Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, функциональной диагностики, и может быть использовано для прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Известны различные способы прогнозирования течения и оценки клинико-функционального состояния больных ХОБЛ.

Так известен способ ускоренного прогнозирования прогрессирования ХОБЛ путем определения уровня секреции цитокинов, как определяющего маркера снижения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁). Для осуществления способа проводят иммунологическое исследование с определением способности иммунокомпетентных клеток (ИКК) вырабатывать трансформирующий ростовой фактор 1(TGF-1) и фактор роста фибробластов (bFGF). При спонтанном уровне TGF-β1 больше или равном 1122,71±20,6 пг/мл и bFGF меньше или равном 7,2±0,08 пг/мл прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ₁ не более 50 мл в год, а при спонтанном уровне TGF-β1 меньше или равном 1025,5±11,7 пг/мл и bFGF 40,1±0,9 пг/мл прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ₁ более чем на 50 мл в год (Способ прогноза прогрессирования хронической обструктивной болезни легких. Пат. РФ №2370773, МПК G01N 33/53; Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Иванов Е.М., опубл. 20.10.2009).

К основным недостаткам данного способа следует отнести сложность определения цитокинов в условиях реальной клинической практики, а также выраженную вариабельность темпов снижения ОФВ₁ в ответ на проводимое лечение, так как являясь предиктором тяжести течения заболевания ОФВ₁ не отражает активности заболевания и плохо коррелирует с клинико-функциональным статусом и качеством жизни больных ХОБЛ (Agusti A.,Calverley P.M.A., Celli B. et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res 2010; 11 (1): 122. http://respiratory-research. com/content/11/1/122).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ прогнозирования прогрессирования ХОБЛ, включающий определение выраженности бронхиальной обструкции по данным спирометрических показателей (Способ прогнозирования стабильного течения хронической обструктивной болезни легких. Пат. РФ №2262889, МПК А61В 5/091; Колосов В.П., Колосов А.В., опубл. 27.10.2005).

Известный способ осуществляют следующим образом. Измеряют объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) в литрах, затем проводят бронхопровокационную фармакологическую пробу с 0,1% раствором ацетилхолина хлорида и определяют изменение объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔОФВ₁) в % от исходной величины. После чего по дискриминантному уравнению: Д=-2,94·ОФВ₁+1,34·ΔОФВ₁ определяют величину Д. При величине Д больше -19,34 прогнозируют стабильное течение хронической обструктивной болезни легких.

К недостаткам известного способа следует отнести его неудовлетворительную точность, так как оценка состояния больного ХОБЛ, основанная только на одном спирометрическом показателе, не отражает многообразия и тяжести клинико-функциональных особенностей заболевания. Используемый показатель ОФВ₁ по прогностической ценности является менее точным предиктором прогрессирования ХОБЛ, чем, например, выраженность одышки. Одышка, являясь основной жалобой больных ХОБЛ, имеет низкую коррелятивную связь с объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁). Так 5-летняя выживаемость больных ХОБЛ достоверно связана с уровнем одышки (р<0,001), но не с показателями ОФВ₁ (р=0,20) (Nishimura K., Izumi Т., Tsukino M. et al. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest 2002; 121: p.1434).

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа прогнозирования течения ХОБЛ у больных со среднетяжелой степенью заболевания.

Техническим результатом настоящего предложения является повышение точности прогноза на ранних стадиях заболевания, за счет клинического анализа степени выраженности одышки и детерминации факторов, определяющих ее уровень.

Технический результат заявляемого способа прогнозирования течения ХОБЛ достигается тем, что измерением объема форсированного выдоха за первую секунду (OФВ₁), проведением бронхопровокационной фармакологической пробы и определением изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔОФВ₁) от исходной величины.

Отличие способа заключается в том, что в качестве бронхоконстриктора ингалируют 0,33%-ный раствор метахолина.

Основными отличительными приемами заявляемого способа является дополнительное определение факторов риска из анамнеза жизни и клинико-функциональных показателей: возраст, длительность заболевания, частоту обострений в год, постбронходилатационное значение остаточного объема легких от должной величины и степень гиперчувствительности дыхательных путей.

Выявленным факторам риска устанавливают градации и числовые значения, после чего определяют прогностические коэффициенты F₁ и F₂ по формулам

F₁=-1,32-0,39·A₁-0,93·A₂-0,54·A₃-0,62·A₄+0,74·A₅

F₂=-1,82+0,47·А₁+1,12·А₂+0,65·А₃+0,74·А₄-0,89·А₅,

соответственно, где А_1-5 градации и числовые факторы риска, причем

A₁ - возраст пациента, лет;

А₂ - длительность заболевания, лет;

А₃ - постбронходилатационное значение остаточного объема легких (ООЛ), %;

А₄ - частота обострений в год;

А₅ - степень гиперчувствительности дыхательных путей.

Отличие предлагаемого способа также заключается в том, что при F₂ больше F₁ прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с прогрессированием одышки, а при величине F₁ больше F₂ прогнозируют благоприятное клиническое течение заболевания с низким риском развития тяжелой одышки.

Проведенный сопоставительный анализ с прототипом показал, что предлагаемый способ отличается от известного вышеперечисленными приемами и, следовательно, соответствует критерию изобретения «новизна».

Для прогнозирования тяжелого клинического течения заболевания и неблагоприятного прогноза у больных среднетяжелой ХОБЛ был применен метод линейного дискриминантного анализа. 88 обследуемых больных ХОБЛ разделены на 2 группы в зависимости от выраженности одышки по шкале MRC: 48 пациентов с легкой и 40 с тяжелой степенью одышки. При делении больных ХОБЛ на группы, в зависимости от выраженности одышки, наиболее эффективными оказались следующие признаки: степень гиперчувствительности дыхательных путей, частота обострений/год, длительность заболевания, постбронходилатационное значение остаточного объема легких (ООЛ) в % от должной величины, возраст пациента.

Степень гиперчувствительности оценивалась на основании показателя кумулятивной дозы метахолина (провокационная доза - ПД₂₀), вызывавшей снижение величины ОФВ₁ на 20% и более от исходного значения. ПД₂₀ метахолина рассчитывали методом линейной интерполяции по общепринятой формул

ПД₂₀=antilog{logC₁+(logC₂-logC₁)·(20-R₁)/(R₂-R₁)},

где C₁ - предпоследняя доза метахолина (изменение ОФВ₁ менее 20%),

С₂ - последняя доза метахолина (изменение ОФВ₁≥20%),

R₁ - % снижения ОФВ₁ после C₁,

R₂ - % снижения ОФВ₁ после С₂.

Положительный метахолиновый тест, свидетельствующий о наличии гиперчувствительности, соответствовал значению ПД₂₀ меньше или равной 0,471 мг, при этом тяжелой степени гиперчувствительности (ПД₂₀<0,04 мг) присвоена градация 1, средней степени (ПД₂₀ 0,04-0,22 мг) - градация 2 и легкой степени гиперчувствительности (ПД₂₀ 0,23-0,47 мг) градация 3. Пациентам с отрицательным тестом (ПД₂₀>0,47 мг) присвоена градация 4 (Иванов А.Ф. Клинико-функциональная характеристика, особенности течения и прогноз бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, болеющих с детства: Автореф… дис. канд. мед. наук. - Иркутск, 2008, с. 7). Информативность признаков оценивалась по F-критерию Фишера, с уровнем значимости р<0,05. Наиболее информативные коэффициенты дискриминантной функции при делении больных среднетяжелой ХОБЛ по степени одышки приведены в таблице 1.

На основании дискриминантного анализа построена система из двух уравнений (F₁ и F₂), характеризующих дискриминантные функции для двух групп больных ХОБЛ: F₁ - с легкой одышкой, F₂ - с тяжелой одышкой.

F₁=Ko1+ΣK1,i×Ai;

F₂=Ko2+ΣK2,i×Ai;

где

Ko1 - константа для F₁,

Ко2 - константа для F₂,

K1,i - значения коэффициентов дискриминантной функции для F₁,

K2,i - значения коэффициентов дискриминантной функции для F₂.

Определение величин прогностических коэффициентов F₁ и F₂ по формулам позволяет провести сравнение их количественных характеристик, которые и являются оценочными критериями риска развития клинически тяжелого течения заболевания и неблагоприятного прогноза.

Авторами предлагаемого способа установлено, что при абсолютной величине F₁ большей абсолютной величины F₂, прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с прогрессированием одышки. При величине F₁ больше F₂ прогнозируют низкий риск развития тяжелой одышки (благоприятное клиническое течение заболевания). Способ позволяет оценить тяжесть симптомов ХОБЛ в пределах одной стадии заболевания, а также определить клинико-функциональные характеристики неблагоприятного течения заболевания. Данный метод способствует точности прогноза, связанного с течением ХОБЛ на ранних стадиях заболевания.

Точность прогноза при проведении дискриминантного анализа составила 92,0%, а именно для группы пациентов с легкой одышкой - 93,8% и для больных ХОБЛ с тяжелой одышкой - 90,0%.

Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и других технических решений в данной и смежных областях медицины. В доступной нам литературе не выявлено способа прогнозирования течения ХОБЛ по вышеприведенным факторам риска при среднетяжелой степени заболевания как для мужчин, так и для женщин.

Это позволяет сделать вывод о соответствии технического решения критерию «изобретательский уровень».

Способ прогнозирования течения ХОБЛ, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении. Клинические наблюдения авторов заявляемого способа свидетельствуют о том, что использование предлагаемого технического решения позволяет осуществить прогноз благоприятного и неблагоприятного клинического течения среднетяжелой ХОБЛ. Из изложенного следует, что заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Больному ХОБЛ проводят общеклиническое обследование и оценивают функцию внешнего дыхания. На основании анамнестических, клинико-функциональных данных присваивают соответствующие градации и числовые значения установленным факторам риска.

Затем по формулам определяют величины прогностических коэффициентов F₁ и F₂, сравнивают их числовые характеристики, по которым и оценивают прогноз течения ХОБЛ.

При значении F₁ больше F₂ прогнозируют багоприятное клиническое течение заболевания с низким риском развития тяжелой одышки.

Если абсолютная величина F₂ больше таковой F₁, то обследуемому(ой) прогнозируют высокий риск развития тяжелой одышки в ближайшие 5 лет.

Предложенный способ прогнозирования течения ХОБЛ на ранних стадиях поясняется примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Пациент М., 56 лет (A₁=-0,22*). Из анамнеза: ХОБЛ средней степени тяжести, одышка беспокоит в течение 2 лет (A₂=-0,91*), после бронходилататора величина ООЛ составила 169,2% от должного значения (А₃=-0,73*), выявлен 1 эпизод обострения за предшествующие 12 месяцев (A₄=-0,54*), ингаляционный провокационный тест с метахолином не выявил гиперчувствительности дыхательных путей (ПД₂₀>0,47 мг) - градация 1 (A₅=1,37*).

^*Стандартизованные данные получены по формуле

,

где - среднее значение; s - стандартное отклонение; Xj - результаты измерений распределения с исходной размерностью; Aj - стандартизованные значения исходного распределения со средним значением равным нулю и стандартным отклонением равным единице.

F₁=-1,32-0,39·(-0,22)-0,93·(-0,91)-0,54·(-0,73)-0,62·(-0,54)+0,74·0,37=1,35

F₂=-1,82+0,47·(-0,22)+1,12·(-0,91)+0,65·(-0,73)+0,74·(-0,54)-0,89·1,37=-5,04

F₁ больше F₂, следовательно, у пациента М. прогноз благоприятного клинического течения заболевания и низкого риска развития тяжелой одышки.

Оценка уровня одышки у данного пациента по шкале MRC в течение 5 лет динамического наблюдения соответствует легкой степени.

Пример 2. Больной Г., 61 год (A₁=0,49*). Из анамнеза: ХОБЛ средней степени тяжести, одышка беспокоит в течение 5 лет (А₂=-0,49*), после бронходилататора величина ООЛ составила 199,9% от должного значения (А₃=2,16*), выявлено 3 эпизода обострения за предшествующие 12 месяцев (А₄=1,30*), при проведении ингаляционного провокационного теста с метахолином определена высокая степень гиперчувствительности (ПД₂₀<0,04 мг) - градация 1 (А₅=-0,98*). Данные стандартизованы аналогично примеру 1.

F₁=-1,32-0,39·0,49-0,93·(-0,49)-0,54·2,16-0,62·1,30+0,74·(-0,98)=-3,75

F₂=-1,82+0,47·0,49+1,12·(-0,49)+0,65·2,16+0,74·1,30-0,89·(-0,98)=1,09

F₂ больше F₁ - высокий риск неблагоприятного течения ХОБЛ с прогрессированием одышки.

По шкале MRC у пациента в 2006 году отмечена легкая одышка. В 2011 году у данного пациента по шкале MRC подтверждена тяжелая одышка, приводящая к остановкам через несколько минут ходьбы по ровной местности или при ходьбе на расстоянии 100 метров.

Больные, приведенные в примере 1 и 2, хотя и имеют одинаковую степень тяжести ХОБЛ - сопоставимые показатели бронхиальной обструкции, но при этом течение заболевания у них разное, что и подтверждено проведенным прогнозом.

Точность прогноза при проведении дискриминантного анализа составила 92,0%, а именно для группы пациентов с легкой одышкой - 93,8% и для больных ХОБЛ с тяжелой одышкой - 90,0%.

Таким образом, предлагаемый способ дает возможность прогнозировать благоприятное и неблагоприятное клиническое течение заболевания у больных среднетяжелой ХОБЛ и, своевременно, активизировать патогенетически обоснованную терапию, направленную на снижение легочной гиперинфляции, гиперчувствительности дыхательных путей и предотвращение обострений на ранних стадиях ХОБЛ.