ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ГИДРАТ МЕТАНСУЛЬФОНАТА 1-ЦИКЛОПРОПИЛ-8-(ДИФТОРМЕТОКСИ)-7-[(1R)-1-МЕТИЛ-2, 3-ДИГИДРО-1Н-ИЗОИНДОЛ-5-ИЛ]-4-ОКСО-1, 4-ДИГИДРОХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к таблетке небольшого размера, содержащей гидрат метансульфоната 1-циклопропил-8-(дифторметокси)-7-[(1R)-1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гидрат метансульфоната 1-циклопропил-8-(дифторметокси)-7-[(1R)-1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (в дальнейшем называемый как соединение А) обладает мощным антимикробным действием в отношении грамположительных бактерий и грамотрицательных бактерий, в частности МРЗС, и известен как соединение, пригодное в качестве терапевтического агента для лечения различных инфекций [Патентная литература 1].

Таблетки, содержащие гидрат метансульфоната соединения А, являются коммерчески доступными в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (Geninax таблетки 200 мг производства Toyama Chemical Co., Ltd.). Таблетки содержат 200 мг соединения А в таблетке и каждая из них имеет массу приблизительно 357 мг, большую ось приблизительно 11,8 мм, малую ось приблизительно 7,1 мм и толщину приблизительно 4,7 мм. Содержание гидрата метансульфоната соединения А в данной таблетке составляет приблизительно 72% массы таблетки (процентное соотношение по массе; в дальнейшем термин «%», используемый в настоящем описании, означает процентное соотношение по массе, если не указано иначе). Как правило, две из данных таблеток в дозе вводят перорально один раз в сутки.

Такие относительно большие таблетки вызывают даже у взрослых пациентов ощущения сопротивляемости или подавленности в отношении принятия таблеток. Таблетки нелегко глотать для пациентов с дисфагией, таких как дети и пожилые люди, и, следовательно, это может привести к ухудшению соблюдения режима приема лекарственного средства.

С другой стороны, по имеющимся сведениям удобные для проглатывания круглые таблетки, каждая имеет размер от 7 до 8 мм в диаметре, и удобные для проглатывания овальные таблетки, каждая имеет размер 9 мм в большой оси [Непатентная литература 1].

Для таблеток небольшого размера необходимо таблетировать активный фармацевтический ингредиент при высоком содержании.

Большинство активных фармацевтических ингредиентов, применяемых в таблетках, однако, вызывают проблемы такие, как кэппинг (образование «шапочки»), недостаточная твердость и незащищенность (высокая прочность на истирание) вследствие физического свойства каждого активного фармацевтического ингредиента для таблетирования, и, следовательно, их трудно таблетировать самостоятельно отдельно или при содержании выше более 60% [Патентная литература 2].

Существовала потребность в таблетках, которые являются меньше, чем коммерчески доступные Geninax таблетки 200 мг.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1: Международная публикация № WO 99/21849 брошюра.

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА 2: JP 2009-35505 А.

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1: Jpn. J. Pharm. Health Care Sci., Vol. 32, p. 842 to 848, 2006.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, КОТОРУЮ НЕОБХОДИМО РЕШИТЬ С ПОМОЩЬЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является создание таблетки, содержащей гидрат метансульфоната соединения А, которая является меньше по размеру, чем коммерчески доступные Geninax таблетки 200 мг.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования и в результате обнаружили, что таблетка, содержащая гидрат метансульфоната соединения А при содержании от 80 до 97,5 масс.% является меньше, чем коммерчески доступные Geninax таблетки 200 мг, обладает отличной растворимостью и превосходной прочностью на раздавливание и прочностью на истирание.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таблетка настоящего изобретения имеет следующие характерные особенности:

(1) Содержание гидрата метансульфоната соединения А представляет собой от 80 до 97,5 масс.% при получении.

(2) Таблетка является меньше по размеру, чем коммерчески доступные Geninax таблетки 200 мг.

(3) В результате улучшается соблюдение режима приема лекарственного средства.

(4) Таблетка отлично растворяется.

(5) Таблетка обладает превосходной прочностью на раздавливание и прочностью на истирание.

(6) В результате таблетка выдерживает пленочное покрытие и транспортировку и т.д.

Таблетка настоящего изобретения является пригодной в качестве таблетки, содержащей гидрат метансульфоната соединения А.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

Гидрат метансульфоната соединения А, используемый в настоящем изобретении, может быть получен с помощью способа, описанного, например, в Международной публикации № WO 99/21849 брошюре.

Таблетка настоящего изобретения содержит гидрат метансульфоната соединения А. Содержание гидрата метансульфоната соединения А может быть от 80 до 97,5 масс.%, предпочтительно от 80 до 95 масс.% по отношению к массе таблетки без оболочки. Кроме того, таблетка настоящего изобретения при необходимости может быть дополнена дезинтегрирующим агентом. Таблетка настоящего изобретения при необходимости может быть дополнительно дополнена глидантом, скользящим веществом и/или покрывающим агентом.

Таблетка настоящего изобретения может быть получена с помощью: изготовления гранулированного порошка, содержащего гидрат метансульфоната соединения А; при желании добавления к нему вспомогательных веществ; и формования прессованием смеси. Альтернативно, таблетка настоящего изобретения при необходимости может быть покрытой пленочной оболочкой.

Дезинтегрирующий агент и другие вспомогательные вещества, используемые в настоящем изобретении, могут содержаться внутри гранулированного порошка и/или снаружи гранулированного порошка.

Примеры дезинтегрирующих агентов, используемых в настоящем изобретении, включают: производные целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, кармеллоза кальция, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и кармеллоза; производные крахмала, такие как натрия крахмала гликолят и частично прежелатинизированный крахмал; и производные поливинилпирролидона, такие как кросповидон. Предпочтительные примеры дезинтегрирующих агентов включают кросповидон, кроскармеллозу натрия и кармеллозу кальция. Более предпочтительные их примеры включают кроскармеллозу натрия и кармеллозу кальция.

Данные дезинтегрирующие агенты могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более из них.

Содержание дезинтегрирующего агента может быть от 0,5 до 20%, предпочтительно от 1,0 до 15%, более предпочтительно от 1,5 до 7,5% по отношению к массе таблетки без оболочки.

Примеры глидантов, используемых в настоящем изобретении, включают диоксид кремния. Глиданты могут содержаться внутри гранулированного порошка и/или снаружи гранулированного порошка.

Примеры диоксидов кремния включают: неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, такую как Adsolider 101 (Freund Corp.), Aerosil 200 (Nippon Aerosil Co., Ltd.) и Sylysia 350 (Y.K.F., Inc.); и гидратированный диоксид кремния, такой как Adsolider 102 (Freund Corp.) and Carplex #67, #80, #100 и #1120 (Shionogi & Co., Ltd.). Предпочтительные примеры диоксидов кремния включают Aerosil 200 и Carplex 80.

Содержание диоксида кремния представляет собой от 0,1 до 15%, предпочтительно от 0,25 до 7,5%, более предпочтительно от 0,5 до 5% по отношению к массе таблетки или гранулированного порошка.

Комбинированное использование диоксида кремния и дезинтегрирующего агента позволяет даже небольшой таблетке, содержащей гидрат метансульфоната соединения А при содержании 80 масс.% или более, иметь эффекты, такие как отличная растворимость и превосходная прочность на раздавливание и прочность на истирание.

Примеры покрывающих агентов, используемых в настоящем изобретении, включают гипромеллозу, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта-акриловой кислоты-метилметакрилата и графт-сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля. Предпочтительными являются гипромеллоза и поливиниловый спирт, и наиболее предпочтительной является гипромеллоза.

Данные покрывающие агенты могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более из них.

Предпочтительно, таблетка и гранулированный порошок настоящего изобретения дополнены скользящим веществом. Скользящее вещество может содержаться внутри гранулированного порошка и/или снаружи гранулированного порошка. Предпочтительные примеры способов предоставления скользящего вещества, которое должно содержаться, включают способ, с помощью которого скользящее вещество содержится снаружи гранулированного порошка, более предпочтителен способ, с помощью которого скользящее вещество содержится внутри гранулированного порошка и снаружи гранулированного порошка.

Примеры скользящих веществ включают стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты. Предпочтительные примеры скользящих веществ включают стеарат магния и тальк. Более предпочтительные их примеры включают стеарат магния.

Содержание скользящего вещества представляет собой от 0,1 до 5%, предпочтительно от 0,2 до 4%, более предпочтительно от 0,5 до 3% по отношению к массе таблетки или гранулированного порошка.

Таблетка и гранулированный порошок настоящего изобретения могут быть дополнены эксципиентом.

Примеры эксципиентов, которые могут быть необязательно использованы в настоящем изобретении, включают: сахарные спирты, такие как эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахара, такие как сахароза, сахарная пудра, лактоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин и натрия сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; и целлюлозы, такие как целлюлоза в порошке и кристаллическая целлюлоза. Данные эксципиенты могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более из них.

Количество добавленного эксципиента конкретно не ограничено, и соответственно эксципиент может содержаться в необходимом количестве в соответствии с целями.

Предпочтительные примеры эксципиентов включают кристаллическую целлюлозу.

Кристаллическая целлюлоза включает микрокристаллическую целлюлозу.

Могут быть использованы различные сорта кристаллической целлюлозы. Предпочтительные примеры их включают кристаллическую целлюлозу, имеющую среднюю степень полимеризации от 100 до 350, средний размер частиц от 20 до 170 мкм, потери в массе при высушивании от 1,0 до 7,0% и объемную плотность от 0,10 до 0,46 г/см³. Более предпочтительные их примеры включают кристаллическую целлюлозу, имеющую среднюю степень полимеризации от 100 до 350, средний размер частиц 50 мкм, потери в массе при высушивании от 2,0 до 6,0% и объемную плотность от 0,10 до 0,31 г/см³.

Вспомогательные вещества, обычно используемые в лекарственных средствах, можно применять в таблетке настоящего изобретения и гранулированном порошке без ухудшения действия настоящего изобретения.

Примеры вспомогательных веществ, обычно используемых в лекарственных средствах, включают корригирующие вещества, красители, ароматизирующие вещества, поверхностно-активные вещества, пластифицирующие добавки и противовспенивающие агенты.

Примеры корригирующих веществ включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин и ацесульфам калия.

Примеры красителей включают диоксид титана, сесквиоксид железа, желтый оксид железа, черный оксид железа, пищевой красный №102, пищевой желтый №4 и пищевой желтый №5.

Примеры ароматизирующих веществ включают: эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лимонное масло, масло из перечной мяты и сосновое масло; эссенции, такие как апельсиновая эссенция и мятная эссенция; ароматизаторы, такие как вишневый ароматизатор, ванильный ароматизатор и фруктовый ароматизатор; порошковые ароматизаторы, такие как яблочная частица микронных размеров, банановая частица микронных размеров, персиковая частица микронных размеров, клубничная частица микронных размеров и апельсиновая частица микронных размеров; ванилин; и этилванилин.

Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, полисорбаты и полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло.

Примеры пластифицирующих добавок включают триэтилцитрат, дибутилфталат, триацетин и пропиленгликоль. Предпочтительным является триацетин.

Примеры противовспенивающих агентов включают силиконовые противовспенивающие агенты и силиконовые эмульсии.

Данные вспомогательные вещества могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более из них. Их содержание конкретно не ограничено, и соответственно данные вспомогательные вещества могут содержаться в таких количествах, чтобы в достаточной степени проявить свое действие согласно их соответствующим целям.

В случае введения таблетки настоящего изобретения способ введения, доза и количество доз может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента. Таблетку настоящего изобретения, как правило, могут вводить в фармацевтически эффективном количестве один или более раз в сутки и обычно вводят взрослым в дозе от 100 до 2000 мг в пересчете на соединение А один раз в сутки.

Примеры способов получения таблетки настоящего изобретения включают способ, который содержит: получение гранулированного порошка способом сухого гранулирования; дополнительно добавление к нему одного или более эксципиентов, дезинтегрирующего агента и скользящего вещества и т.д., если это необходимо, для получения смешанного порошка для таблетирования; и таблетирование смешанного порошка для получения таблетки без оболочки, которую затем покрывают пленочной оболочкой.

Примеры способов сухого гранулирования включают способ прессования, способ комкования и способ брикетирования. Способ прессования является предпочтительным.

Примеры способов прессования включают способ, который содержит получение продукта, изготовленного методом прессования в форме, используя роликовый пресс и измельчение продукта для получения гранул.

Давление роликового пресса различается в зависимости от типа используемого устройства и представляет собой предпочтительно от 3 до 9 МПа для использования TF-LABO (производства Freund Corp.)

Примеры способов добавления дезинтегрирующего агента включают: (1) способ, который содержит добавление дезинтегрирующего агента к смешанному порошку гидрата метансульфоната соединения А и других вспомогательных веществ для получения продукта, изготовленного методом прессования в форме; (2) способ содержит добавление дезинтегрирующего агента вместе с другими вспомогательными веществами в гранулы, полученные из продукта, изготовленного методом прессования в форме; и (3) способ с использованием способов (1) и (2) в комбинации.

Примеры способов добавления глидантов включают: (1) способ, который содержит добавление диоксида кремния к смешанному порошку гидрата метансульфоната соединения А и дезинтегрирующего агента и подобного для получения продукта, изготовленного методом прессования в форме; (2) способ, который содержит добавление диоксида кремния вместе с другими вспомогательными веществами в гранулы, полученными из продукта, изготовленного методом прессования в форме; и (3) способ с использованием способов (1) и (2) в комбинации. Любой из данных способов может быть использован для добавления.

Таблетка настоящего изобретения представляет собой предпочтительно круглую таблетку. Размер круглой таблетки представляет собой предпочтительно диаметр от 7 до 9 мм и толщину от 3 до 5 мм.

Прочность на раздавливание таблетки без оболочки представляет собой предпочтительно от 50 до 200 Н, более предпочтительно от 60 до 200 Н.

Меньшая прочность на истирание таблетки без оболочки является более предпочтительной. Прочность на истирание представляет собой предпочтительно от 0 до 4%, более предпочтительно от 0 до 2% при условиях 750 оборотов (30 мин.) при 25 оборотах в минуту, используя устройство для измерения истираемости таблеток.

Таблетка настоящего изобретения может иметь 85% времени растворения 30 минут или меньше, желательно 15 минут или меньше, в испытании на растворимость, проводимом при скорости вращения лопастной мешалки 50 оборотов в минуту (об/мин) в соответствии с фармакопеей Японии (16-е издание) способа испытания на растворимость (способ с использованием лопастной мешалки), используя 1-ую жидкость для испытания на растворимость по фармакопее Японии в качестве контрольной среды.

1-ая жидкость способа испытания на растворимость по фармакопее Японии представляет собой контрольную среду, содержащую 2,0 г хлорида натрия, растворенного в 7,0 мл хлористоводородной кислоты и воды (в общей сложности 1000 мл).

85% времени растворения относится ко времени, необходимому для растворения 85 масс. % соединения А, содержащегося в таблетке.

Далее пригодность таблетки настоящего изобретения будет описана со ссылкой на Примеры исследования ниже.

Пример исследования 1

Используемые образцы представляли собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Примеров от 1 до 4 и от 9 до 10 и

Справочных примеров 1 и 2.

Испытание на растворимость проводили в соответствии с испытанием на растворимость согласно фармакопее Японии (способ с использованием лопастной мешалки). Скорость вращения лопастной мешалки устанавливали до 50 оборотов в минуту. Каждый образец добавляли в 900 мл 1-ой жидкости для испытания на растворимость согласно фармакопее Японии. Через 30 минут исследуемый раствор собирали и скорость растворения (%) соединения А определяли с помощью абсорбциометрии. В данном контексте 1-ую жидкость для испытания на растворимость получали с помощью растворения 2,0 г хлорида натрия в 7,0 мл хлористоводородной кислоты (JIS K 8180, специальная степень чистоты) и воды (в общей сложности 1000 мл).

Результаты показаны в Таблице 1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие кукурузный крахмал (Справочный пример 1) или гидроксипропилированный крахмал (Справочный пример 2) в качестве дезинтегрирующего агента, имели скорость растворения менее чем 85% после 30 минут и, таким образом, показывали низкую растворимость.

Напротив, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (Пример 1), кармеллозу кальция (Пример 2), кроскармеллозу натрия (Пример 3), натрия крахмала гликолят (Пример 4), кармеллозу (Пример 9) или частично прежелатинизированный крахмал (Пример 10) в качестве дезинтегрирующего агента, имели скорость растворения 85% или более после 30 минут, несмотря на содержание гидрата метансульфоната соединения А до 85% в таблетках без оболочки, и, таким образом, показывали превосходную растворимость.

Пример исследования 2

Используемые образцы представляли собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и таблетки без оболочки Примеров от 1 до 8.

Испытание на растворимость таблеток, покрытых пленочной оболочкой, проводили таким же образом, как в Примере исследования 1.

Прочность на раздавливание таблеток без оболочки определяли с помощью трех измерений, используя устройство для измерения прочности таблеток на раздавливание (Tablet Hardness Tester 8M производства Dr. Schleuniger Pharmatron AG).

Прочность на истирание таблеток без оболочки определяли в условиях 750 оборотов (30 мин.) при 25 об/мин для 22 таблеток, используя устройство для измерения истираемости таблеток (PTF 1ER производства Pharma Test Apparatebau AG) в соответствии со справочными данными в фармакопее Японии «способы испытания прочности таблеток на истирание».

Результаты показаны в Таблице 2.

Таблетки без оболочки Примеров от 1 до 4, не содержащие неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, имели значения прочности на раздавливание от 58 до 86 Н, в то время как значения прочности на раздавливание таблеток без оболочки Примеров от 5 до 8, содержащих неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, в значительной степени улучшались от 88 до 132 Н. Таблетки без оболочки Примеров от 1 до 4, не содержащие неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, имели значения прочности на истирание от 1,1 до 1,7%, в то время как таблетки без оболочки Примеров от 5 до 8, содержащие неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, имели значения прочности на истирание от 0,4 до 0,7%. Таблетки без оболочки Примеров от 1 до 4 представляли собой превосходные таблетки, имеющие необходимую прочность на раздавливание и прочность на истирание. Таблетки без оболочки Примеров от 5 до 8 представляли собой превосходные таблетки, имеющие дополнительно улучшенную прочность на раздавливание и прочность на истирание.

Все из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, Примеров от 1 до 4, не содержащие неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, и из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, Примеров от 5 до 8, содержащие неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, имели скорость растворения 85% или более после 30 минут и, таким образом, показывали превосходную растворимость.

Пример исследования 3

Используемые образцы представляли собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и таблетки без оболочки Примеров 11 и 12.

Испытание на растворимость таблеток, покрытых пленочной оболочкой, проводили таким же образом, как в Примере исследования 1. Прочность на раздавливание таблеток без оболочки и прочность на истирание таблеток без оболочки испытывали таким же образом, как в Примере исследования 2. В данном контексте прочность на раздавливание таблеток без оболочки определяли с помощью 10 измерений.

Результаты показаны в Таблице 3.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Примеров 11 и 12, содержащие гидрат метансульфоната соединения А при содержании 90% в таблетках без оболочки, имели скорость растворения 85% или более после 30 минут и, таким образом, показывали превосходную растворимость. Таблетки без оболочки Примера 12, содержащие неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, имели приблизительно в 2 раза больше прочность на раздавливание таблетки без оболочки Примера 11, не содержащей неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, и имели приблизительно 1/2 прочности на истирание таблетки без оболочки Примера 11.

Пример исследования 4

Используемые образцы представляли собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и таблетки без оболочки Примеров 6, 13 и 14.

Испытание на растворимость таблеток, покрытых пленочной оболочкой, проводили таким же образом, как в Примере исследования 1. Прочность на раздавливание таблеток без оболочки и прочность на истирание таблеток без оболочки испытывали таким же образом, как в Примере исследования 2. В данном контексте прочность на раздавливание таблеток без оболочки определяли с помощью 3 измерений (Пример 6), 6 измерений (Пример 13) и 10 измерений (Пример 14).

Результаты показаны в Таблице 4.

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, Примера 6, содержащая неконцентрированную безводную кремниевую кислоту при содержании 0,9% в таблетке без оболочки, и таблетка, покрытая пленочной оболочкой Примера 13, содержащая неконцентрированную безводную кремниевую кислоту при содержании 3% в таблетке без оболочки, имели скорость растворения 85% или более после 30 минут независимо от различных количеств добавленной неконцентрированной безводной кремниевой кислоты и, таким образом, показывали превосходную растворимость. Таблетки без оболочки представляли собой очень хорошие таблетки, имеющие необходимую прочность на раздавливание и прочность на истирание.

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, Примера 13, содержащая неконцентрированную безводную кремниевую кислоту, и таблетка, покрытая пленочной оболочкой, Примера 14, содержащая гидратированный диоксид кремния, имели скорость растворения 85% или более после 30 минут независимо от типов диоксида кремния и, таким образом, показывали превосходную растворимость. Их таблетки без оболочки представляли собой очень хорошие таблетки, имеющие необходимую прочность на раздавливание и прочность на истирание.

Пример исследования 5

Используемые образцы представляли собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и таблетки без оболочки Примеров от 15 до 29.

Испытание на растворимость таблеток, покрытых пленочной оболочкой, проводили таким же образом, как в Примере исследования 1. Прочность на раздавливание таблеток без оболочки и прочность на истирание таблеток без оболочки испытывали таким же образом, как в Примере исследования 2. В данном контексте прочность на раздавливание таблеток без оболочки определяли с помощью 10 измерений.

Результаты показаны в Таблице 5.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Примеров от 15 до 23, содержащие гидрат метансульфоната соединения А при содержании 95% в таблетках без оболочки, имели скорость растворения 85% или более после 30 минут и, таким образом, показывали превосходную растворимость. Таблетки без оболочки имели достаточную прочность на раздавливание. В частности, таблетки без оболочки Примеров 15, 17 и от 19 до 22, содержащие неконцентрированную безводную кремниевую кислоту и/или гидратированный диоксид кремния, имели превосходную прочность на истирание от 1 до 2%.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Примеров от 24 до 29, содержащие гидрат метансульфоната соединения А при более высоком содержании 97,5% в таблетках без оболочки, имели скорость растворения 85% или более после 30 минут и, таким образом, показывали превосходную растворимость. Таблетки без оболочки представляют собой превосходные таблетки, имеющие необходимую прочность на раздавливание и прочность на истирание.

Настоящее изобретение будет описано со ссылкой на Примеры и Справочные примеры. Тем не менее, настоящее изобретение не предназначено быть ограниченным данными примерами.

Используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069 (66,588% гипромеллозы 2910, 24,847% оксида титана, 7,951% триацетина, 0,102% сесквиоксида железа и 0,512% желтого оксида железа производства Colorcon Japan, LLC.), если не указано иначе.

Каждый препарат, полученный в Примерах и Справочных примерах ниже, представлял собой круглую таблетку, имеющую диаметр приблизительно 8,6 мм и толщину приблизительно 4,8 мм.

Пример 1

122,91 г гидрата метансульфоната соединения А, 13,81 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) и 7,1 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,31 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,5 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 2

122,92 г гидрата метансульфоната соединения А, 13,81 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) и 7,1 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,31 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 10 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,5 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 3

122,92 г гидрата метансульфоната соединения А, 13,81 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) и 7,1 г кроскармеллозы натрия (Primellose производства DMV Fronterra Excipients GmbH & Co Kg) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,31 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,5 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 4

122,92 г гидрата метансульфоната соединения А, 13,81 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) и 7,11 г натрия крахмала гликолята (Primojel производства DMV Fronterra Excipients GmbH & Co Kg) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,31 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,5 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 5

122,9 г гидрата метансульфоната соединения А, 12,4 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 1,41 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 7,11 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,3 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,7 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 6

122,9 г гидрата метансульфоната соединения А, 12,4 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 1,4 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 7,1 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,3 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,7 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 7

122,91 г гидрата метансульфоната соединения А, 12,4 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 1,4 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 7,1 г кроскармеллозы натрия (Primellose производства DMV Fronterra Excipients GmbH & Co Kg) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,31 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 8

122,91 г гидрата метансульфоната соединения А, 12,4 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 1,4 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 7,1 г натрия крахмала гликолята (Primojel производства DMV Fronterra Excipients GmbH & Co Kg) смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 1,3 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 9

44,07 г гидрата метансульфоната соединения А, 4,44 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0,5 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.), 2,54 г кармеллозы (NS-300 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) и 0,46 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), пропущенного через сито с отверстиями 500 мкм, смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,3 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 10

44,07 г гидрата метансульфоната соединения А, 4,43 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0,49 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.), 2,54 г частично прежелатинизированного крахмала (PCS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) и 0,46 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), пропущенного через сито с отверстиями 500 мкм, смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,3 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Пример 11

47,32 г гидрата метансульфоната соединения А, 2,43 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 1,89 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) и 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), пропущенного через сито с отверстиями 500 мкм, смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,9 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 12

47,31 г гидрата метансульфоната соединения А, 1,91 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0,52 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.), 1,9 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) и 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), пропущенного через сито с отверстиями 500 мкм, смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,9 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 13

59,83 г гидрата метансульфоната соединения А и 2,14 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) смешивали и пропускали через устройство разделения частиц по размеру (Comil, диаметр отверстия сита: 1,143 мм). Пропущенный порошок помещали в сосуд для смешивания. Далее 3,56 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) и дополнительно 3,9 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) пропускали через устройство разделения частиц по размеру (Comil, диаметр отверстия сита: 1,143 мм) и пропущенный порошок помещали в сосуд для смешивания. К пропущенному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,65 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 11 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,8 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 14

44,42 г гидрата метансульфоната соединения А, 2,89 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 1,58 г гидратированного диоксида кремния (Carplex #80 производства DSL Japan Co., Ltd.), 2,63 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) и 0,47 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), пропущенного через сито с отверстиями 500 мкм, смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,9 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 15

49,97 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,53 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 1,17 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 16

49,95 г гидрата метансульфоната соединения А и 1,69 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 17

49,94 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,53 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 1,17 г кроскармеллозы натрия (Kiccolate ND-2HS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 18

49,99 г гидрата метансульфоната соединения А и 1,70 г кроскармеллозы натрия (Kiccolate ND-2HS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 19

50,22 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,26 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 1,18 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли гидратированный диоксид кремния (Carplex #80 производства DSL Japan Co., Ltd.) в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и стеарат магния, пропущенный через сито с отверстиями 500 мкм, в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 20

50,20 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,26 г гидратированного диоксида кремния (Carplex #80 производства DSL Japan Co., Ltd.) и 1,18 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли неконцентрированную безводную кремниевую кислоту (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и стеарат магния, пропущенный через сито с отверстиями 500 мкм, в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 21

50,48 г гидрата метансульфоната соединения А и 1,19 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли гидратированный диоксид кремния (Carplex #80 производства DSL Japan Co., Ltd.) в количестве, соответствующем 1,0% по отношению к массе таблетки без оболочки, и стеарат магния, пропущенный через сито с отверстиями 500 мкм, в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 22

49,96 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,53 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.), 0,60 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) и 0,60 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, ISP JAPAN LTD.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 23

49,96 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,85 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) и 0,85 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, ISP JAPAN LTD.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. К данному смешанному порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм 0,35 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 1,1% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,2 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 24

48,99 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,25 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) и 0,75 г кроскармеллозы натрия (Kiccolate ND-2HS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,6 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 25

48,99 г гидрата метансульфоната соединения А, 0,25 г гидратированного диоксида кремния (Carplex #80 производства DSL Japan Co., Ltd.) и 0,75 г кроскармеллозы натрия (Kiccolate ND-2HS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,6 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 26

49,24 г гидрата метансульфоната соединения А и 0,76 г кроскармеллозы натрия (Kiccolate ND-2HS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли неконцентрированную безводную кремниевую кислоту (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.) в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и стеарат магния, пропущенный через сито с отверстиями 500 мкм, в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,6 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 27

49,24 г гидрата метансульфоната соединения А и 0,76 г кроскармеллозы натрия (Kiccolate ND-2HS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли гидратированный диоксид кремния (Carplex #80 производства DSL Japan Co., Ltd.) в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и стеарат магния, пропущенный через сито с отверстиями 500 мкм, в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,6 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 28

48,99 г гидрата метансульфоната соединения А и 1,01 г кармеллозы кальция (E.C.G-505 производства Nichirin Chemical Industries, Ltd.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,6 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 29

48,99 г гидрата метансульфоната соединения А и 1,01 г кроскармеллозы натрия (Kiccolate ND-2HS производства Asahi Kasei Chemicals Corp.) смешивали и пропускали через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,5% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 6,6 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Справочный пример 1

44,05 г гидрата метансульфоната соединения А, 4,43 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0,49 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.), 2,53 г кукурузного крахмала (Nisshoku Corn Starch W производства Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) и 0,46 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), пропущенного через сито с отверстиями 500 мкм, смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,3 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Справочный пример 2

44,07 г гидрата метансульфоната соединения А, 4,45 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH101 производства Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0,49 г неконцентрированной безводной кремниевой кислоты (Aerosil 200 производства Nippon Aerosil Co., Ltd.), 2,53 г гидроксипропилированного крахмала (HPS101 производства Nippon Starch Chemical Co., Ltd.) и 0,46 г стеарата магния (стеарат магния производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), пропущенного через сито с отверстиями 500 мкм, смешивали и пропускали два раза через сито с отверстиями 850 мкм. Данный смешанный порошок перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок получали методом прессования в форме в аппарате для сухого гранулирования, и прессованное твердое вещество было отселектировано по размеру. К полученному отселектированному по размеру порошку добавляли через сито с отверстиями 500 мкм стеарат магния в количестве, соответствующем 0,3% по отношению к массе таблетки без оболочки, и перемешивали в течение 30 минут. Данный смешанный порошок таблетировали при давлении таблетирования 12 кН с использованием двойного пуансона R-поверхности для получения круглых таблеток без оболочки (300 мг в таблетке), имеющих диаметр таблетки 8,5 мм. Таблетки без оболочки покрывали 5,3 мг/таблетка покрывающим агентом для получения таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В данном контексте используемый покрывающий агент представлял собой Opadry 00K43069, дополненный незначительным количеством противовспенивающего агента на основе кремнийсодержащего соединения (KM72 производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Таблетка настоящего изобретения имеет следующие характерные особенности: (1) содержание гидрата метансульфоната соединения А представляет собой от 80 до 97,5 масс.%; (2) таблетка является меньшей по размеру, чем коммерчески доступные таблетки Geninax 200 мг; (3) в результате улучшается соблюдение режима приема лекарственного средства; (4) таблетка обладает отличной растворимостью; (5) таблетка обладает превосходной прочностью на раздавливание и прочностью на истирание; и (6) в результате таблетка выдерживает пленочное покрытие и транспортировку и т.д. Таблетка настоящего изобретения является пригодной в качестве таблетки, содержащей гидрат метансульфоната соединения А.