Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования степени тяжести гемолитико-уремического синдрома у детей с инфекционными заболеваниями

Изобретение относится к области медицины, в частности, педиатрии и инфекционным болезням и может быть использовано для прогнозирования степени тяжести гемолитико-уремического синдрома (ГУС) при инфекционных заболеваниях.

ГУС у детей представляет собой тяжелое осложнение инфекционных заболеваний и характеризуется неиммунной гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. Данная патология развивается как тромботическая микроангиопатия в результате генерализованной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими из-за повреждения эндотелия. У пациентов детского возраста чаще наблюдается типичный вариант ГУС, вторичный по отношению к инфекции, обусловленной Шига-токсин продуцирующей Е. coli, значительно реже инфекционными стимулами ГУС служат шигеллы и пневмококки.

Прогнозирование степени тяжести ГУС при инфекционных заболеваниях у детей в настоящее время остается актуальной проблемой, что обусловливает необходимость поиска и внедрения в практику новых методов прогноза течения данного патологического процесса для своевременного применения адекватной интенсивной терапии, направленной на улучшение исходов заболевания.

В настоящее время накоплен богатый опыт ведения детей с тяжелыми клиническими формами кишечных инфекций, в том числе, с осложнениями в виде гемолитико-уремического синдрома на основе своевременного и адекватного комплексного применения немедикаментозных и медикаментозных методов с учетом достижений современной медицинской науки. Постоянно проводится неустанный поиск новых методов прогнозирования, диагностических и терапевтических подходов ГУС различной степени тяжести, таких как тяжелая и крайне тяжелая степень заболевания, с внедрением их в практику с целью улучшения состояния здоровья и повышения качества жизни пациентов с инфекционными заболеваниями.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения детей с ГУС (Соловьева А.Г., Афонина Т.В., Диденко Н.В., Беляева К.Л. Диагностическая ценность биохимических показателей в прогнозе лечения детей с гемолитико-уремическим синдромом. Медицинский альманах. 2018; 2(53): 44-47). В данном способе проводят динамическое определение в сыворотке крови пациента концентрации прокальцитонина, мочевины, креатинина, лактата, оценивают интенсивность свободнорадикального окисления. Эффективное лечение ГУС сопровождается снижением значений указанных показателей и приближением их уровню нормы. Недостатками способа является отсутствие клинических параметров тяжести патологического процесса, отсутствие сведений об использовании способа для прогнозирования степени тяжести ГУС с инфекционными заболеваниями у детей.

Известен «Способ дифференциальной диагностики нарушений гемостаза при лептоспирозе» (Патент №2659719). В способе после выявления клинических признаков лептоспироза, определения в крови количества тромбоцитов, протромбинового индекса, содержания фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени, площади агрегации тромбоцитов, ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда и уровня растворимых комплексов фибрин-мономера по дискриминантным формулам определяют варианты нарушений гемостаза, включая уремический вариант (ГУС). Недостатками способа является отсутствие сведений об использовании способа для прогнозирования степени тяжести ГУС у детей, в том числе, при других инфекционных заболеваниях, кроме лептоспироза.

Известен способ прогнозирования терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей с типичным постдиарейным ГУС, развивающимся вследствие тяжелой кишечной инфекции, обусловленной Шига-токсин продуцирующими возбудителями (Цыгин А.Н., Вангурина Т.В., Маргиева Т.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по оказанию помощи детям с гемолитико-уремическим синдромом. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (4): 447-455.). Для диагностики ГУС рекомендуется учитывать клинические признаки ГУС, в частности, эпизод инфекционной диареи с примесью крови в стуле, симптомы острой почечной недостаточности (олигурия, азотемия, гипергидратация и др.), лабораторные признаки Кумбс-негативной гемолитической анемии и тромбоцитопении. В течение ближайших 4 месяцев после манифестации ГУС в среднем у 10% пациентов детского возраста развивается неблагоприятный исход заболевания в виде ХПН, но иногда ХПН диагностируют и в острой стадии ГУС.К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии ГУС относят длительность олиго-анурии более 10 дней, увеличение полинуклеаров в периферической крови более 20×10⁹/л, поражение центральной нервной системы, необходимость в гемодиализе более 5 дней и др.

Недостатками этого способа является отсутствие критериев, определяющих прогноз степени тяжести ГУС тяжелой и крайне тяжелой, осложняющего течение инфекционных заболеваний у детей.

Близким к предлагаемому способу является способ прогнозирования хронической болезни почек (ХБП) у детей с типичным ГУС, осложняющим кишечной инфекции, вызванной Шига-токсин продуцирующими бактериями (Клинические рекомендации «Гемолитико-уремический синдром у детей», 2021 г.). В большинстве случаев в течение 1-2 недель острой стадии ГУС исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в течение ближайших 4 месяцев после манифестации ГУС, в среднем, у 10% пациентов детского возраста развивается хроническая болезнь почек (ХБП). К факторам риска неблагоприятного прогноза при типичном ГУС (формирование ХБП) относят следующие: анурия более 8 дней, госпитализация более 4-х недель, поражение ЦНС, выраженный лейкоцитоз (более 20 тыс.в 1 мкл), длительная анемия (более 30 дней), ишемический колит, артериальная гипертензия, протеинурия не менее 1 года после купирования острой стадии заболевания; кортикальный некроз, поражение более 50% клубочков, артериолярный тип поражения; дисплазия почечной ткани, длительность заместительной почечной терапии более 4 недель.

Недостатками этого способа является отсутствие критериев, определяющих прогноз степени тяжести ГУС тяжелой и крайне тяжелой, осложняющего течение инфекционных заболеваний у детей не отдаленных неблагоприятных последствий данного заболевания.

С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают принципиально новый степени тяжести гемолитико-уремического синдрома у детей с инфекционными заболеваниями.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности прогнозирования за счет учета комплекса признаков, установленных методом дискриминантного анализа для прогнозирования степени тяжести заболевания

Данный результат достигается, путем комплекса определения: клинико- лабораторных показателей, выявляют: температуру тела при поступлении в стационар, изменение цвета мочи в виде мясных помоев, желтушность кожи, анурию, уровень мочевины и хлоридов в сыворотке крови, полученные значения вносят в формулы расчета линейной дискриминантной функции - ЛДФ1 тяжелая степень тяжести заболевания и ЛДФ2 крайне тяжелая степень тяжести заболевания:

ЛДФ1=-1848,42+96,32×Х1-80,84×Х2+21,51×Х3+9,24×Х4-0,07×Х5+0,27×Х6;

ЛДФ2=-1812,28+95,47×Х1-78,44×Х2+19,01×Х3+11,04×Х4-0,04×Х5+0,22×Х6, где

X1 - температура тела при поступлении, градусов С,

Х2 - изменение цвета мочи в виде «мясных помоев»: да - 1, нет - 0,

Х3 - желтушность кожи: да - 1, нет - 0,

Х4 - анурия: да - 1, нет - 0,

Х5 - уровень мочевины, ммоль/л,

Х6 - уровень хлоридов, ммоль/л,

сравнивают значения показателей ЛДФ1 и ЛДФ2 и при: ЛДФ1 больше ЛДФ2 прогнозируют тяжелую степень тяжести заболевания, а при ЛДФ2 больше ЛДФ1 - крайне тяжелую степень тяжести заболевания.

Для расчета математической формулы были взяты наиболее значимые статистические показатели, несложные для обсчета, но достаточно специфичные.

Впервые доказана целесообразность прогнозирования степени тяжести ГУС у детей с инфекционными заболеваниями по совокупности необходимых и достаточных клинико- лабораторных признаков и признаков, определенных методом дискриминантного анализа, а именно; X₁ - температура тела при поступлении, градусов С, Х₂ - изменение цвета мочи в виде мясных помоев: да - 1, нет - 0, Х₃ - желтушность кожи: да - 1, нет - 0, Х₄ - анурия: да - 1, нет - 0, Х₅ - уровень мочевины, ммоль/л, Х6 - уровень хлоридов, ммоль/л;

Авторами предложен принципиально новый способ прогнозирования степени тяжести типичного варианта ГУС у детей с инфекционными заболеваниями вне зависимости от их этиологии.

Авторами впервые, в отличие от прототипа, доказана возможность прогнозирования степени тяжести ГУС у детей, как тяжелая и крайне тяжелая степень, а не отдаленных неблагоприятных последствий данного заболевания.

В доступной нам литературе подобных способов прогнозирования не обнаружено, а совокупность предложенных признаков: новизна, изобретательский уровень, неочевидность и эффективность, позволяет нам представить способ, как заявочный материал на изобретение.

Предложенный авторами способ осуществляется следующим образом.

При поступлении в стационар детей с жалобами, характерными для ГУС, выполняется базисное клинико-анамнестическое их обследование с опорой на выявление клинико-лабораторных признаков Кумбс-негативной микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек, а также признаков, установленных методом дискриминантного анализа для прогнозирования степени тяжести заболевания.

Нами в процессе проспективного контролируемого клинического исследования по совокупности анамнестических, эпидемиологических и клинико-лабораторных признаков оценивалась тяжесть состояния пациентов детского возраста, находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ «СКДИБ» с установленным диагнозом «Гемолитико-уремический синдром» (ГУС), наблюдаемые пациенты образовали 2 группы: с ГУС тяжелой степени тяжести и ГУС крайне тяжелой степени тяжести.

Поставлена задача посредством дискриминантного анализа определить основные детерминанты, позволяющие прогнозировать степень тяжести ГУС, и на их основе разработать многофакторную математико-статистическую модель прогноза.

Исходную (обучающую) матрицу данных составили результаты клинико-лабораторного обследования 41 пациента детского возраста, у каждого из которых учитывались 78 признаков.

Модель прогноза степени тяжести ГУС у детей строилась с использованием процедуры пошагового отбора признаков с уровнем значимости не ниже 70% (р<0,3), что допустимо для многофакторных моделей. По итогам отбора, основными детерминантами определены такие признаки как: температура тела при поступлении, изменение мочи в виде мясных помоев, желтушность кожи, анурия, уровень мочевины и хлоридов. Перечень признаков, значение их коэффициентов и уровень значимости приведены в таблице 1.

Модель имеет вид:

При создании прогноза по данным первичного клинико-лабораторного обследования пациента в формулы подставляются значения детерминантных признаков и решаются уравнения ЛДФ.

Прогноз для больного с ГУС определяется путем выбора ЛДФ, которая по абсолютному значению оказалась более высокой (с учетом знака). Так, если окажется большей ЛДФ1, то у ребенка прогнозируется тяжелая степень заболевания, если больше ЛДФ2, то прогнозируется крайне тяжелая степень.

Из данных таблицы 1 следует, что большей статистической значимостью обладают такие показатели как: уровень хлоридов (р=0,017), наличие или отсутствие желтушности кожи (р=0,036) и наличие или отсутствие анурии (р=0,044).

В таблице 2 представлена классификационная способность модели, которая оказалась равной 78,0%. При этом чувствительность модели по отношению тяжелой степени заболевания составила 77,3%, а в отношении крайне тяжелой степени - 78,9%. Статистическая значимость модели оказалась на достаточном уровне, равном 99,2% (р=0,008).

Приводим конкретные клинические примеры: Пример №1.

Больная Т., 1 г. 7 мес., находилась на лечении в ГБУЗ «Специализированная клиническая детская инфекционная больница» (СКДИБ) г. Краснодара с 29.08. по 12.09.2020 г.

Из анамнеза заболевания выяснено, что девочка заболела остро 25.08.2020, когда на фоне полного здоровья и нормальной температуры появился жидкий стул до 4-х раз в сутки. 26.08 состояние не улучшилось, отмечалось повышение температуры тела до 38°С, жидкий стул сохранялся до 5 раз в сутки. 27.08 температура 39°С, появилась рвота двукратно. Вызванный участковый врач рекомендовал стационарное лечение, от которого мать отказалась, назначено амбулаторное лечение. 29.08 температура тела 37,5°С, ребенок стал вялым, слабым, мать отмечала редкое мочеиспускание. Девочка была осмотрена врачом скорой медицинской помощи, который доставил ее в центральную районную больницу г. Новокубанска.

29.08.2020 состояние девочки без улучшения, в связи с чем по линии санитарной авиации была доставлена в ГБУЗ «СКДИБ» г. Краснодара с диагнозом: острый инфекционный гастроэнтероколит, осложненный гемолитико-уремическим синдромом. Девочка была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Из анамнеза жизни: ранний анамнез не отягощен, ребенок рос и развивался по возрасту, на учете у невролога не состоял.

При поступлении состояние ребенка расценено как тяжелое за счет острого повреждения почек, прогрессирующей уремии на фоне олигоурии. Температура тела 37,3°С, кожа без иктеричности, моча желтая. В анализах крови выявлены анемия (гемоглобин 102 г/л, эритроциты 3,65×10¹²/л), тромбоцитопения (73×10⁹/л), лейкоцитоз (13,8×10⁹/л), повышение СОЭ (25 мм/ч). Протромбиновое время 13 сек, креатинин плазмы повышен (323 мкмоль/л), мочевина повышена 17,0 ммоль/л, повышение ACT (151 Ед/л) и АЛТ (89 Ед/л). Выявлена гипоальбуминемия (29,4 г/л), незначительная гипокалиемия (3,45 ммоль/л) и гипонатриемия (133,7 ммоль/л), уровень хлоридов повышен (148,1 ммоль/л). УЗИ брюшной полости: Диффузные изменения печени, признаки гепатомегалии. Диффузные изменения паренхимы почек. Нарушение ренального кровотока.

С использованием созданной дискриминантной модели был составлен прогноз степени тяжести ГУС у данного пациента. При расчете показателей линейных дискриминантных функций оказалось, что ЛДФ1>ЛДФг что указывало на тяжелую степень тяжести ГУС:

ЛДФ1=-1848,42+96,32х37,3-80,84х0+21,51х 0+9,24x0-0,07x17+0,27x148,1=1782,7;

ЛДФ₂=-1812,28+95,47x37,3-78,44x0+19,01x0+11,04x0-0,04х17₅+0,22х148,1=1780,4.

Лечение ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями по оказанию медицинской помощи детям с гемолитико-уремическим синдромом, утвержденными МЗ РФ. Комплексная терапия включала плазмотерапию (свежезамороженной плазмой из расчета 15 мл/кг/сут (всего 13 переливаний). В результате проведенной терапии ГУС купирован, ребенок переведен на амбулаторное лечение с рекомендациями последующего диспансерного наблюдения у нефролога.

Пример №2.

Больная Щ., 6 месяцев 29 дней, доставлена в ГБУЗ «СКДИБ» 20.05.2021 г. по линии санитарной авиации.

Из анамнеза заболевания выяснено, что девочка заболела остро 05.05.2021 г., когда отмечалось слабость, жидкий стул водянистого характера до 7 раз. К врачу не обращались, лечились дома самостоятельно. 15.05 в связи с улучшением самочувствия девочки мать перестала давать ей лекарства. 17.05. состояние вновь ухудшилось: отмечалось повышение температуры тела, рвота, отказ от еды, жидкий стул со слизью, резкое снижение диуреза. Обратились к врачу, была госпитализирована по месту жительства. 20.05., затем в связи с ухудшением состояния по линии санитарной авиации была доставлена в ГБУЗ «СКДИБ» г. Краснодара с диагнозом: острый инфекционный гастроэнтероколит, осложненный гемолитико-уремическим синдромом; девочка была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии.

При поступлении состояние ребенка расценено как тяжелое за счет острого поражения почек, прогрессирующей уремии на фоне анурии, тромбоцитопении. Температура тела 37,4°С, кожа без истеричности, моча желтая, объем менее 50 мл в сутки (анурия). В анализах крови выявлены анемия (гемоглобин 83 г/л, эритроциты 2,86×10¹²/л), тромбоцитопения (57×10⁹/л), лейкоцитоз (25,0×10⁹/л) повышение СОЭ (27 мм/ч). Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) повышено (66,3 сек), протромбиновое время 15,8 сек, креатинин плазмы повышен (217 мкмоль/л), мочевина повышена (42,8 ммоль/л), повышена АЛТ (76 Ед/л), ACT 15 Ед/л. Выявлена гипоальбуминемия (28,5 г/л), гипокалиемия (2,81 ммоль/л), уровень хлоридов снижен (93,6 ммоль/л). УЗИ почек: Признаки реномегалии, диффузных изменений паренхимы почек. Нарушение ренального кровотока. Гидроперитонеум. Пиелоэктазия слева. В ИФА исследовании кала на E.coli О₁₅₇ - обнаружен Шига-подобный токсин.

С использованием созданной дискриминантной модели был составлен прогноз степени тяжести ГУС у данного пациента. При расчете показателей линейных дискриминантных функций оказалось, что ЛДФ₂>ЛДФ₁, что указывало на крайне тяжелую степень тяжести ГУС:

ЛДФ₁=-1848,42+96,32×37,4-80,84×0+21,51×0+9,24×1-0,07×42,8+0,27×93,6=1785,464

ЛДф₂=-1812,28+95,47×37,4-78,44×0+19,01×0+11,04×1-0,04×42,8+0,22×93,6=1788,218

Лечение ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями по оказанию медицинской помощи детям с гемолитико-уремическим синдромом, утвержденными МЗ РФ.

Комплексная терапия включала: трансфузию свежезамороженной плазмы из расчета 15 мл/кг/сут №3; трансфузию эритроцитарной фильтрованной взвеси (10 мл/кг на одно введение, №1); продленный вено-венозный гемодиализ №3. В результате проведенной терапии ГУС купирован, ребенок переведен на амбулаторное лечение с рекомендациями последующего диспансерного наблюдения у нефролога.

Использование дискриминантной модели прогноза степени тяжести гемолитико-уремического синдрома у детей с инфекционными заболеваниями позволит повысить эффективность лечения и уменьшить число неблагоприятных исходов, что имеет большое медико-социальное значение.