Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования средней скорости пульсовой волны у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования жёсткости сосудистой стенки у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС).

Известен способ и устройство измерения скорости распространения пульсовой волны при измерении артериального давления осциллометрическим методом (Патент RU №2750745 C1, МПК A61B 5/022, A61B 5/0285, A61B 5/0295 - 02.07.2021, Бюл. № 19), в котором:

- осуществляют регистрацию пульсовых волн давлений воздуха в компрессионной манжете тонометра, установленной на плече пациента, во время накачки или сброса давления в компрессионной манжете на интервале между систолическим давлением и диастолическим давлением, который определяется превышением амплитуд пульсаций давления Ар заранее выбранного порогового значения Ар_пор:

Ар > Ар_пор,

- одновременно на этом же интервале между систолическим и диастолическим давлениями осуществляют регистрацию пульсовой волны давления на участке большого пальца ноги с помощью метода фотоплетизмографии,

- осуществляют обработку полученных сигналов осциллограммы с манжеты тонометра и фотоплетизмограммы, регистрируемой с участка большого пальца ноги, в режиме реального времени, определяют временную задержку распространения пульсовой волны давления Увеличенное изображение (открывается в отдельном окне) между плечом и пальцем ноги как разницу во времени между i-м локальным максимумом второй производной сигнала фотоплетизмограммы и i-м локальным максимумом второй производной сигнала осциллограммы,

- вычисляют интегральное значение скорости распространения пульсовой волны по формуле.

Недостаток данного способа заключается в потребности приобретения тонометра, устройства для проведения фотоплетизмографии, кроме того, не учитываются физиологические и возрастные особенности детей, для которых длительные, повторяющиеся исследования могут быть затруднительны.

Известен способ оценки изменений скорости распространения пульсовой волны в качестве маркера неблагоприятного прогноза у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии (Патент RU № 2409312 C1, МПК A61B 5/0285 - 20.01.2011, Бюл. № 2), в котором регистрируют и измеряют скорости распространения пульсовой волны на аорто-бедренном участке. Повышение скорости распространения пульсовой волны более 11,5 м/с оценивают как ухудшение течения хронической сердечной недостаточности и принимают в качестве маркера неблагоприятного прогноза течения заболевания, проявляющегося в увеличении всех сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую летальность, нефатальные инфаркты и инсульты, госпитализацию по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

Недостаток данного способа состоит в том, что он применим исключительно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и не может быть использован у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых не характерны какие-либо проявления сердечно недостаточности.

Известен метод определения эндотелийзависимой вазодилатации артерий путем оценки изменений скорости распространения пульсовой волны на фоне реактивной гиперемии (Патент RU № 2265391 C2, МПК A61B 5/02 - 10.12.2005, Бюл. № 34), в котором определяют скорость распространения пульсовой волны в покое по стандартной методике. Затем пережимают плечевую артерию манжеткой манометра для измерения артериального давления (АД) на 3 мин. Давление увеличивают не менее чем на 50 мм рт.ст. от систолического АД. Сразу после выпуска воздуха из манжетки манометра определяют скорость распространения пульсовой волны после восстановления кровотока в артерии. В норме отмечают достоверное снижение скорости распространения пульсовой волны, в среднем, на 21,2%. У больных с ишемической болезнью сердца изменения скорости распространения пульсовой волны выражены в значительно меньшей степени и составили 3,9%, у части пациентов с ишемической болезнью сердца наблюдают повышение скорости распространения пульсовой волны.

Недостаток данного метода заключается в применении инвазивной техники с пережатием плечевой артерии, что может оказаться болезненной и труднопереносимой процедурой для ребенка.

Известен способ измерения скорости распространения пульсовой волны (Патент № 2542093 C1, МПК A61B 5/0285 - 20.02.2015, Бюл. № 5), в котором устанавливают в наиболее доступном месте на теле человека электроды, подключенные к реографу, и регистрируют с него электрические сигналы, амплитуда которых пропорциональна величине кровенаполнения ткани. После чего электрический сигнал преобразуют в набор гармонических составляющих, из которых выделяют гармоники, каждая из которых соответствует определенному участку магистральных сосудов. Затем определяют расстояние между вершинами пиков в каждой гармонике с получением массива данных для построения гистограмм, по которым судят о времени пробега пульсовой волны по артериальной системе. При этом скорость распространения пульсовой волны определяют из соотношения 2L/T, где L - длина магистрального сосуда, соответствующая определенной гармонике, а Т - суммарное время пробега прямой и отраженной пульсовой волны.

Недостаток данного способа в том, что в данном способе не учитывается содержание вазоконстрикторов и вазодилататоров в крови, которые являются важнейшими показателями артериальной ригидности человека.

Известна диагностическая система - BPLab Vasotens, позволяющая совмещать оценку параметров жесткости сосудов и центрального аортального давления с суточным мониторированием артериального давления. Благодаря совместному использованию этих трех методик в BPLab Vasotens достигается синергетический эффект при проведении диагностики и оптимизации терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Недостаток системы заключается в необходимости установки манжеты на плечо пациента в течении суток, что может вызывать у ребенка неприятные ощущения, понижение качества жизни и отражаться на показателях, которые планируется оценить по окончанию исследования.

Данная система принята за прототип.

Задачей заявляемого изобретения является прогнозирование средней скорости распространения пульсовой волны (PWVao) в аорте у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС), как одного из важнейших показателей, отражающих жёсткость сосудистой стенки.

Техническим результатом заявленного изобретения является повышение точности прогнозирования скорости пульсовой волны у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией за счет учета клинических (возраст, наличие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии) и лабораторных (концентрация эндотелина-1, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов) параметров.

До настоящего времени данный комплекс параметров не использовался для прогнозирования скорости пульсовой волны.

Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что вычисляется средняя скорость распространения пульсовой волны путем подставления в формулу возраста конкретного пациента, концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и эндотелина-1, измеренных путем проведения анализа крови, где при меньших значениях и равных значениях средней скорости пульсовой волны в аорте для мальчиков и девочек в возрасте: до 10 лет – 4,6 м/с, 11-13 лет – 5,0 м/с, старше 13 лет для мальчиков – 5,6 м/с, для девочек – 5,2 м/с, соответственно, констатируют нормальную жесткость сосудистой стенки, при наличии средней PWVao выше данных значений констатируют увеличение жесткости сосудистой стенки.

Преимуществом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является возможность оценки средней (PWVao) без использования каких-либо технических устройств, то есть исключительно по концентрации определенных веществ (липопротеины низкой плотности, эндотелин-1, триглицериды) и с учетом возраста ребенка.

Способ осуществляется следующим образом.

Проведено исследование, в которое были включены 44 ребенка (мальчики и девочки) с диагностированной гетерозиготной формой СГХС согласно критериям Саймона Брума. Критерии Саймона Брума (Simon Broome Registry) применяют для диагностики гетерозиготной СГХС у взрослых, а также у детей и подростков в возрасте до 16 лет. Диагноз «гетерозиготная СГХС» выставляется в случае соответствия пациента критериям определенного или вероятного диагноза «СГХС».

Для прогнозирования средней скорости распространения пульсовой волны в аорте у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией использовались показатели:

- данные анамнеза (возраст, наличие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии);

- биохимический анализ крови (общий холестерин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, триглицериды);

- иммуноферментный твердофазный анализ ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) (эндотелин-1, оксид азота);

- данные, полученные при установке устройства BPLab Vasotens (минимальная PWVaо, максимальная PWVao и средняя PWVao).

Статистический анализ проводился с использованием программ StatTech v. 1.2.0 (разработчик – ООО «Статтех», Россия), а также IBM SPSS Statistics v. 26 (разработчик – IBM Corp., США).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых более 50).

Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Теснота связи оценивалась по шкале Чеддока.

Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, представленных количественными показателями, разрабатывалась с помощью метода парной или множественной линейной регрессии. Доля учтенных в регрессионной модели факторов определялась с помощью коэффициента детерминации R2.

С целью оценки зависимости показателей (минимальной, средней, максимальной) PWVao от комплекса факторов, представленных анамнестическими и лабораторными данными (возраст, содержание ЛПНП, общего холестерина (ОХ), ТГ, окиси азота и эндотелина-1 в сыворотке крови), среди пациентов с семейной гиперхолестеринемией были построены прогностические регрессионные модели. Скорректированный коэффициент детерминации R2 для минимальной PWVao составил 11,4%, для максимальной PWVao – 50,7%, для средней PWVao – 60,3%. В соответствии с полученными результатами, в качестве модели, наилучшим образом отражающей зависимость PWVao от указанных факторов была выбрана линейная регрессионная функция, характеризующая зависимость средней PWVao.

Отбор факторов для модели был выполнен методом исключения. В результате было получено следующее уравнение:

Y_СрPWVao = -2,52 + 0,3×X_{Возраст} + 0,7×X_ЛПНП + 2,35×X_ТГ + 1,49×X_{Эндотелин-1},

где Y_{Средняя PWVao} – средняя PWVao (м/с),

X_{Возраст} – возраст (полных лет),

X_ЛПНП – содержание ЛПНП в сыворотке крови (ммоль/л),

X_ТГ – содержание триглицеридов в сыворотке крови (ммоль/л),

X_{Эндотелин-1} – содержание эндотелина-1в сыворотке крови (фмоль/мл).

Средняя скорость пульсовой волны в аорте для мальчиков и девочек в возрасте: до 10 лет – 4,6 м/с, 11-13 лет – 5,0 м/с, старше 13 лет для мальчиков – 5,6 м/с, для девочек – 5,2 м/с, соответственно. При наличии средней PWVao выше данных значений констатируют увеличение жесткости сосудистой стенки, при меньших значениях – нормальную жесткость сосудистой стенки.

Исходя из значений коэффициентов регрессии, все факторы, вошедшие в итоговую модель, характеризовались прямым влиянием на среднюю PWVao. Увеличение возраста на 1 год при фиксированных значениях других факторов сопровождалось увеличением средней PWVao на 0,3 м/с, увеличение содержания ЛПНП на 1 ммоль/л – увеличением средней PWVao на 0,7 м/с, увеличение содержания триглицеридов на 1 ммоль/л – увеличением средней PWVao на 2,35 м/с, увеличение содержания эндотелина-1 на 1 фмоль/мл – увеличением средней PWVao на 1,49 м/с.

Разработанная регрессионная модель была статистически значимой (p < 0,001), характеризовалась коэффициентом корреляции, равным 0,8, что соответствовало высокой тесноте связи между зависимой переменной и предикторами. В модели были учтены 60,3% факторов, оказывающих влияние на среднюю PWVao.

В настоящее время имеется достаточно данных, свидетельствующих о важности определения ригидности артериальной стенки, как показателя, характеризующего сосудистое ремоделирование. Параметры ригидности сосудистой стенки включены в число органов-мишеней, тестируемых при поиске субклинического поражения при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Таким образом, результаты, полученные в ходе проведённого исследования, указывают на повышение артериальной ригидности у больных с СГХС. Определение структурно-функциональных изменений сосудов у этих больных может иметь важное клинико-прогностическое значение. Это согласовывается с крупными рандомизированными исследованиями, показывающими, что влияние ЛПНП в отношении развития атеросклеротических заболеваний сосудов определяется не только абсолютным уровнем ЛПНП, но и его кумулятивным воздействием на органы-мишени. Выявленное наличие взаимосвязи между уровнем холестерина, возрастом и показателями артериальной жесткости при СГХС позволяет рекомендовать исследование PWVao в качестве возможного дополнительного метода изучения сердечно-сосудистого риска у детей с СГХС и оценки прогрессирования заболевания.

Для оценки средней скорости пульсовой волны в аорте существуют центильные таблицы, в которых учитывается пол, возраст и рост ребенка.

Способ поясняется конкретным клиническим примером.

Пример 1. Ребенок 13 лет обращается для обследования, выставляется диагноз «Семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма». Проводится оценка жесткости сосудистой стенки посредством использования прибора BPLab Vasotens и средняя скорость пульсовой волны в аорте определяется равной 6,2 м/с. Производится забор крови с целью исследования уровня липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и эндотелина-1, по результатам лабораторных исследований у пациента: ЛПНП – 3,7 ммоль/л, триглицериды – 0,9 ммоль/л, эндотелин-1 – 0,09 фмоль/л. Таким образом, зная возраста ребенка, уровень ЛПНП, триглицеридов и эндотелина-1, используя формулу, вычисляется средняя скорость распространения пульсовой волны в аорте у данного пациента.

Пример решения: результате было получено следующее уравнение:

Y_СрPWVao = -2,52 + 0,3×X_{Возраст} + 0,7×X_ЛПНП + 2,35×X_ТГ + 1,49×X_{Эндотелин-1}

Y_СрPWVao = -2,52 + 0,3×13,0 + 0,7×3,7 + 2,35×0,9 + 1,49×0,09 = 6,18 м/с.

С помощью единственной формулы в быстрые сроки осуществляется вычисление средней PWVao. Таким образом, можно сделать вывод, что жесткость сосудистой стенки у данного пациента повышена.