкарбамоила, низшего алкилсульфониламино, низшего алкиламиносульфонила, карбоксил-низшего алкенила, гидрокси-гетероцикла, низший алкил-гетероцикла, низший алкокси-низшего алкокси, галоген-низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, низший алкоксикарбонил-низшего алкила и низшего алкоксиимино.

Алкилен, обозначенный Z, может быть дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из циано, нитро, атома галогена, карбоксила, карбамоила, гидроксикарбамоила, гидрокси-низшего алкила, амино-низшего алкила и низший алкиламино-низшего алкила, которые могут быть защищены, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила, ацила, арила, гетероцикла, циклоалкила, низшего алкенила, аралкила, низшего алкилсульфонилкарбамоила, низшего алкилкарбамоила, галоген-низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила и низший алкоксикарбонил-низшего алкила.

Каждый указанный выше заместитель может быть дополнительно замещен группами, которые приводились в качестве примера заместителей для каждого заместителя.

Кроме того, гетероциклическая группа и циклическая аминогруппа для каждого заместителя может быть дополнительно замещена кетогруппой.

Соль соединения общей формулы [1] включает обычно известные соли, образованные основной группой, такой как аминогруппа, или кислотной группой, такой как гидроксильная или карбоксильная группа.

Примеры солей, образованных основной группой, включают соли минеральной кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитилсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей, образованных кислотной группой, включают соли щелочного металла, такого как натрий или калий; соли щелочноземельного металла, такого как кальций и магний; соли аммония; и соли азотсодержащих органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Кроме того, среди указанных выше солей, предпочтительной солью соединения общей формулы [1] является его фармацевтически приемлемая соль.

В том случае, когда производное бензофенона общей формулы [1] или его соль имеет изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры), то настоящее изобретение включает все такие изомеры и также включает гидраты, сольваты и все кристаллы.

Предпочтительными соединениями в качестве производного бензофенона общей формулы [1] или его соли являются следующие.

Соединение, в котором R¹ представляет гетероцикл, который может быть замещен, или замещенный фенил, является предпочтительным. Соединение, в котором R¹ представляет гетероцикл, который может быть замещен, является более предпочтительным.

Соединение, в котором R² представляет карбоксил, который может быть защищен алкильной группой, является предпочтительным. Соединение, в котором R² представляет карбоксил, является более предпочтительным.

Соединение, в котором R³ представляет гидроксил, который может быть защищен, является предпочтительным. Соединение, в котором R³ представляет гидроксил, является более предпочтительным.

Соединение, в котором R⁴ представляет циклоалкилокси, который может быть замещен, является предпочтительным. Соединение, в котором R⁴ представляет циклоалкилокси, является более предпочтительным.

Соединение, в котором R⁵ представляет атом водорода, является предпочтительным.

Соединение, в котором Z представляет алкилен, является предпочтительным; и соединение, в котором Z представляет метилен, является более предпочтительным.

Предпочтительные производные бензофенона общей формулы [1] включают: 2-(4-морфолинил)этил 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионат; 4-((2-(2-карбоксиэтил)-4-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)фенокси)метил)бензойную кислоту; 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((4-(3-гидрокси-5-изоксазолил)бензил)окси)фенил)пропионовую кислоту и 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензис-оксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту или их соли. Из них более предпочтительной является 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота или ее соль.

Производное бензофенона общей формулы [1] получают комбинированием известных способов. Например, его можно получить способом, описанным в патентном документе 1.

Аутоиммунные заболевания в настоящем изобретении включают: артриты, такие как ревматоидный артрит, юношеский идиопатический артрит и псориатический артрит; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона; системную красную волчанку; склеродерму; болезнь Бехчета; ревматическую лихорадку; полимиозит; нодозный периартериит; синдром Шегрена; активный хронический гепатит и гломерулярный нефрит. Из указанных заболеваний артриты являются предпочтительными, и наиболее предпочтительным является ревматоидный артрит.

Примеры иммуносупрессора, используемого в настоящем изобретении, включают антиметаболиты, такие как метотрексат, азатиоприн и мизорибин, и соединения, проявляющие иммуносупрессорное действие, такие как стероидные противовоспалительные препараты, например, дексаметазон, преднизолон и кортизона ацетат. Более предпочтительными являются метотрексат и дексаметазон.

Путь введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению особым образом не ограничивается. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить внутривенным, пероральным, внутримышечным, подкожным, ингаляционным путем, распылением или другими путями введения. Кроме того, производное бензофенона общей формулы [1] или его соль можно вводить одновременно с иммуносупрессором или вводить их в определенном порядке.

Способ применения производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации по настоящему изобретению является пригодным в качестве способа лечения, такого как излечение, или профилактики аутоиммунных заболеваний. Кроме того, данный способ является особенно пригодным для излечения указанных выше заболеваний.

Также фармацевтическая композиция, содержащая производное бензофенона общей формулы [1] или его соль и один или более иммуносупрессоров, является пригодной для лечения, такого как излечение, или профилактики аутоиммунных заболеваний. Кроме того, данная фармацевтическая композиция является особенно пригодной для излечения указанных выше заболеваний.

С помощью способа и фармацевтической композиции по настоящему изобретению становится возможным лечение, такое как излечение, или профилактика тяжелых аутоиммунных заболеваний. Кроме того, даже если снижают количество используемых отдельных препаратов и затем вводят их, то фармацевтическая композиция по-прежнему проявляет высокую эффективность. Таким образом, становится возможным уменьшить проявление побочных эффектов отдельных лекарственных препаратов.

В том случае когда применяют фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, то добавки для формуляции, такие как наполнители, носители и разбавители, обычно используемые для формуляции лекарственных препаратов, можно соответствующим образом смешать с фармацевтической композицией по настоящему изобретению. Согласно обычному способу данные композиции можно формулировать в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, жидкостей, порошковых композиций, суппозиториев, глазных капель, капель для носа, ушных капель, адгезивных пластырей на кожу, мазей, инъекционных препаратов и тому подобное, и их можно вводить перорально или парентерально. Кроме того, в случае раздельной формуляции каждого активного ингредиента в виде набора, каждый из них можно вводить по отдельности одним и тем же или различным путями одновременно или при разделении во времени. Кроме того, можно профессионально определить способ введения, дозировку и количество доз препаратов в зависимости от возраста и массы пациента, а также тяжести симптомов заболевания. Рекомендуемые дозы для взрослых пациентов обычно находятся в пределах от 0,01 до 1000 мг/кг/сутки при пероральном пути введения или парентеральном пути введения (например, при инъекционном, внутривенном или ректальном введении) один раз или при разделении на несколько введений или при введении доз в течение нескольких дней одновременно.

Примеры

Настоящее изобретение будет описано в последующих экспериментальных примерах. Однако данные примеры не предназначаются для ограничения объема настоящего изобретения.

В качестве испытуемого соединения выбрали 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту (далее по тексту соединение А). В качестве иммуносупрессора выбрали метотрексат и дексаметазон.

Экспериментальный пример 1 (влияние комбинированного применения соединения А и метотрексата на индуцированный коллагеном типа II артрит у мышей)

В качестве испытуемого соединения выбрали соединение А. В качестве иммуносупрессора выбрали метотрексат.

Использовали восьминедельных мышей самцов DBA/1J (9 или 10 мышей на группу; питомник Charles Laboratories, Япония). Бычий коллаген типа II в концентрации 2 мг/мл, растворенный в уксусной кислоте 0,1 моль/л (Koken Co., Ltd) смешивали с равным объемом полного адъюванта Фрейнда (BD Diagnostic Systems) для приготовления эмульсии. Эмульсию (0,2 мл) вводили внутрикожно в бедро каждой мыши. Через 21 сутки после первичной иммунизации обработку повторяли (вторичная иммунизация) для индукции развития коллагенового типа II артрита.

Соединение А растворяли в 2-кратном молярном количестве раствора гидроксида натрия и затем к раствору добавляли 3-кратное по массе количество поливинилпирролидона с последующим разведением дистиллированной водой. Концентрацию соединения А в растворе соединения А для введения (1 мг/кг) доводили до 0,1 мг/мл. Метотрексат суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы. Концентрацию метотрексата в растворе метотрексата для введения (0,5 мг/кг) доводили до 0,05 мг/мл. Каждый раствор для введения вводили мышам перорально.

Мышам контрольной группы вводили перорально раствор поливинилпирролидона и 0,5% раствор метилцеллюлозы.

После распределения мышей на группы и проведения второй иммунизации соединение А и метотрексат вводили один раз в 14 суток.

Состояние суставной части и сочленений запястья и предплюсны четырех лап у каждой мыши оценивали по 4 бальной шкале. В целом для четырех лап максимальное количество баллов при оценке развития артрита устанавливали на 12 баллах.

0: отсутствие изменений

1: отек одного или двух пальцев стопы или небольшой отек голеностопного сустава

2: отек трех или более пальцев стопы или умеренный отек голеностопного сустава

3: сильный отек лап.

В дополнение определяли показатель подавления артрита с использованием следующей формулы:

показатель подавления артрита (%) = 100 -(баллы в опытной группе с испытуемым соединением/баллы в контрольной группе)× 100.

Результаты оценки развития артрита на следующие сутки после последнего введения препаратов приведены в таблице 1.

Показатель подавления артрита для соединения А в опытной группе с дозой 1 мг/кг составлял 19%, значение показателя подавления артрита в опытной группе с дозой 0,5 мг/кг равнялось 15%. В противоположность показатель подавления артрита в группе мышей, получавших соединение А в дозе 1 мг/кг и метотрексат в дозе 0,5 мг/кг, составлял 43%. Таким образом, комбинированное применение соединения А и метотрексата было высоко эффективным в подавлении артрита.

Экспериментальный пример 2 (влияние комбинированного применения соединения А и дексаметазона на индуцированный коллагеном типа II артрит у мышей)

В качестве испытуемого соединения выбрали соединение А. В качестве иммуносупрессора выбрали дексаметазон.

Использовали восьминедельных мышей самцов DBA/1J (8 или 10 мышей на группу; питомник Charles Laboratories, Япония). Индукцию коллагенового типа II артрита проводили методом, описанным в экспериментальном примере 1.

Соединение А растворяли в 2-кратном молярном количестве раствора гидроксида натрия и затем к раствору добавляли 3-кратное по массе количество поливинилпирролидона с последующим разведением дистиллированной водой. Концентрацию соединения А в растворах соединения А для введения (1 мг/кг и 10 мг/кг) доводили соответственно до 0,1 мг/мл и 1,0 мг/л. Концентрацию соединения А в растворе соединения А для введения (1 мг/кг) при комбинированном введении доводили до 0,2 мг/мл. Дексаметазон суспендировали в растворе поливинилпирролидона. Концентрацию дексаметазона в растворе дексаметазона для введения (0,025 мг/кг) доводили до 0,0025 мг/мл. Концентрацию дексаметазона в растворе дексаметазона для введения (0,025 мг/кг) при комбинированном введении доводили до 0,005 мг/мл. Каждый раствор для введения вводили мышам перорально.

Мышам контрольной группы перорально вводили раствор поливинилпирролидона.

После распределения мышей на группы и проведения второй иммунизации соединение А и дексаметазон вводили один раз в 14 суток.

Оценку развития артрита у мышей проводили с использованием метода, описанного в экспериментальном примере 1.

Результаты оценки развития артрита на следующие сутки после последнего введения препаратов приведены в таблице 2.

Показатель подавления артрита соединением А в опытной группе с дозой 1 мг/кг составлял 14%, значение показателя подавления артрита под действием дексаметазона в опытной группе с дозой 0,025 мг/кг равнялось 30%. В противоположность показатель подавления артрита в группе мышей, получавших соединение А (1 мг/кг) и дексаметазон (0,025 мг/кг) в комбинации, составлял 66%. Таким образом, комбинированное применение соединения А и дексаметазона было высоко эффективным в подавлении артрита.

Дозы соединения А и дексаметазона при комбинированном применении были низкими, а именно составляли 1/10 от верхней дозы соединения А (10 мг/кг). Тем не менее, при комбинированном применении соединения А и дексаметазона наблюдали высокую эффективность против артрита.

Приведенные выше результаты исследований свидетельствуют о том, что при комбинированном введении производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров проявляется синергическое действие против артрита, и таким образом, оно является пригодным для лечения, такого как излечение, или профилактики аутоиммунных заболеваний.

Промышленная применимость

Способ применения производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации является пригодным для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний. Фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, является пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.