СПОСОБ И БЛОК ЭЛЕКТРОНИКИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СВОЙСТВ БИОСЕНСОРА В УСЛОВИЯХ IN VIVO

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу определения свойств биосенсора в условиях in vivo (т.е. в живом организме), к блоку электроники, выполненному с возможностью осуществления этого способа, и к системе, содержащей биосенсор и подобный блок электроники. Предлагаемые в изобретении способ, блок электроники и система могут использоваться преимущественно для длительного мониторирования, т.е. мониторного наблюдения, концентрации аналита, также называемого анализируемым веществом, в физиологической (биологической) жидкости, в частности для длительного мониторирования уровня глюкозы в крови или концентрации одного или нескольких других типов аналитов в физиологической жидкости. Изобретение может использоваться как в бытовых условиях, так и в области профессионального лечения и ухода за больными, например в больницах. Возможны и другие применения изобретения.

Уровень техники

Контроль определенных функций организма, в частности наблюдение за одной или несколькими концентрациями определенных аналитов, играет важную роль в профилактике и лечении различных болезней. Изобретение рассматривается ниже на примере контроля, или мониторирования, уровня глюкозы в интерстициальной жидкости, что, однако, не ограничивает возможностей его осуществления в других возможных вариантах применения. Так, изобретение может использоваться при определении других типов аналитов. Мониторирование гликемии можно осуществлять, помимо использования оптических измерений, с помощью электрохимических биосенсоров. Примеры электрохимических биосенсоров для измерения содержания глюкозы, в частности в крови или других физиологических жидкостях организма, известны из публикаций US 5413690 A, US 5762770 A, US 5798031 A, US 6129823 А и US 2005/0013731 А1.

Наряду с так называемыми точечными измерениями, при которых у пользователя, т.е. человека или животного, специально берут пробу физиологической жидкости и исследуют ее в отношении концентрации аналита, все большее применение находят непрерывные измерения. Так, в недавнем прошлом в качестве еще одного важного метода управления диабетом, мониторирования и контроля связанного с ним состояния утвердилось непрерывное измерение глюкозы в интерстициальной ткани, называемое также непрерывным мониторированием гликемии (НМГ). При этом непосредственно в место измерения, находящееся, как правило, в интерстициальной ткани, помещают активный участок сенсора, способный превращать глюкозу в измененную субстанцию посредством фермента, в частности глюкозооксидазы, обычно сокращенно обозначаемой GOD (от англ. glucose oxidase). Возникающий в результате электрический ток можно соотносить с концентрацией глюкозы и таким образом использовать его в качестве измеряемой переменной. Примеры таких систем чрескожного измерения описаны в публикациях US 6360888 В1 или US 2008/0242962 А1.

В публикации US 2012/262298 А1 раскрываются способы и устройства для обработки сенсорных данных и самокалибровки. При этом предложены способы и устройства, обеспечивающие возможность калибровки сенсора для непрерывного измерения аналита на основании его исходной чувствительности с последующим непрерывным выполнением самокалибровки без использования или с сокращенным использованием контрольных измерений. Также описаны способы и устройства для определения, при помощи испытательного сигнала, свойства сенсора аналита, которое может использоваться для компенсации сенсорных данных по дрейфу чувствительности, или для определения другого связанного с сенсором свойства, такого как температура, повреждение мембраны сенсора, попадание влаги в электронику сенсора, и коэффициентов масштабирования.

Существующие системы непрерывного мониторирования обычно предусматривают введение сенсора в тело через кожу или под кожу, т.е. являются чрескожными или подкожными системами. В соответствии с этим собственно биосенсор или, по меньшей мере, его измерительный участок может размещаться под кожей пациента. Аналитико-управляющая же часть системы, также называемая пластырем или устройством на пластыре, обычно располагается снаружи тела пользователя. При этом сенсор обычно устанавливают при помощи вводного инструмента, пример которого описан в публикации US 6360888 В1. Вместе с тем, известны и другие типы вводных инструментов. Кроме того, обычно может быть требоваться управляющая часть, которая может быть расположена за пределами ткани организма и которая должна поддерживать связь с сенсором. Такую связь обычно устанавливают, предусматривая между сенсором и управляющей частью по меньшей мере один электрический контакт, который может быть постоянным или размыкаемым. Также общеизвестны и применимы другие методы обеспечения электрического контакта, например за счет применения подходящих пружинных контактов.

В системах непрерывного мониторирования гликемии концентрацию глюкозы как определяемого аналита можно определять путем использования электрохимического сенсора, содержащего электрохимическую ячейку, имеющую по меньшей мере рабочий электрод и противоэлектрод. При этом рабочий электрод может иметь слой реагента, содержащий кофактор фермента с окислительно-восстановительной активностью, способствующий окислению аналита в физиологической жидкости.

Решаемая проблема

Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в разработке способа определения свойств биосенсора в условиях in vivo, блока электроники, выполненного с возможностью осуществления этого способа, и системы, содержащей биосенсор и такой блок электроники, которые смогли бы по меньшей мере частично устранить недостатки известных устройств и способов подобного рода.

В частности, желательно, чтобы предлагаемый в изобретении способ позволял надежно и на регулярной основе обнаруживать в биосенсоре возможный дрейф в условиях in vivo с возможностью последующего использования фактически обнаруженного дрейфа в условиях in vivo для компенсации эффектов дрейфа в биосенсоре, особенно с целью обеспечения возможности надежного и регулярного определения значения аналита.

Кроме того, желательно, чтобы предлагаемый в настоящем изобретении способ можно было легко реализовать в блоке электроники, способном взаимодействовать со стандартными биосенсорами, и поэтому можно было использовать без внесения значительных изменений в существующие биосенсорные системы.

Раскрытие сущности изобретения

Эта задача решена в способе определения свойств биосенсора в условиях in vivo, в блоке электроники, выполненном с возможностью осуществления этого способа, и в системе, содержащей биосенсор и такой блок электроники, охарактеризованных признаками независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения, которые могут быть реализованы в отдельности или в любой комбинации, указаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

В тексте описания и формулы изобретения термины "имеет", "содержит", "включает (в себя)" или любые их грамматические разновидности употребляются неисключительным образом, оставляя соответствующие формулировки открытыми. Таким образом, эти термины могут использоваться как в ситуации, в которой в соответствующем объекте в контексте изобретения отсутствуют какие-либо иные признаки, кроме признака, вводимого этими терминами, так и в ситуации, в которой также присутствует один или несколько других признаков. В качестве примера: выражения "А имеет Б", "А содержит Б" и "А включает в себя Б", могут использоваться как в ситуации, в которой в объекте А отсутствуют другие элементы, кроме Б (т.е. в ситуации, в которой А состоит из Б и только из Б), так и в ситуации, в которой в объекте А, помимо Б, присутствует один или несколько других элементов, например, элемент В, элементы Г и Д или другие дополнительные элементы.

Кроме того, следует отметить, что выражения "по меньшей мере один", "один или несколько" и аналогичные им означают наличие одного или нескольких признаков или элементов и обычно используются только при первом упоминании соответствующего признака или элемента. При упоминании соответствующего признака или элемента в нижеследующем описании выражения "по меньшей мере один" и "один или несколько" в большинстве случаев не повторяются, независимо от того, идет ли речь о наличии одного или нескольких соответствующих признаков или элементов.

Далее, ниже по тексту выражения "предпочтительно", "более предпочтительно", "наиболее предпочтительно", "особенно", "преимущественно", "в частности", "прежде всего" или аналогичные выражения используются в отношении факультативных признаков, не ограничивая альтернативных возможностей. Поэтому признаки, вводимые этими выражениями, являются факультативными, т.е. необязательными, и предполагается, что они никоим образом не ограничивают объем патентных притязаний. Как должно быть понятно специалисту, осуществление изобретения возможно с использованием альтернативных признаков. Аналогичным образом, признаки, вводимые выражением "в одном варианте осуществления изобретения" или аналогичными выражениями, предполагаются факультативными и не подразумевают каких бы то ни было ограничений в отношении альтернативных вариантов осуществления изобретения, в отношении объема правовой охраны изобретения и в отношении возможностей комбинирования вводимых таким образом признаков с другими факультативными или обязательными признаками изобретения.

Первым объектом настоящего изобретения является способ определения свойств биосенсора в условиях in vivo, причем биосенсор выполнен таким образом, чтобы во взаимодействии с блоком электроники электрохимически определять по меньшей мере одно значение аналита в образце физиологической жидкости, и содержит по меньшей мере один рабочий электрод, покрытый мембраной и содержащий фермент для обеспечения реакции с аналитом, причем мембрана имеет электрическое сопротивление, рабочий электрод имеет электрическую емкость, а блок электроники выполнен с возможностью измерения необработанного тока и токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора. При этом способ включает шаги его осуществления, перечисленные ниже:

а) обеспечивают отношение между чувствительностью и полной проводимостью биосенсора;

б) измеряют необработанный ток в биосенсоре;

в) измеряют токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость биосенсора в условиях in vivo, причем токовую характеристику в условиях in vivo измеряют по меньшей мере в одной первой рабочей точке и по меньшей мере в одной второй рабочей точке, причем первую рабочую точку выбирают для получения первого характеристического значения, связанного с электрическим сопротивлением мембраны, а вторую рабочую точку выбирают для получения второго характеристического значения, связанного с электрической емкостью рабочего электрода;

г) определяют значение аналита в образце физиологической жидкости путем использования необработанного тока и компенсации дрейфа чувствительности в биосенсоре в условиях in vivo путем коррекции измеренного значения необработанного тока, выполняемой путем определения фактического значения чувствительности с использованием первого характеристического значения, причем учитывают полученное на шаге а) отношение между чувствительностью и полной проводимостью; и

д) контролируют отказобезопасность работы сенсора на основании первого характеристического значения и/или второго характеристического значения.

При этом указанные шаги способа предпочтительно выполнять в указанном порядке, начиная с шага а) и заканчивая шагом г), но вместе с тем, некоторые или все указанные шаги, в частности шаги б) и в), могут также выполняться, по меньшей мере частично, параллельно друг другу в течение определенного периода времени. Кроме того, некоторые или все указанные шаги также могут повторяться несколько раз для обеспечения возможности определения свойств биосенсора в условиях in vivo, например по истечении заданного времени или вследствие наступления заданного события. Наряду с этим, способ также предусматривает возможность выполнения дополнительных шагов независимо от того, указаны они в настоящем описании или нет.

В общеупотребительном смысле термин "биосенсор" относится к произвольному устройству, выполненному с возможностью проведения по меньшей мере одного медицинского анализа. Предназначенный для этого биосенсор может представлять собой произвольное устройство, выполненное с возможностью решения по меньшей мере одной диагностической задачи, а именно содержащее по меньшей мере один сенсор аналита для проведения по меньшей мере одного медицинского анализа. В частности, биосенсор может содержать структуру из двух или более компонентов, способных взаимодействовать друг с другом, например для решения одной или более диагностических задач, таких как выполнение медицинского анализа. Более конкретно, эти два или более компонента могут быть способны выполнять по меньшей мере одно определение по меньшей мере одного аналита в физиологической жидкости и/или предназначены для содействия по меньшей мере одному определению по меньшей мере одного аналита в физиологической жидкости. Вообще говоря, биосенсор может также представлять собой часть по меньшей мере одного из следующего: сенсорного узла, сенсорной системы, сенсорного набора или сенсорного устройства. Кроме того, биосенсор может быть выполнен с возможностью соединения с аналитическим устройством, например с блоком электроники.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения биосенсор может представлять собой полностью или частично имплантируемый биосенсор, который может быть выполнен, в частности, с возможностью определения аналита в физиологической жидкости подкожной ткани, в частности в интерстициальной жидкости. В контексте настоящего описания термины "имплантируемый биосенсор" и "подкожный биосенсор" относятся к произвольному биосенсору, выполненному с возможностью его полного или частичного размещения в ткани организма пациента или пользователя. Для этого в биосенсоре может быть предусмотрена вводимая часть. Термин "вводимая часть" в контексте настоящего описания относится в целом к части или детали какого-либо элемента, выполненной с возможностью введения в произвольную ткань организма. Поверхность биосенсора предпочтительно является полностью или частично биосовместимой, то есть не оказывающей вредного влияния на пользователя, пациента или ткань организма по меньшей мере во время использования биосенсора. С этой целью биосовместимая поверхность может быть предусмотрена на вводимой части биосенсора. В соответствии с настоящим изобретением биосенсор, в частности его вводимая часть, полностью или частично покрыт по меньшей мере одной биосовместимой (например, полимерной или гелевой) мембраной, которая, с одной стороны, является проницаемой для физиологической жидкости или, по меньшей мере для содержащегося в ней аналита, а с другой стороны, задерживает содержащиеся в сенсоре вещества, такие как один или несколько аналитических реагентов, препятствуя их миграции в ткань организма. Прочие части или детали биосенсора могут оставаться вне ткани организма.

В общеупотребительном смысле под пациентом и пользователем понимается человек или животное вне зависимости от того, находится ли человек или животное в здоровом состоянии или страдает одним или несколькими заболеваниями. Например, пациентом или пользователем может быть человек или животное, страдающий(-ее) диабетом. Вместе с тем, в дополнение к человеку или животному или в качестве альтернативы им осуществление изобретения возможно и в отношении иного рода пользователей, пациентов или заболеваний.

Далее, в контексте изобретения под физиологической жидкостью в общем случае понимается текучая среда, в частности жидкость, обычно присутствующая в организме или ткани организма пользователя или пациента и/или вырабатываемая организмом пользователя или пациента. Физиологическая жидкость в предпочтительном случае может быть выбрана из группы, состоящей из крови и интерстициальной жидкости. Вместе с тем, в качестве дополнения к этим текучим средам или альтернативы им может использоваться один или несколько других видов физиологических жидкостей, таких как слюна, слезная жидкость, моча или другие физиологические жидкости. При определении по меньшей мере одного аналита физиологическая жидкость может присутствовать внутри организма или ткани организма. Таким образом, биосенсор может быть выполнен, в частности, для определения по меньшей мере одного аналита внутри ткани организма.

Кроме того, в контексте изобретения термин "аналит" относится к произвольному элементу, компоненту или соединению, который(-ое) присутствует в физиологической жидкости и присутствие и/или концентрация которого может представлять интерес для пользователя, пациента или медицинского персонала, например врача. В частности, аналит может представлять собой или содержать по меньшей мере одно произвольное химическое вещество или химическое соединение, участвующее в метаболизме в организме пользователя или пациента, например по меньшей мере один метаболит. Например, по меньшей мере один аналит может быть выбран из группы, состоящей из глюкозы, холестерина, триглицеридов, лактата. Вместе с тем, в дополнение к этим аналитам или в качестве альтернативы им могут использоваться и/или определяться и другие типы аналитов. Определение по меньшей мере одного аналита может быть, в частности, аналит-специфическим определением. Без ограничения других возможных применений настоящее изобретение описывается ниже на конкретном примере контроля уровня глюкозы в интерстициальной жидкости. В общеупотребительном смысле по меньшей мере одно свойство аналита может характеризоваться "значением", относящимся к этому свойству аналита, такому как его концентрация. Вместе с тем, могут определяться и другие виды свойств, например присутствие мешающих веществ или компонентов, т.е. дополнительных активных веществ с окислительно-восстановительными свойствами, или редокс-активных веществ (от англ. redox "окисление-восстановление"), которые содержатся в физиологической жидкости и могут окисляться схожим образом, тем самым порождая дополнительные электроны, которые могут регистрироваться как дополнительный ток.

Кроме того, в контексте изобретения термин "измерение" относится к процессу генерирования по меньшей мере одного сигнала, в частности по меньшей мере одного измерительного сигнала, характеризующего результат по меньшей мере одного измерения. По меньшей мере один сигнал может, в частности, представлять собой или включать в себя по меньшей мере один электронный сигнал, например по меньшей мере один сигнал напряжения и/или по меньшей мере один сигнал тока, в частности сигнал необработанного тока. По меньшей мере один сигнал может представлять собой или включать в себя по меньшей мере один аналоговый сигнал и/или может представлять собой или включать в себя по меньшей мере один цифровой сигнал. Для обеспечения возможности регистрации требуемого измерительного сигнала может быть необходимым, особенно в электрических системах, подавать предварительно заданный сигнал в конкретное устройство. Например, для измерения необработанного тока, в частности на шаге б) предлагаемого в изобретении способа, может требоваться подача сигнала напряжения, и наоборот.

Кроме того, в контексте изобретения термин "измерение" также относится к генерированию дополнительного значения, относящегося к измерительному сигналу, причем на соответствующий измерительный сигнал может оказывать влияние переменная, способная влиять на измерительный сигнал. Таким образом, в контексте изобретения, измеряя необработанный ток I биосенсора, можно измерять чувствительность S биосенсора, и при этом может учитываться концентрация с аналита, такого как глюкоза. В идеальном представлении чувствительность S биосенсора можно в общем виде выразить уравнением (1):

где I₀ - возможный нулевой ток, который может возникать от мешающих веществ, т.е. ток при нулевой концентрации аналита. На практике уравнение (1) может быть справедливым для концентраций глюкозы, находящихся ниже эмпирического значения от 100 до 150 мг/дл, причем для концентраций, находящихся выше этого эмпирического значения, график чувствительности S биосенсора может иметь более сложную кривизну. На практике можно измерять необработанный ток I, и в случае дрейфа чувствительности затем можно корректировать чувствительность. В качестве альтернативы коррекции чувствительности в этом случае можно корректировать значение необработанного тока I.

Далее, на шаге в) предлагаемого в изобретении способа измеряют токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость Y(t) биосенсора в условиях in vivo. В общеупотребительном смысле выражение "в условиях in vivo" относится к фактическому состоянию биосенсора в процессе его применения в организме пациента или пользователя, которое, в особенности, отличается от состояния биосенсора после его выпуска производителем или первоначальной поставки пациенту или пользователю. В частности, токовую характеристику I(t) в условиях in vivo можно определять путем приложения к биосенсору переменного во времени напряжения U(t). Как общеизвестно, полную проводимость Y(t) биосенсора можно выразить уравнением (2):

где члены Y'(t) и Y''(t) представляют соответственно переменные во времени действительную и мнимую составляющие комплексной полной проводимости Y(t), также называемой адмитансом. В качестве альтернативы полной проводимости или в дополнение к ней можно измерять обратную ей величину, обычно называемую полным сопротивлением биосенсора, или его импедансом. Предпочтительные процедуры, применяемые для реального измерения в условиях in vivo токовой характеристики, показывающей полную проводимость Y(t) биосенсора в условиях in vivo, подробнее рассматриваются в настоящем описании ниже.

Далее, в контексте изобретения термин "определение" относится к процессу получения по меньшей мере одного репрезентативного результата, например множества репрезентативных результатов, путем использования по меньшей мере одного сигнала, в частности по меньшей мере одного измерительного сигнала, характеризующего результат измерения. Таким образом, в контексте изобретения отношение между чувствительностью и полной проводимостью можно определять, подставляя чувствительность S и полную проводимостью Y(t) биосенсора по меньшей мере в одно выбранное отношение, причем с этой целью можно использовать по меньшей мере одно измеренное значение чувствительности S биосенсора и по меньшей мере одно измеренное значение полной проводимости Y(t) биосенсора. В общеупотребительном смысле выбранное "отношение" между двумя величинами, такими как чувствительность S и полная проводимость Y(t), можно получать, выполняя над по меньшей мере одним первым значением, например значением, относящимся к чувствительности S, и по меньшей мере одним вторым значением, например значением, относящимся к полной проводимости Y(t), операцию, в частности математическую операцию. Например, в качестве такой математической операции можно выбирать по меньшей мере одну из следующих операций: получение частного (простого отношения), взвешенного отношения или функционального отношения, причем взвешенным является отношение, в котором каждый член предварительно взвешивается, а функциональным является отношение, в котором перед получением частного в отношении каждого члена выполняется функция, например полиномная функция, экспоненциальная функция или логарифмическая функция. Вместе с тем, могут использоваться и другие виды операций и функций. В предпочтительном варианте осуществления изобретения отношение между чувствительностью и полной проводимостью может представлять собой отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t), которое предпочтительно можно получать как частное от деления чувствительности S на полную проводимость Y(t), используя при этом по меньшей мере одно измеренное значение чувствительности S биосенсора и по меньшей мере одно измеренное значение полной проводимости Y(t) биосенсора. Вместе с тем, с этой целью могут использоваться и другие виды отношений.

Кроме того, в контексте изобретения термин "мониторирование" относится к процессу непрерывной записи данных и извлечения из них требуемой информации без взаимодействия с пользователем. С этой целью генерируется и оценивается множество измерительных сигналов, на основании которых получают требуемую информацию. При этом измерительные сигналы можно регистрировать в пределах фиксированных или переменных интервалов времени или, в качестве альтернативы или дополнения, при наступлении по меньшей мере одного предварительно заданного события. В частности, предлагаемый в изобретении биосенсор может быть выполнен с возможностью непрерывного мониторирования одного или нескольких аналитов, в частности глюкозы, например, для управления диабетом и мониторирования и контроля связанного с ним состояния.

Биосенсор, используемый при осуществлении настоящего изобретения, представляет собой электрохимический или амперометрический сенсор. В контексте изобретения термины "электрохимический сенсор" или "амперометрический сенсор" относятся к сенсору, выполненному с возможностью осуществления по меньшей мере одного электрохимического измерения, в частности множества или серии электрохимических измерений, для определения по меньшей мере одного содержащегося в физиологической жидкости вещества амперометрическим методом. В частности, термины "электрохимическое измерение" или "амперометрическое измерение" относятся к определению свойства вещества, поддающегося определению электрохимическим методом, например в процессе аналитической электрохимической реакции, с применением амперометрических методов. Так, например, аналитическую электрохимическую реакцию можно обнаруживать путем приложения и сравнения потенциалов на одном или нескольких электродах. В частности, электрохимический сенсор может быть выполнен с возможностью генерирования по меньшей мере один электрического сенсорного сигнала, непосредственно или опосредованно указывающего на присутствие и/или степень выраженности аналитической электрохимической реакции, в частности по меньшей мере одного сигнала тока и/или по меньшей мере одного сигнала напряжения. Измерение может быть качественным и/или количественным. Возможны и другие варианты осуществления изобретения.

Используемый в изобретении по этому назначению электрохимический сенсор конструктивно оформлен по типу электрохимической ячейки и соответственно использует по меньшей мере одну пару электродов. В общеупотребительном смысле термин "электрод" относится к компоненту испытательного элемента, выполненному с возможностью контактирования с физиологической жидкостью либо непосредственно или через по меньшей мере одну полупроницаемую мембрана или полупроницаемый слой. Применительно к настоящему изобретению по меньшей мере один из электродов покрыт мембраной, причем этот электрод может быть выполнен таким образом, чтобы по меньшей мере на одной его поверхности могла протекать электрохимическая реакция. В частности, этот электрод может быть выполнен таким образом, чтобы на его выбранных поверхностях происходили окислительные процессы и/или восстановительные процессы. В особенно предпочтительном варианте своего выполнения используемый при осуществлении изобретения биосенсор имеет рабочий электрод (также называемый индикаторным электродом), электрод сравнения и противоэлектрод, причем как рабочий электрод, так и электрод сравнения могут быть покрыты мембраной, а рабочий электрод, в отличие от электрода сравнения, дополнительно включает в себя фермент, причем рабочий электрод может содержать фермент или может быть покрыт ферментным слоем. Противоэлектрод может быть дополнительно покрыт мембраной или может не иметь такого покрытия. Вместе с тем, возможны и другие варианты выполнения сенсора, в которых используется иное число электродов или иное число покрытых мембраной электродов.

В частности, электрохимический сенсор может быть многополевым сенсором, причем рабочий электрод может покрывать на подложке, например полиимидной подложке, более чем одно поле, например 4, 8, 12 или 16 полей, тогда как противоэлектрод может быть расположен на оборотной стороне подложки. В предпочтительном исполнении рабочий электрод может содержать композицию из углеродной пасты, частиц диоксида марганца MnO₂, используемого в качестве катализатора и/или медиатора, и глюкозооксидазы (GOD) и/или глюкозодегидрогеназы (GDH), нанесенную на осажденный на подложку электропроводящий слой, например золотой и/или медный слой, тогда как противоэлектрод преимущественно может представлять собой или содержать золотой электрод, а электрод сравнения - электрод из Ag/AgCl. Кроме того, мембрана, покрывающая рабочий электрод, может содержать две отдельных частичных мембраны, которые могут быть расположены поверх друг друга. При этом первая частичная мембрана, которая может быть расположена по соседству с рабочим электродом, может представлять собой диффузионный барьер, которым может быть, в частности, гидрофильный слой, например слой гидрофильного полиуретана, имеющего как гидрофильные, так и гидрофобные боковые цепи. В отличие от первой частичной мембраны, вторая частичная мембрана, которая может быть расположена поверх первой частичной мембраны и, таким образом, может примыкать к объему, способному вмещать физиологическую жидкость, может представлять собой биосовместимый слой, который предпочтительно может содержать биогель, например блок-сополимер на основе полиакрилата, имеющий гидрофобную основную цепь и гидрофильные боковые цепи. В частности, обе частичные мембраны можно наносить с применением процесса нанесения покрытий окунанием (погружением).

Кроме того, рабочий электрод, электрод сравнения и противоэлектрод предпочтительно могут быть соединены через потенциостат, посредством которого между рабочим электродом и электродом сравнения может прикладываться разность электрических потенциалов. Таким образом, путем сравнения потенциалов на одном или нескольких электродах, в частности разности электрических потенциалов между рабочим электродом и электродом сравнения, здесь можно определить в подробностях течение окислительно-восстановительной реакции. В контексте изобретения термин "потенциостат" относится к электронному устройству, выполненному с возможностью регулирования и/или измерения разности электрических потенциалов между двумя электродами в электрохимической ячейке, в частности между рабочим электродом и электродом сравнения. Для этого потенциостат может быть реализован таким образом, чтобы он мог инжектировать ток в электрохимическую ячейку через противоэлектрод, который по этой причине также называют вспомогательным электродом. Такая схема потенциостата может обеспечивать как возможность регулирования разности электрических потенциалов между рабочим электродом и электродом сравнения внутри электрохимической ячейки, так и предусмотренную в качестве альтернативы такому регулированию или в дополнение к нему возможность измерения необработанного тока I, предпочтительно между рабочим электродом и противоэлектродом. Кроме того, потенциостат равным образом может использоваться для измерения необработанного тока I, вследствие чего падение потенциала может отсутствовать ввиду активного регулирования тока потенциостата. В результате потенциостат может прикладывать между рабочим электродом и электродом сравнения напряжение, например постоянное или переменное напряжение, предпочтительно постоянное напряжение, и измерять, предпочтительно одновременно с приложением напряжения, необработанный ток I, предпочтительно - постоянный ток, или же переменный ток, генерируемый при этом между рабочим электродом и противоэлектродом. Таким образом, биосенсор может быть способен измерять необработанный ток I между рабочим электродом и электродом сравнения. Кроме того, из временной диаграммы необработанного тока I по отношению к концентрации с аналита можно получать чувствительность S. Как подробнее описывается ниже, предпочтительно предусмотреть еще одну цепь, которая может использоваться для определения токовой характеристики в условиях in vivo, показывающей полную проводимость Y(t) электрохимической ячейки в условиях in vivo, что также позволяет измерять комплексную полную проводимость Y(t) электрохимической ячейки или связанный с ней показатель.

Рабочий электрод также может содержать фермент или, в качестве альтернативы, может быть покрыт ферментным слоем, причем фермент или ферментный слой может представлять собой или содержать аналитический реагент, тогда как электрод сравнения и противоэлектрод предпочтительно не содержат аналитического реагента. Под аналитическим реагентом обычно понимается любой материал или любая композиция материалов, способные в присутствии по меньшей мере одного аналита изменять по меньшей мере одно обнаруживаемое, или регистрируемое, свойство, выбираемое в данном случае из вышеупомянутого свойства, поддающегося определению электрохимическим методом. В частности, по меньшей мере один аналитический реагент может быть высокоселективным аналитическим реагентом, изменяющим вышеупомянутое свойство только в случае присутствия аналита в нанесенном на тест-элемент образце физиологической жидкости, тогда как в отсутствие аналита изменения свойства не происходит. В более предпочтительном случае степень изменения по меньшей мере одного свойства зависит от концентрации аналита в физиологической жидкости, что делает возможным количественное определение аналита. В контексте изобретения аналитический реагент может содержать один или несколько ферментов, таких как глюкозооксидаза (GOD) и/или глюкозодегидрогеназа (GDH), предпочтительно фермент, который сам по себе и/или в комбинации с другими компонентами индикаторного вещества обеспечивает протекание окислительного процесса или восстановительного процесса с участием по меньшей мере одного определяемого аналита. В качестве дополнения или альтернативы, аналитический реагент может содержать один или несколько вспомогательных компонентов, например один или несколько коферментов, и/или может содержать один или несколько катализаторов и/или медиаторов оксилительно-восстановительных реакций (редокс-медиаторов). Кроме того, аналитический реагент может содержать один или несколько красителей, способными - предпочтительно во взаимодействии с одним или несколькими ферментами менять свой цвет в присутствии по меньшей мере одного определяемого аналита.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения биосенсор может представлять собой диффузионно-управляемый, т.е. управляемый диффузией аналита, биосенсор, в частности диффузионно-управляемый амперометрический биосенсор. В общеупотребительном смысле термин "диффузия" относится к свободному движению вещества, такого как молекулы или частицы, в текучей среде вниз по градиенту концентрации из области с высокой концентрацией вещества в область с низкой концентрацией вещества. Без привязки к какой-либо теории диффузию аналита, такого как глюкоза, из физиологической жидкости на поверхность рабочего электрода в биосенсоре можно рассматривать как этап, ограничивающий скорость (реакции) в типичном диапазоне концентраций аналита. При этом биосенсор может называться "диффузионно-управляемым" при его работе в режиме, в котором отношение скорости диффузии к скорости реакции аналита может регулироваться таким образом, что реакция аналита, прибывающего на поверхность снабженного ферментом рабочего электрода, и дальнейшие этапы, следующие за реакцией, такие как перенос электронов, происходят столь быстро, что концентрация аналита на поверхности рабочего электрода будет исчезающей. Этот режим может достигаться, в частности, благодаря сочетанию избыточного присутствия фермента на поверхности рабочего электрода и транспортных свойств мембраны, в частности ее толщины и проницаемости. Таким образом, хорошо отрегулированный диффузионно-управляемый биосенсор может демонстрировать высокую степень линейности характеристики чувствительности относительно концентрации с аналита согласно уравнению (1) без риска развития дрейфа чувствительности 5, который может возникать, в частности, из-за провала или потери активности фермента вследствие длительного процесса измерения или хранения. Следовательно, чувствительность S биосенсора может зависеть от транспортных свойств мембраны, в частности от ее толщины и проницаемости. Иначе говоря, изменения свойств мембраны можно рассматривать как ответственные за изменения чувствительности S.

С другой стороны, существует возможность исследования свойств мембраны с применением диэлектрической характеризации биосенсора. В частности, статические эксперименты показали хорошую корреляцию между чувствительностью S и электрическим сопротивлением или электрической проводимостью мембраны. В общеупотребительном смысле электрическая проводимость мембраны - это величина, обратная электрическому сопротивлению R_M мембраны в случае цепи постоянного тока. При этом хорошую корреляцию между ионной диффузией и диффузией глюкозы удалось установить во всех состояниях мембраны по степени ее набухания, пока фермент присутствовал в избытке, а концентрация ионов и температур оставались постоянными.

Таким образом, без привязки к какой-либо теории, функциональное тестирование биосенсора может показывать тенденцию в поведении чувствительности S, при этом проницаемость P_ana мембраны для аналита, толщину d мембраны и геометрическую площадь А электрода можно связать уравнением (3):

где знак ~ означает пропорциональность между чувствительностью S, с одной стороны, и отношением проницаемости P_ana мембраны для аналита к произведению толщины d мембраны на площадь А поверхность электрода, с другой стороны.

Кроме того, на поверхности рабочего электрода может возникать емкость двойного слоя, которая может поддерживаться на частотах от 0,01 Гц и до 1 МГц, предпочтительно от 0,1 Гц до 100 кГц, более предпочтительно от 1 Гц до 10 кГц, в особенности - от 10 Гц до 1 кГц. В результате измерение полной проводимости Y(t) может не определяться фарадеевскими токами, включая, но не только, нулевые токи, а относиться преимущественно к способности мембраны проводить ионы, такие как Na+ или Cl-. Таким образом, диэлектрическая характеризация биосенсора может показывать для полной проводимости Y(t) следующую тенденцию, определяемую проницаемостью P_ion мембраны для ионов, толщиной d мембраны и фактической площадью поверхности А электрода, учитываемыми согласно уравнению (4):

Следовательно, можно сделать оценочный вывод, что отношение между чувствительностью и полной проводимостью S(t)/Y(t) зависит только от отношения соответствующих проницаемостей P_ana, P_ion мембраны для аналита и ионов согласно уравнению (5):

В результате для получения информации о текущем состоянии присущих мембране транспортных свойств может использоваться отношение между чувствительностью и полной проводимостью S(t)/Y(t), а относящиеся к мембране геометрические свойства, в частности толщину d мембраны и площадь поверхности А рабочего электрода, можно не учитывать. Таким образом, определяя отношение между чувствительностью и полной проводимостью S(t)/Y(t), изменением проницаемости и толщины мембраны, обусловленным, например, набуханием мембраны в процессе эксплуатации биосенсора, можно пренебречь. Иначе говоря, отношение между чувствительностью и полной проводимостью S(t)/Y(t) можно принимать остающимся в процессе эксплуатации биосенсора постоянным до тех пор, пока биосенсор может рассматриваться как диффузионно-управляемый. Как было указано выше, термин "диффузионно-управляемый" относится к биосенсору, в котором скорость реакции аналита может быть значительно выше по сравнению со скоростью диффузии аналита. Как следствие, в таком биосенсоре невозможно возникновение дрейфа в условиях in vivo, причем выражение "дрейф в условиях in vivo " относится к изменению чувствительности биосенсора, происходящему в процессе эксплуатации биосенсора в условиях in vivo и обусловленному изменением в условиях in vivo свойств биосенсора, например свойств его мембраны, в частности присущих мембране свойств.

На шаге в) способа измеряют необработанный ток I и токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость биосенсора в условиях in vivo, причем токовую характеристику измеряют в двух различных рабочих точках, т.е. в первой рабочей точке и во второй рабочей точке. В контексте изобретения термин "рабочая точка" относится к конкретному состоянию биосенсора, которое может достигаться путем приложения к биосенсору определенного состояния блока электроники. В соответствии с настоящим изобретением первую рабочую точку выбирают для получения первого характеристического значения, связанного с электрическим сопротивлением мембраны, а вторую рабочую точку выбирают для получения второго характеристического значения, связанного с электрической емкостью рабочего электрода. Кроме того, в контексте изобретения термин "характеристическое значение" относится к численному значению, связанному с рабочей точкой и обеспечивающему репрезентативную информацию о состоянии биосенсора в соответствующей рабочей точке.

Как подробнее описывается ниже, первое характеристическое значение в предпочтительном варианте может включать в себя значение, которое может быть связано, в особенности пропорциональной зависимостью, с электрическим сопротивлением мембраны, в частности может быть пропорционально геометрической площади, т.е. поперечному сечению, рабочего электрода, несущего мембрану, толщине мембраны и проницаемости мембраны для по меньшей мере одного вида ионов. В отношении толщины и/или проницаемости мембраны можно сослаться на другие места описания. Аналогичным образом, второе характеристическое значение может включать в себя значение, которое может быть связано, в особенности пропорциональной зависимостью, с величиной, обратной электрической емкости рабочего электрода, в частности может быть пропорционально фактической площади поверхности рабочего электрода, несущего мембрану, и количеству катализатора и/или медиатора, имеющемуся в мембране. В отношении катализатора и/или медиатора можно сослаться на другие места описания. Вместе с тем, могут использоваться и другие виды характеристических значений.

В общеупотребительном смысле термин "геометрическая площадь электрода" относится к измеряемому размеру электрода, зависящему от физических размеров корпуса, используемого для электрода, и, таким образом, ожидаемому не подверженным изменениям в процессе эксплуатации биосенсора. В отличие же от геометрической площади электрода, термин "фактическая площадь поверхности электрода" относится к участку поверхности электрода, фактически несущему мембрану. В результате фактическая площадь поверхности электрода может совпадать с геометрической площадью электрода, если геометрическая площадь электрода полностью покрыта мембраной. Однако фактическая площадь поверхности электрода может быть подвержена изменениям в процессе эксплуатации биосенсора, особенно в случае по меньшей мере частичного отделения аналитического реагента электрода от электродной площадки, которая после отделения аналитического реагента электрода может рассматриваться как активная поверхность электрода. В этом случае отношение поверхности электрода к поверхности диффузии, определяемой электродной площадкой, может сохраниться, причем влиянием шероховатости и псевдоемкости электродной пасты можно пренебречь. Таким образом, эта процедура позволяет учитывать различные виды площадей, имеющихся в биосенсоре при определении соответствующих свойств биосенсора в условиях in vivo. В частности, эта процедура выгодна тем, что для интерпретации набухания мембраны в процессе эксплуатации биосенсора она позволяет использовать значение, не зависящее от фактической площади электрода.

На шаге а) способа в общем случае может быть получено эталонное отношение между чувствительностью и полной проводимостью биосенсора, предназначенное в качестве ориентира для последующего использования. С этой целью эталонное отношение между чувствительностью и полной проводимостью предпочтительно можно получать, по меньшей мере однократно применяя процедуру калибровки, для которой предпочтительно использовать точечное измерение на известном биосенсоре, например обычной тест-полоске. Процедуру калибровки предпочтительно можно выполнять в виде сокращенной "многократной" (множественной) калибровки, в частности, в виде регулярной калибровки биосенсора или калибровки, выполняемой при наступлении определенного события, например по запросу пациента, фактически носящего биосенсор, или после заранее заданного инцидента. В более предпочтительном варианте процедура калибровки может выполняться в виде "первоначальной" калибровки путем калибровки биосенсора в начальной фазе, предпочтительно однократно, конкретным пациентом, который фактически носит биосенсор, перед началом эксплуатации биосенсора на пациенте в условиях in vivo. В наиболее же предпочтительном варианте процедура калибровки может выполняться в виде "заводской" калибровки, включающей калибровку биосенсора на производственном предприятии, в частности при работе биосенсора в условиях in vitro, не зависящих от пациента, собирающегося носить конкретный биосенсор, что выгодно отказом от проведения инвазивного точечного измерения на пациенте. Вместе с тем, существуют и другие возможности. Независимо от выбранной процедуры калибровки эталонное отношение между чувствительностью и полной проводимостью позволяет, таким образом, определять фактические свойства, присущие мембране, в сравнении с присущими мембране свойствами, исследованными в заданных условиях, причем, если необходимо, отношение между чувствительностью и полной проводимостью, определенное наиболее недавно, т.е. самым последним, предпочтительно может использоваться в целях, преследуемых на шаге г).

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением определяют свойства биосенсора в условиях in vivo. В контексте изобретения выражение "свойства в условиях in vivo" относится к фактическим (действительным) физическим и химическим свойствам конкретного биосенсора, которые представляют фактическое состояние этого конкретного биосенсора в процессе осуществляемого в условиях in vivo определения значения аналита в образце физиологической жидкости и которые могут быть способны влиять на значение аналита, определенное конкретным биосенсором в конкретном состоянии. Как указано выше, физические и химические свойства конкретного биосенсора могут включать в себя, но не только, свойства покрывающей рабочий электрод мембраны, в частности присущие ей (неотъемлемые) свойства. Другие виды свойств, которые могут быть способны влиять на значение аналита, подробнее описаны ниже.

Таким образом, на шаге г) значение аналита в образце физиологической жидкости определяют, с одной стороны, используя необработанный ток и компенсируя возникающий в условиях in vivo дрейф чувствительности биосенсора, как описано ниже, а с другой стороны - учитывая по меньшей мере первое характеристическое значение, а предпочтительно и второе характеристическое значение. В частности, во-первых, на шаге г) с этой целью учитывают первое характеристическое значение, а предпочтительно и второе характеристическое значение, а во-вторых, на шаге д) также учитывают отказобезопасность работы биосенсора, причем отказобезопасность работы основывается, как подробнее описывается ниже, на первом характеристическом значении и/или втором характеристическом значении. В частности, если первое характеристическое значение, которое связано с величиной, обратной электрическому сопротивлению мембраны, используется в соответствии с настоящим изобретением в любом случае, то второе характеристическое значение, которое связано с электрической емкостью рабочего электрода, может, в частности ввиду своей независимости от различных видов площадей, имеющихся в биосенсоре, как это описано выше, быть полезным для улучшения корреляции между необработанным током и значением аналита.

В соответствии с настоящим изобретением дрейф чувствительности в биосенсоре в условиях in vivo можно компенсировать путем коррекции фактически определенного значения чувствительности с использованием первого характеристического значения, а предпочтительно и второго характеристического значения полной проводимости в условиях in vivo, причем учитывают полученное на шаге а) значение отношения между чувствительностью и полной проводимостью. Согласно уравнению (1) необработанный ток I может изменяться в зависимости от чувствительности S биосенсора, причем чувствительность S биосенсора, которая представляется зависящей от температуры и времени, может снижаться во время хранения, например из-за реорганизации мембраны в зависимости от условий хранения, но может и повышаться в процессе эксплуатации биосенсора в условиях in vivo, например из-за набухания мембраны. Таким образом, дрейф чувствительности в биосенсоре в условиях in vivo можно, в частности, отнести к изменению свойств, присущих мембране, покрывающей рабочий электрод биосенсора, происходящему с течением времени или как следствие неожиданного события, и поэтому может влиять на определение значения аналита на основании необработанного тока I.

Кроме того, в контексте изобретения термин "компенсация" относится к процессу модификации измеренного значения, находящегося под влиянием побочного эффекта, для чего применяется дополнительный фактор, позволяющий уменьшить или, что особенно предпочтительно, полностью устранить побочный эффект, причем такой дополнительный фактор может, в частности, быть основан на результатах дополнительного измерения, проведенного на том же биосенсоре. В контексте изобретения дрейф чувствительности в биосенсоре в условиях in vivo способен влиять на необработанный ток I и поэтому его компенсируют на шаге г), учитывая первое характеристическое значение, а предпочтительно и второе характеристическое значение, как указано выше. С целью определения как первого характеристического значения, так и второго характеристического значения токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость биосенсора в условиях in vivo, измеряют в двух различных рабочих точках, описанных в других местах описания. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения дрейф чувствительности в условиях in vivo в биосенсоре можно компенсировать путем коррекции измеренного значения необработанного тока, выполняемой путем определения фактического значения чувствительности с использованием первого характеристического значения, а предпочтительно и второго характеристического значения, причем учитывают полученное на шаге а) значение отношения между чувствительностью и полной проводимостью. Вместе с тем, могут использоваться и другие методы получения компенсации.

Однако в отличие от уровня техники, где можно измерять только дрейф чувствительности S(t) во времени, а биосенсор может быть откалиброван по прошествии заданного интервала времени и/или при превышении дрейфом чувствительности S(t) во времени заданного порога, настоящее изобретение позволяет одновременно учитывать изменение во времени полной проводимости Y(t) относительно дрейфа чувствительности S(t) во времени. Как это описывается, в частности, уравнением (5), отношение между чувствительностью и полной проводимостью S(t)/Y(t) в условиях in vivo может быть невосприимчивым к ряду изменений, происходящих в биосенсоре в процессе его эксплуатации в условиях in vivo, и поэтому может оставаться неизменным, несмотря на одновременное изменение собственно чувствительности S(t). Однако, как это выражается, в частности, реальным механизмом работы биосенсора, определяющим уравнение (5), повторная калибровка биосенсора по прошествии заданного интервала времени и/или после превышения дрейфом чувствительности S(t) во времени заданного порога может уже не требоваться. Как следствие, предлагаемый в изобретении способ может обеспечить возможность сокращения числа калибровок по сравнению с уровнем техники, а кроме того, может обеспечить возможность полагаться на первоначальную калибровка или, что более предпочтительно, на заводскую калибровку биосенсора. Исходя из этих соображений, предлагаемый в изобретении способ также может применяться для контроля отказобезопасности работы биосенсора, что подробнее описывается ниже.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения измерение токовой характеристики в условиях in vivo, показывающей полную проводимость Y(t) биосенсора в условиях in vivo, может быть реализована путем применения нефарадеевского метода, в частности, путем приложения по меньшей мере одного шага потенциала к разности электрических потенциалов на биосенсоре, в частности между рабочим электродом и электродом сравнения. С этой целью предпочтительно использовать потенциостат. В контексте изобретения термин "шаг потенциала" может относиться к воздействию на рабочий электрод, содержащий мембрану, дополнительным электрическим потенциалом, который может быть обеспечиваться в виде электрического импульса. При этом дополнительный электрический потенциал может создаваться электрическим импульсом в течение интервала времени, составляющего предпочтительно от 10 мкс, более предпочтительно от 50 мкс, до 1000 мкс, более предпочтительно составляющего 250 мкс, в частности приблизительно 100 мкс, после приложения шага потенциала.

При этом высота шага потенциала может выбираться таким образом, чтобы задавать максимальное напряжение U_max или максимальный ток I_max, которые могут прикладываться к мембране биосенсора. Например, шаг потенциала может включать в себя приложение в течение интервала времени Δt электрического потенциала Е₂, увеличенного или уменьшенного по отношению к действующему на мембране электрическому потенциалу E₁, в результате чего на протяжении интервала времени Δt на мембране создается разность электрических потенциалов ΔЕ. В этой связи следует подчеркнуть, что в качестве знака шага потенциала может выбираться плюс или минус. При этом разность электрических потенциалов ΔЕ может создавать, в дополнение к действующему электрическому потенциалу Е₁, напряжение, составляющее предпочтительно от 10 до 500 мВ, более предпочтительно - от 50 до 100 мВ.

Вместе с тем, могут использоваться и другие виды мероприятий, позволяющие подавать на биосенсор переменный во времени электрический потенциал. В контексте изобретения такие виды мероприятий также могут охватываться понятием "шаг потенциала". В частности, также можно использовать переменный во времени сигнал волнообразной формы, будь то синусоидальный или косинусоидальный сигнал либо линейная или нелинейная комбинация синусоидального и/или косинусоидального сигналов, по меньшей мере один линейный или нелинейный свип-сигнал, по меньшей мере один циклически изменяющийся сигнал, обеспечиваемый, например, вольтамперометрией, если такие сигналы позволяют определять в условиях in vivo токовую характеристику, показывающую полную проводимость Y(t) биосенсора в условиях in vivo. В качестве еще одной альтернативы, токовую характеристику биосенсора в условиях in vivo можно определять путем приложения сигнала переменного тока.

Далее, принимая во внимание емкость С рабочего электрода, токовая характеристика I(t) после приложения шага потенциала может затухать по экспоненциальному закону согласно выражению:

или

где I_max - максимальный ток, I₀ - нулевой ток, R_M - электрическое сопротивление мембраны, R_D - сопротивление переносу электронов, а параметр τ определяется уравнением:

и представляет собой постоянную времени, которая может быть связана с затуханием тока вследствие шага потенциала и, таким образом, может отражать полную проводимость Y(t) биосенсора в условиях in vivo.

Далее выводятся следующие выражения:

и

где член Q определяется уравнением:

и означает дополнительный заряд, создаваемый на поверхности электрода за счет шага потенциала.

В соответствии с настоящим изобретением эти виды измерения можно выполнять в двух различных рабочих точках, предпочтительно выбираемых путем наблюдения токовой характеристики в условиях in vivo при двух различных постоянных времени. Согласно уравнению (8) постоянная времени τ определяется электрической емкостью С рабочего электрода и электрическим сопротивлением R_M мембраны:

Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения первая рабочая точка может выбираться ниже τ, а вторая рабочая точка может выбираться выше τ, предпочтительно выше 2τ, 3τ, 4τ или 5τ. В результате, первая рабочая точка отражает первое характеристическое значение, связанное с электрическим сопротивлением мембраны и поэтому дающее информацию о геометрической площади рабочего электрода, несущего мембрану, толщине мембраны и проницаемости мембраны для по меньшей мере одного вида ионов, а вторая рабочая точка отражает второе характеристическое значение, связанное с электрической емкостью рабочего электрода и поэтому дающее информацию о фактической площади поверхности рабочего электрода, несущего мембрану, и количестве катализатора и/или медиатора, имеющемся в мембране. Соответственно, вторая рабочая точка может выбираться в зависимости от архитектуры биосенсора, предпочтительно в зависимости от толщины мембраны и/или количества медиатора. Могут учитываться и другие факторы. Следовательно, этот вид измерения может обеспечивать возможность интегрального учета всех различных толщин, принимаемых мембраной при ее набухании и отбухании.

В связи с определением значения аналита в образце физиологической жидкости предлагаемый в изобретении способ одновременно используется для контроля отказобезопасности работы биосенсора. В общеупотребительном смысле термин "отказобезопасность работы" относится к режиму работы биосенсора, предусматривающему выявление в биосенсоре неисправности, которая может быть способна повлиять на значение аналита, причем такая неисправность может быть вызвана структурным изменением биосенсора в процессе его эксплуатации на протяжении определенного периода времени и/или потерей необходимых для работы биосенсора веществ, например потерей активности катализатора, медиатора и/или фермента. Отказобезопасный режим работы предпочтительно включает в себя по меньшей мере одну функцию, выбранную из индикации недействительного значения, рекомендации повторной калибровки и запроса отключения биосенсора. С этой целью можно определять чувствительность S, электрическую емкость С рабочего электрода и электрическое сопротивление R_M мембраны, причем электрическая емкость С рабочего электрода и электрическое сопротивление R_M мембраны связаны друг с другом постоянной времени г согласно уравнению (8). В частности, так можно определять структурное изменение биосенсора, комбинируя изменения по меньшей мере двух из следующих параметров: чувствительности S, электрической емкости С рабочего электрода и электрического сопротивления R_M мембраны. Примеры осуществления изобретения, особенно подходящие для контроля отказобезопасности работы биосенсора, представлены ниже.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения как значение аналита в образце физиологической жидкости, так и информация, касающаяся отказобезопасности работы биосенсора, могут выводиться пациенту или пользователю в заданном формате. При этом значение аналита может отображаться в явной форме, предпочтительно в виде численных значений, выраженных в мг/дл, и/или в виде кривой, иллюстрирующей изменение значения аналита во времени. Вместо индикации или отображения определенного результата, полученного в отношении отказобезопасности работы биосенсора, может выполняться компенсация дрейфа чувствительности без явного информирования пациента или пользователя, хотя может быть предусмотрен флаг, связанный с предполагаемой реакцией. Например, в случае работы биосенсора в отказобезопасном режиме может отображаться флаг "действительное значение", а в случае, когда биосенсор не работает в отказобезопасном режиме, вместо этого может отображаться флаг, выбранный из следующих: "недействительное значение", "требуется повторная калибровка" или "отключите". Вместе с тем, могут использоваться и другие средства вывода полученных результатов.

Как уже упоминалось выше, в контексте изобретения биосенсор может представлять собой полностью имплантируемый биосенсор или же частично имплантируемый биосенсор. В частности, биосенсор может быть выполнен с возможностью непрерывного мониторирования аналита в физиологической жидкости, предпочтительно непрерывного измерения аналита в подкожной ткани, в частности в интерстициальной жидкости или крови. Вместе с тем, могут использоваться и другие виды биосенсоров, а также возможны другие виды применения биосенсора. Кроме того, как упоминалось выше, аналит предпочтительно может включать в себя глюкозу, а фермент может представлять собой глюкозооксидазу (GOD). В качестве альтернативы могут использоваться и другие виды ферментов, такие как глюкозодегидрогеназа (GDH).

Еще одним объектом настоящего изобретения является блок электроники для определения свойств биосенсора в условиях in vivo путем осуществления способа, описанного выше. С этой целью блок электроники выполнен таким образом, чтобы во взаимодействии с биосенсором электрохимически определять по меньшей мере одно значение аналита в образце физиологической жидкости, причем блок электроники также выполнен с возможностью измерения необработанного тока и токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора.

В контексте изобретения термин "блок электроники" может относиться к произвольному устройству, предпочтительно к электронному устройству, с которым можно обращаться независимо от биосенсора. Блок электроники может быть выполнен, в частности, с возможностью взаимодействия с биосенсором таким образом, чтобы прикладывать напряжение по меньшей мере к одному из электродов и одновременно или последовательно регистрировать по меньшей мере один сигнал, вырабатываемый одним из электродов биосенсора. С этой целью блок электроники может быть выполнен с возможностью приложения по меньшей мере одного электрического импульса и/или выполнения по меньшей мере одного измерения полного сопротивления, как это описано выше и/или ниже по тексту. С этой целью блок электроники может быть выполнен, в частности, с возможностью приложения электрического потенциала между по меньшей мере одним рабочим электродом и по меньшей мере одним электродом сравнения биосенсора, а также с возможностью измерения возникающего при этом необработанного тока, предпочтительно между рабочим электродом и по меньшей мере одним противоэлектродом биосенсора.

Блок электроники также может быть выполнен с возможностью выполнения по меньшей мере одного амперометрического измерения путем использования электродов биосенсора, в частности с возможностью регистрации по меньшей мере одного сигнала постоянного тока и по меньшей мере одной токовой характеристики, причем эти действия предпочтительно могут совершаться одновременно или последовательно. С этой целью блок электроники может быть выполнен, в частности, с возможностью приложения к электродам биосенсора как действующего электрического потенциала, так шага потенциала и с возможностью регистрации отклика, как это рассматривается в других местах описания. Поэтому блок электроники может содержать, в частности, узел измерения постоянного тока и узел измерения отклика на шаг потенциала, причем узел измерения постоянного тока может быть выполнен с возможностью измерения необработанного тока, а узел измерения отклика на шаг потенциала может быть выполнен с возможностью измерения токовой характеристики в условиях in vivo, показывающей полную проводимость биосенсора в условиях in vivo. С этой целью узел измерения отклика на шаг потенциала содержит по меньшей мере счетчик заряда и пиковый детектор. Вместе с тем, возможны и другие варианты выполнения блока электроники.

Блок электроники также может быть с возможностью получения из зарегистрированного сигнала по меньшей мере одного элемента информации о значении аналита, содержащегося в образце физиологической жидкости. С этой целью блок электроники может содержать по меньшей мере одно электронное анализирующее устройство, взаимодействующее с электродами, в частности, для получения, или извлечения, по меньшей мере одного значения аналита из по меньшей мере одного сигнала. Так, блок электроники может содержать по меньшей мере одно анализирующее устройство, содержащее по меньшей мере одно устройство обработки данных, например, одно или несколько из следующих устройств: микроконтроллер, специализированную интегральную схему (ASIC), программируемую пользователем вентильную матрицу (ППВМ). Вместе с тем, могут использоваться и другие виды устройств.

Еще одним объектом настоящего изобретения является система для эксплуатации биосенсора, предназначенного для электрохимического определения по меньшей мере одного значения аналита в образце физиологической жидкости. Соответственно, предлагаемая в изобретении система содержит по меньшей мере один биосенсор, описанный выше и/или ниже по тексту, выполненный с возможностью электрохимического определения по меньшей мере одного значения аналита в образце физиологической жидкости, приводимый в действие путем осуществления способа, описанного выше и/или ниже по тексту, с использованием блока электроники, описанного выше и/или ниже по тексту, причем такой блок электроники соответственно выполнен с возможностью измерения необработанного тока и определения чувствительности и полной проводимости биосенсора. С этой целью блок электроники выполнен с возможностью компенсации дрейфа чувствительности в биосенсоре в условиях in vivo путем осуществления способа, рассматриваемого в других местах описания.

Предлагаемые в настоящем изобретении способ, блок электроники и система демонстрируют ряд преимуществ перед уровнем техники. По сравнению с уровнем техники предлагаемый в изобретении способ может обеспечить, в частности, возможность сокращения числа калибровок, а кроме того, может обеспечить возможность полагаться на первоначальную калибровка или, что особенно предпочтительно, на заводскую калибровку биосенсора, например, таким образом, что отношение между чувствительностью и полной проводимостью определяется только производителем.

В качестве обобщения сведений о сущности настоящего изобретения ниже охарактеризованы предпочтительные варианты его осуществления. Вместе с тем, возможны и другие варианты осуществления изобретения.

Вариант 1: Способ определения по меньшей мере одного значения аналита в образце физиологической жидкости при помощи биосенсора, выполненного таким образом, чтобы во взаимодействии с блоком электроники электрохимически определять по меньшей мере одно значение аналита в образце физиологической жидкости, и содержащего по меньшей мере один рабочий электрод, покрытый мембраной и содержащий фермент для обеспечения реакции с аналитом, причем мембрана имеет электрическое сопротивление, рабочий электрод имеет электрическую емкость, а блок электроники выполнен с возможностью измерения необработанного тока и токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора, включающий следующие шаги:

а) обеспечивают отношение между чувствительностью и полной проводимостью биосенсора;

б) измеряют необработанный ток в биосенсоре;

в) измеряют токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость биосенсора в условиях in vivo, причем токовую характеристику в условиях in vivo измеряют по меньшей мере в одной первой рабочей точке и по меньшей мере в одной второй рабочей точке, причем первую рабочую точку выбирают для получения первого характеристического значения, связанного с электрическим сопротивлением мембраны, а вторую рабочую точку выбирают для получения второго характеристического значения, связанного с электрической емкостью рабочего электрода;

г) определяют значение аналита в образце физиологической жидкости путем использования необработанного тока и компенсации дрейфа чувствительности в биосенсоре в условиях in vivo путем коррекции измеренного значения необработанного тока, выполняемой путем определения фактического значения чувствительности с использованием первого характеристического значения, причем учитывают полученное на шаге а) отношение между чувствительностью и полной проводимостью; и

д) контролируют отказобезопасность работы биосенсора на основании первого характеристического значения и/или второго характеристического значения.

Вариант 2: Способ определения свойств биосенсора в условиях in vivo, причем биосенсор выполнен таким образом, чтобы во взаимодействии с блоком электроники электрохимически определять по меньшей мере одно значение аналита в образце физиологической жидкости, и содержит по меньшей мере один рабочий электрод, покрытый мембраной и содержащий фермент для обеспечения реакции с аналитом, причем мембрана имеет электрическое сопротивление, рабочий электрод имеет электрическую емкость, а блок электроники выполнен с возможностью измерения необработанного тока и токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора, включающий следующие шаги:

а) обеспечивают отношение между чувствительностью и полной проводимостью биосенсора;

б) измеряют необработанный ток в биосенсоре;

в) измеряют токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость биосенсора в условиях in vivo, причем токовую характеристику в условиях in vivo измеряют по меньшей мере в одной первой рабочей точке и по меньшей мере в одной второй рабочей точке, причем первую рабочую точку выбирают для получения первого характеристического значения, связанного с электрическим сопротивлением мембраны, а вторую рабочую точку выбирают для получения второго характеристического значения, связанного с электрической емкостью рабочего электрода; и

г) определяют значение аналита в образце физиологической жидкости путем использования необработанного тока и компенсации дрейфа чувствительности в биосенсоре в условиях in vivo, учитывая первое характеристическое значение, и обеспечивают отказобезопасность работы биосенсора на основании первого характеристического значения и/или второго характеристического значения.

Вариант 3: Способ по одному из двух предыдущих вариантов, в котором для определения значения аналита учитывают как первое характеристическое значение, так и второе характеристическое значение.

Вариант 4: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором биосенсор имеет по меньшей мере по меньшей мере два электрода.

Вариант 5: Способ по предыдущему варианту, в котором биосенсор имеет по меньшей мере рабочий электрод с мембраной, электрод сравнения и противоэлектрод, причем разность электрических потенциалов прикладывают между рабочим электродом и электродом сравнения.

Вариант 6: Способ по предыдущему варианту, в котором рабочий электрод, электрод сравнения и противоэлектрод соединены через потенциостат, посредством которого между рабочим электродом и электродом сравнения прикладывают разность электрических потенциалов.

Вариант 7: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором чувствительность биосенсора определяют путем наблюдения изменения необработанного тока относительно значения аналита.

Вариант 8: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором необработанный ток измеряют между рабочим электродом и противоэлектродом.

Вариант 9: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором значение аналита относится к концентрации аналита в физиологической жидкости.

Вариант 10: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором чувствительность S биосенсора определяют путем измерения необработанного тока I биосенсора, учитывая концентрацию с аналита согласно уравнению (1):

где I₀ - возможный нулевой ток.

Вариант 11: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором первое характеристическое значение включает в себя значение, связанное, предпочтительно пропорциональной зависимостью, с электрическим сопротивлением мембраны.

Вариант 12: Способ по предыдущему варианту, в котором первое характеристическое значение является пропорциональным геометрической площади рабочего электрода, несущего мембрану, толщине мембраны и проницаемости мембраны по меньшей мере для одного вида ионов.

Вариант 13: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором второе характеристическое значение включает в себя значение, связанное, предпочтительно пропорциональной зависимостью, с электрической емкостью рабочего электрода.

Вариант 14: Способ по предыдущему варианту, в котором второе характеристическое значение является пропорциональным фактической площади поверхности рабочего электрода, несущего мембрану, и количеству катализатора и/или медиатора, имеющемуся в электроде.

Вариант 15: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором постоянная времени τ определяется электрической емкостью С рабочего электрода и электрическим сопротивлением R_M мембраны согласно уравнению (8):

причем первую рабочую точку выбирают ниже τ, а вторую рабочую точку выбирают выше τ.

Вариант 16: Способ по предыдущему варианту, в котором вторую рабочую точку выбирают выше одного из следующих значений: 2τ, 3τ, 4τ или 5τ.

Вариант 17: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость биосенсора в условиях in vivo, определяют путем приложения по меньшей мере одного переменного во времени электрического потенциала между двумя электродами, содержащимися в биосенсоре.

Вариант 18: Способ по предыдущему варианту, в котором токовую характеристику в условиях in vivo, показывающую полную проводимость биосенсора в условиях in vivo, определяют путем приложения по меньшей мере одного шага потенциала к разности электрических потенциалов, имеющейся между двумя электродами.

Вариант 19: Способ по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере один шаг потенциала включает приложение между двумя электродами дополнительного электрического потенциала, имеющего положительный или отрицательный знак.

Вариант 20: Способ по предыдущему варианту, в котором дополнительный электрический потенциал создают электрическим импульсом в течение интервала времени, составляющего от 10 мкс, предпочтительно от 50 мкс, до 1000 мкс, предпочтительно составляющего 250 мкс, в частности приблизительно 100 мкс, после приложения шага потенциала.

Вариант 21: Способ по одному из двух предыдущих вариантов, в котором дополнительный электрический потенциал создают электрическим импульсом, имеющим дополнительное напряжение от 10 до 500 мВ, более предпочтительно - от 50 до 100 мВ, прикладываемое в дополнение к разности электрических потенциалов.

Вариант 22: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором токовая характеристика в условиях in vivo демонстрирует максимальный ток.

Вариант 23: Способ по предыдущему варианту, в котором максимальный ток наблюдают в первой рабочей точке, предпочтительно в течение интервала времени от 10 до 100 мкс после приложения шага потенциала.

Вариант 24: Способ по одному из двух предыдущих вариантов, в котором электрическое сопротивление R_M мембраны определяется уравнением (9):

где ΔЕ - высота разности электрических потенциалов, приложенной к биосенсору, а I_max - максимальный ток, демонстрируемый токовой характеристикой.

Вариант 25: Способ по одному из двух предыдущих вариантов, в котором электрическую емкость С рабочего электрода определяют путем наблюдения поведения во времени накопленного заряда Q(t) биосенсора, происходящего вследствие шага потенциала, до второй рабочей точки и путем использования высоты разности электрических потенциалов ΔЕ, приложенной к биосенсору во время шага потенциала.

Вариант 26: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором определяют структурное изменение биосенсора, комбинируя изменения по меньшей мере двух из следующих параметров: чувствительности S, электрического сопротивления R_M мембраны и электрической емкости С рабочего электрода.

Вариант 27: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором значение аналита отображают в явной форме, предпочтительно в виде численных значений, выраженных в мг/дл, и/или в виде кривой, иллюстрирующей изменение значения аналита во времени, причем, предпочтительно одновременно с отображением значения аналита, в случае работы биосенсора в отказобезопасном режиме отображают флаг "действительное значение", а в случае, когда биосенсор не работает в отказобезопасном режиме, отображают флаг, выбранный из следующих: "недействительное значение", "требуется повторная калибровка" или "отключите".

Вариант 28: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором отношение между чувствительностью и полной проводимостью определяют с использованием по меньшей мере одного значения чувствительности биосенсора и по меньшей мере одного значение токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора.

Вариант 29: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором отказобезопасный режим работы включает в себя по меньшей мере одну функцию, выбранную из индикации недействительного значения, рекомендации повторной калибровки и запроса отключения биосенсора.

Вариант 30: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором для калибровки биосенсора выбирают по меньшей мере один из следующих видов калибровки: многократную калибровку, предпочтительно первоначальную калибровку и наиболее предпочтительно - заводскую калибровку.

Вариант 31: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором биосенсор представляет собой полностью имплантируемый биосенсор или частично имплантируемый биосенсор.

Вариант 32: Способ по предыдущему варианту, в котором биосенсор представляет собой биосенсор для непрерывного мониторирования аналита.

Вариант 33: Способ по предыдущему варианту, в котором биосенсор представляет собой биосенсор для непрерывного измерения аналита в подкожной ткани.

Вариант 34: Способ по предыдущему варианту, в котором биосенсор представляет собой биосенсор для непрерывного измерения аналита в физиологической жидкости.

Вариант 35: Способ по предыдущему варианту, в котором биосенсор представляет собой биосенсор для непрерывного измерения аналита в интерстициальной жидкости.

Вариант 36: Способ по предыдущему варианту, в котором биосенсор представляет собой биосенсор для непрерывного измерения аналита в крови.

Вариант 37: Способ по одному из пяти предыдущих вариантов, в котором аналит включает в себя глюкозу.

Вариант 38: Способ по предыдущему варианту, в котором фермент представляет собой глюкозооксидазу или глюкозодегидрогеназу.

Вариант 39: Блок электроники для определения свойств биосенсора в условиях in vivo путем осуществления способа по одному из предыдущих вариантов, причем блок электроники выполнен таким образом, чтобы во взаимодействии с биосенсором, содержащим по меньшей мере один рабочий электрод, покрытый мембраной и содержащий фермент для обеспечения реакции с аналитом, электрохимически определять по меньшей мере одно значение аналита в образце физиологической жидкости, а также выполнен с возможностью измерения необработанного тока и токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора.

Вариант 40: Блок электроники по предыдущему варианту, содержащий узел измерения постоянного тока, выполненный с возможностью измерения необработанного тока, и узел измерения отклика на шаг потенциала, выполненный с возможностью измерения токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора.

Вариант 41: Блок электроники по предыдущему варианту, в котором узел измерения отклика на шаг потенциала содержит по меньшей мере счетчик заряда и пиковый детектор.

Вариант 42: Блок электроники по предыдущему варианту, в котором пиковый детектор выполнен с возможностью измерения первого характеристического значения, связанного с электрическим сопротивлением мембраны.

Вариант 43: Блок электроники по одному из двух предыдущих вариантов, в котором счетчик заряда выполнен с возможностью измерения второго характеристического значения, связанного с электрической емкостью рабочего электрода.

Вариант 44: Блок электроники для определения свойств биосенсора в условиях in vivo путем осуществления способа по одному из предыдущих вариантов, причем блок электроники выполнен таким образом, чтобы во взаимодействии с биосенсором, содержащим по меньшей мере один рабочий электрод, покрытый мембраной и содержащий фермент для обеспечения реакции с аналитом, электрохимически определять по меньшей мере одно значение аналита в образце физиологической жидкости, а также выполнен с возможностью измерения необработанного тока и токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора, причем блок электроники содержит узел измерения отклика на шаг потенциала, выполненный с возможностью измерения токовой характеристики, показывающей полную проводимость биосенсора, причем узел измерения отклика на шаг потенциала содержит по меньшей мере один счетчик заряда и по меньшей мере один пиковый детектор, причем пиковый детектор выполнен с возможностью измерения первого характеристического значения, связанного с электрическим сопротивлением мембраны, а счетчик заряда выполнен с возможностью измерения второго характеристического значения, связанного с электрической емкостью рабочего электрода.

Вариант 45: Блок электроники по предыдущему варианту, содержащий узел измерения постоянного тока, выполненный с возможностью измерения необработанного тока.

Вариант 46: Блок электроники по одному из предыдущих вариантов, относящихся к блоку электроники, также выполненный с возможностью приложения электрического потенциала между по меньшей мере одним рабочим электродом и по меньшей мере одним электродом сравнения биосенсора, а также измерения возникающего при этом необработанного тока, предпочтительно между рабочим электродом и противоэлектродом биосенсора.

Вариант 47: Система для эксплуатации биосенсора, предназначенного для электрохимического определения по меньшей мере одного значения аналита в образце физиологической жидкости, содержащая по меньшей мере один биосенсор для электрохимического определения по меньшей мере одного значения аналита в образце физиологической жидкости, приводимый в действие путем осуществления способа по одному из предыдущих вариантов, относящихся к способу, и блок электроники по одному из предыдущих вариантов, относящихся к блоку электроники.

Краткое описание чертежей

Другие подробности изобретения подробнее раскрываются в приведенном ниже описании предпочтительных вариантов его осуществления. Признаки этих вариантов осуществления изобретения могут быть реализованы по отдельности или в любой комбинации. Объем охраны изобретения не ограничивается рассматриваемыми вариантами его осуществления. Варианты осуществления изобретения схематически представлены на чертежах. На чертежах одинаковые ссылочные номера относятся к одинаковым элементам или функционально сопоставимым элементам, соответствующим друг другу по своим функциям. На чертежах показано:

на фиг. 1 схематически изображена электрическая цепь, выполненная с возможностью определения чувствительности биосенсора;

на фиг. 2 - схематически представлены механизмы, используемые, соответственно, для измерения чувствительности биосенсора (фиг. 2А) и для диэлектрической характеризации биосенсора (фиг. 2Б);

на фиг. 3 приложение шага потенциала к биосенсору (фиг. 3А) и соответствующие графики токовой характеристики (фиг. 3Б) и связанного с ней заряда (фиг. 3В) биосенсора;

на фиг. 4 - соответствующее изменение полного сопротивления биосенсора на диаграмме Боде, визуализирующей частотное поведение биосенсора;

на фиг. 5 поведение во времени чувствительности (фиг. 5А), полной проводимости (фиг. 5Б), отношения чувствительности к полной проводимости (фиг. 5В), относительного отклонения отношения чувствительности к полной проводимости от медианы (фиг. 5Г) и емкости (фиг. 5Д) биосенсора;

на фиг. 6 поведение во времени тока (фиг. 6А), полной проводимости (фиг. 6Б) и отношения тока к полной проводимости (фиг. 6В) в биосенсоре;

на фиг. 7 принципиальная схема системы, содержащей биосенсор и устройства электроники;

на фиг. 8 - предпочтительный пример электрической схемы, специально приспособленной для определения заряда; и

на фиг. 9 три предпочтительных примера электрических схем, специально приспособленных для определения пиков.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

На фиг. 1 схематически иллюстрируется ряд аспектов, относящихся к определению чувствительности S биосенсора 110. Для характеризации биосенсора 110, представляющего собой в целом электрохимическую ячейку, можно рассмотреть электрическую цепь 112, схематически изображенную на фиг. 1. В ней используется потенциостат 114, имеющий выходы 116, одновременно соединенные соответственно с одним из электродов 118 биосенсора 110, т.е. с рабочим электродом 120, электродом 122 сравнения и противоэлектродом 124. Потенциостат 114 может быть выполнен с возможностью регулирования и/или измерения разности электрических потенциалов между двумя электродами 118 в биосенсоре 110, в частности, между рабочим электродом 120 и электродом 122 сравнения. С этой целью потенциостат 114 может быть выполнен с возможностью инжекции тока в биосенсор 110 через противоэлектрод 124. Таким образом, электрическая цепь 112 может обеспечивать как возможность регулирования разности электрических потенциалов между рабочим электродом 120 и электродом 122 сравнения, так и предусмотренную в качестве альтернативы или дополнения возможность измерения необработанного постоянного тока I между рабочим электродом 120 и противоэлектродом 124. В результате электрическая цепь 112 может измерять необработанный ток I между рабочим электродом 120 и противоэлектродом 124.

Согласно уравнению (1):

где I₀ - возможный нулевой ток, чувствительность S биосенсора 110 можно получать на основании изменения необработанного постоянного тока I относительно концентрации с определяемого биосенсором 110 аналита, такого как глюкоза. Таким образом, посредством электрической цепи 112 можно получать общий отклик биосенсора 110 на профиль аналита, например профиль глюкозы, воздействующий на биосенсор 110. Вместе с тем, используя необработанный постоянный ток I, невозможно проводить различие между эффектами, которые могут возникать от различных участков биосенсора 110, как подробнее описывается ниже. В электрической цепи 112 дополнительные электрохимические методы для определения артефактов можно использовать только применительно только к рабочему электроду 120, тогда как артефакты, относящиеся к электроду 122 сравнения или противоэлектроду 124, могут оставаться при этом не поддающимися обнаружению.

На фиг. 2А с высокой степенью схематизации иллюстрируется особенно предпочтительный механизм определения чувствительности S биосенсора 110 в условиях in vivo, что также можно назвать функциональным тестированием биосенсора 110. В биосенсоре 110 рабочий электрод 120, имеющий площадь А поверхности может, как правило, располагаться на подложке 126, предпочтительно на гибкой печатной плате 128, и может быть окружен паяльными резистами 130. Кроме того, рабочий электрод 120 покрыт мембраной 132, имеющей толщину d. При этом мембрана 132 предпочтительно может содержать фермент 134, в частности глюкозооксидазу, название которой часто сокращают как "GOD". Реакция аналита 136, в частности глюкозы, и кислорода 138, содержащегося в физиологической жидкости 140, может приводить к образованию пероксида водорода Н₂О₂, который может вступать в реакцию с диоксидом марганца MnO₂, также присутствующим на поверхности рабочего электрода 120 в качестве катализатора и/или медиатора, с переходом в рабочий электрод 120 свободных электронов 2е^- в результате чего возникает необработанный постоянный ток I. Согласно уравнению (3):

помимо площади А поверхности рабочего электрода 120 и толщины d мембраны, на чувствительность S биосенсора 110 может влиять проницаемость P_ana мембраны 132 для аналита, такого как глюкоза. Как следствие, функциональное тестирование биосенсора 110 может показать чувствительность S биосенсора 110, которая может зависеть от ряда переменных, таких как толщина d и площадь мембраны 132, которые могут колебаться ввиду производственных факторов.

На фиг. 2Б с высокой степенью схематизации иллюстрируется особенно предпочтительный механизм измерения токовой характеристики в условиях in vivo, показывающей полную проводимость Y(t) биосенсора 110 в условиях in vivo, что также можно назвать диэлектрической характеризацией в условиях in vivo или определением свойств биосенсора 110 в условиях in vivo. В этом случае рабочий электрод 120 биосенсора 110, имеющий площадь А поверхности, также обычно может быть расположен на подложке 126, такой как гибкая печатная плата 128, и окружен паяльными резистами 130. В особенно предпочтительном случае рабочий электрод 120 может быть покрыт мембраной 132, имеющей толщину d. Мембрана 132 и в этом случае предпочтительно может содержать фермент 134, в частности глюкозооксидазу. Согласно уравнению (4):

полная проводимость Y(t) биосенсора 110 может зависеть от проницаемости P_ion мембраны для ионов, таких как ионы Na+ или Cl-, толщины d мембраны и площади А электрода 118.

Далее, как показано на фиг. 2Б, площадь А поверхности электрода 118 можно описать, представив двойной слой емкостью двойного слоя, как схематически показано ниже на фиг. 8, причем емкость двойного слоя можно определять путем измерения токовой характеристики биосенсора 110 в условиях in vivo. В контексте изобретения емкость двойного слоя может использоваться как величина, представляющая площадь А поверхности электрода 118. Измерение емкости двойного слоя может выявить измерения, связанные с поверхностью электрода, в частности потерю контакта, утечку или отсоединение электрода 118. В результате измерение емкости двойного слоя может использоваться в качестве дополнительного параметра, позволяющего, в частности, получать дополнительную информацию, касающуюся отказобезопасности работы биосенсора.

Путем сравнения соответствующих результатов, как схематически показано на фиг. 2А и 2Б, можно определить отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t), которое выгодно зависит только от отношения соответствующих проницаемостей мембраны P_ana, P_ion для аналита и ионов в соответствии с уравнением (5):

Как описано выше, определенное отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) может давать возможность получения информации о текущем состоянии присущих мембране транспортных свойств, относящихся к соответствующим проницаемостям мембраны 132, тогда как геометрическими свойствами биосенсора, в частности толщиной d мембраны 132 и геометрической площадью А рабочего электрода 120, можно пренебречь. В результате, определяя отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t), можно не учитывать изменение толщины d мембраны 132, обусловленное, например, набуханием мембраны 132 в процессе эксплуатации биосенсора 110 в условиях in vivo.

На фиг. 3 иллюстрируется приложение к биосенсору 110 шага 150 потенциала и отклик биосенсора 110 на приложение шага 150 потенциала как предпочтительный вариант осуществления изобретения применительно к определению токовой характеристики в условиях in vivo, показывающей полную проводимость Y(t) биосенсора в условиях in vivo.

Как схематически показано на фиг. 3А, шаг 150 потенциала можно рассматривать как приложение электрического потенциала Е₂ в течение определенного интервала времени Δt=t₁-t₀, повышенного относительно электрического потенциала E₁, действующего на мембране, в результате чего на мембрану в течение интервала времени Δt действует разность электрических потенциалов ΔЕ. В качестве альтернативы (здесь не показанной), в течение интервала времени Δt можно прикладывать электрический потенциал Е₂, пониженный относительного действующего на мембране электрического потенциала E₁, в результате чего на мембрану опять же будет действовать разность электрических потенциалов ΔЕ в течение интервала времени Δt. Другие альтернативы могут предусматривать использование другого переменного во времени электрического потенциала, в частности переменного во времени сигнала волнообразной формы, по меньшей мере одного линейного или нелинейного свип-сигнала, по меньшей мере одного циклически изменяющегося сигнала, как подробнее было описано выше. В дальнейшем шаг 150 потенциала для простоты рассматривается как включающий в себя любые из этих переменных во времени электрических потенциалов.

На фиг. 3Б схематически показан соответствующий график 152 токовой характеристики I(t) биосенсора 110 как отклика на первое приложение к биосенсору 110 первого шага потенциала в момент времени t₀=0 с и последующего второго приложения к биосенсору 110 второго шага потенциала в момент времени t₁=0,24 с, причем в этом конкретном примере второй шаг потенциала (при втором приложении шага потенциала) имеет обратный знак по отношению к первому шагу потенциала (при первом приложении шага потенциала). Вместе с тем, возможны и другие виды приложений шагов потенциала, например, в качестве альтернативы изменению знака шага 150 потенциала или в дополнение к нему можно изменять высоту разности электрических потенциалов ΔЕ.

При этом с учетом емкости С мембраны 132 ток I(t) на мембране 132 после приложения шага 150 потенциала может, как схематически показано на фиг. 3Б, испытывать экспоненциальное затухание 154, которое после первого приложения первого шага потенциала с положительным знаком может описываться одним из уравнений (6) или (7):

или

где I_max - максимальный ток, а I₀ - нулевой ток. Для отрицательного знака шага 150 потенциала ток I(t) на мембране 132 после второго приложения второго шага потенциала можно описать аналогичным образом, но с противоположными знаками.

Кроме того, как показано на фиг. 3Б и указано в уравнении (8), экспоненциальное затухание 154 можно описать через член

где τ - постоянная времени, которую можно отнести к экспоненциальному затуханию 154 тока I(t) после приложения к биосенсору 110 шага 150 потенциала. В общеупотребительном смысле постоянную времени τ можно определить как относящуюся к интервалу времени, по истечении которого первоначальная интенсивность, имевшая место в начале этого интервала времени, уменьшилась до значения, приблизительно равного 1/е ≈ 0,367879 первоначальной интенсивности. Вместе с тем, могут использоваться и другие виды определений постоянной времени τ, например как интервала времени, по истечении которого интенсивность затухает до значения, приблизительно оставляющего первоначальной интенсивности.

Таким образом, в частности, экспоненциальное затухание 154, как схематически показано на фиг. 3Б может использоваться для определения электрического сопротивления R_M мембраны 132 согласно уравнению (9):

в которое входят только высота разности электрических потенциалов ΔЕ, прикладываемой к биосенсору 110 во время шага 150 потенциала и наблюдаемый максимальный ток I_max, который можно вывести из графика 152 токовой характеристики I(t) биосенсора 110 в первой рабочей точке 156, находящейся ниже постоянной времени τ, предпочтительно во временном интервале от 10 до 100 мкс после приложения шага 150 потенциала.

Кроме того, как схематически показано на фиг. 3Б, для определения электрической емкости С рабочего электрода 120 используется также вторая рабочая точка 158, выбираемая выше τ, предпочтительно выше 2τ, 3τ, 4τ или 5τ. Применяя общее определение емкости С согласно уравнению (11):

этот может позволить определить дополнительный заряд:

созданный на мембране 132 путем приложения шага 150 потенциала.

На фиг. 3В схематически показан соответствующий график 160 изменения дополнительного заряда Q(t) биосенсора 110, создаваемого первым приложением к биосенсору 110 первого шага потенциала в момент времени t₀=0 с и последующим вторым приложение к биосенсору 110 второго шага потенциала в момент времени t₁=0,24 с, причем в этом конкретном примере второй шаг потенциала (при втором приложении шага потенциала) также имеет обратный знак по отношению к первому шагу потенциала (при первом приложении шага потенциала).

На фиг. 4 схематически показана диаграмма Боде, обычно описывающая комбинацию амплитудной частотной диаграммы Боде, относящейся к зависимости интенсивности от приложенной частоты ƒ, и фазовой частотной диаграммы Боде, относящейся к зависимости фазового сдвига от приложенной частоты ƒ. На фиг. 4 приведена зависимость нанесенного слева логарифма абсолютного значения полного сопротивления Z в Ом и нанесенного справа фазового сдвига характеристики биосенсора 110 от десятичного логарифма (логарифма по основанию 10) частоты ƒ переменного электрического напряжения или тока, приложенного к биосенсору 110. Различные кривые 162 на фиг. 4 представляют собой амплитудную частотную характеристику Боде, относящуюся к зависимости логарифма абсолютного значения полного сопротивления Z от логарифма частоты ƒ.

Как видно на фиг. 4, кривые 162 имеют различные особенности, которые могут присутствовать в заданных частотных диапазонах. С одной стороны, увеличение 164 полного сопротивления Z, наблюдаемое ближе к нижним частотам, обычно объясняют емкостным поведением емкости двойного слоя, описанного со ссылкой на фиг. 2Б. С другой стороны, уменьшение 166 полного сопротивления Z, наблюдаемое ближе к верхним частотам, обычно объясняют высокочастотным омическим поведением сопротивления мембраны.

Кроме того, как показано на фиг. 4, кривые 162 демонстрируют расхождение 168 относительно друг друга, особенно в диапазоне от 1 Гц до 10 кГц, в частности - от 3 Гц до 3 кГц, преимущественно - от 10 Гц до 1 кГц. Это поведение, выражающее изменение 170 электрического сопротивления мембраны 132, обычно можно объяснить изменением проницаемости и толщины мембраны 132, например, вследствие набухания мембраны 132 в процессе эксплуатации биосенсора 110 в условиях in vivo, как описано выше. Таким образом, может быть особенно выгодным измерять полное сопротивление Z биосенсора 110 путем использования одной частоты в указанном диапазоне.

На фиг. 5 показано поведение во времени нескольких относящихся к биосенсору 110 величин, которые можно получать путем рассматриваемых в настоящем описании измерений.

Во-первых, на фиг. 5А иллюстрируется поведение во времени токовой характеристики I(t) биосенсора 110 при постоянной концентрации с аналита, которая, согласно уравнению (1), пропорциональна чувствительности S биосенсора 110. Как следует из фиг. 5А, большое изменение чувствительности, совокупно составляющее до 100%, может происходить, в частности, вследствие набухания мембраны 132, например, выражаемого уравнением (3). Таким образом, чувствительность S биосенсора 110 восприимчива к эксплуатации биосенсора 110 и поэтому не подходит для определения дрейфа в биосенсоре 110 в условиях in vivo, даже если концентрация с аналита может оставаться постоянной.

Аналогичным образом, на фиг. 5Б иллюстрируются графики поведения во времени полной проводимости Y(t) биосенсора 110, причем кривая 172 была получена приложением шага 150 потенциала, а кривая 174 была получена применением электрохимической импедансной спектроскопии (ЭИС), в частности в целях сравнения. Вне зависимости от метода получения кривых 172, 174, полная проводимость Y биосенсора 110 зависит от геометрических свойств биосенсора 110, поскольку она изменяет свое значение вследствие набухания мембраны 132, выражаемого, например, уравнением (4).

В отличие от этого, на фиг. 5В иллюстрируются графики поведения во времени отношения чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) биосенсора 110, которое, согласно уравнению (5), не зависит от геометрических свойств биосенсора, в частности ни от толщины d мембраны 132, ни от площади поверхности А рабочего электрода 120. И в этом случае кривая 172 была получена приложением шага 150 потенциала, а кривая 174 - применением ЭИС. В результате отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) биосенсора 110 позволяет получать информацию о текущем состоянии присущих мембране транспортных свойств, связанных с проницаемостями P_ana, P_ion мембраны 132 для аналита и ионов. Как следует из фиг. 5В, если присущие мембране транспортные свойства остаются постоянными, отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) биосенсора 110 остается неизменным во времени при других изменениях мембраны 132, таких как набухание мембраны 132, на протяжении показанного на графике интервала времени. Следовательно, показанное на фиг. 5В отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) биосенсора 110 позволяет определять дрейф биосенсора 110 в условиях in vivo, который затем компенсируют при определении значения аналита путем использования необработанного тока.

В качестве расширения фиг. 5В, на фиг. 5Г иллюстрируются графики поведения во времени относительного отклонения отношения чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) от медианы, выраженное в процентах отклонения от медианы, причем и в этом случае кривая 172 была получена приложением шага 150 потенциала, а кривая 174 - применением ЭИС. Как следует из фиг. 5Г, относительное отклонение отношения чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) от медианы остается постоянным на протяжении показанного на графике интервала времени, не считая периодов времени 176, в которых температура мембраны 132 в биосенсоре 110 слегка колеблется. В действительности эти колебания температуры можно считать весьма малыми, поскольку они слишком малы, чтобы привлекать внимание на фиг. 5В. Таким образом, подобное поведение четко демонстрирует, что определение отношения чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) представляется разумной величиной, особенно подходящей для определения дрейфа биосенсора 110 в условиях in vivo, поскольку изменение температуры может рассматриваться как фактор, вызывающий дрейф биосенсора 110 в условиях in vivo.

В качестве альтернативной меры на фиг. 5Д иллюстрируются графики поведения во времени емкости С биосенсора 110, причем и в этом случае кривая 172 была получена приложением шага 150 потенциала, а кривая 174 - применением ЭИС. Аналогично тому, что показано фиг. 5В, емкость С биосенсора 110 остается практически постоянной во времени на протяжении показанного на графике временного интервала.

На фиг. 6 представлен еще один пример кривых поведения во времени ряда относящихся к биосенсору 110 свойств в условиях in vivo, которые можно определять приложением шага 150 потенциала, как это описано в настоящем описании, причем, в отличие от фиг. 5А-5Д, масштаб времени составляет здесь более двух с половиной суток.

При этом фиг. 6А иллюстрируется поведение во времени токовой характеристики I(t) биосенсора 110 при постоянной концентрации с глюкозы как определяемого аналита, равной 10 ммоль/л. Соответствующая полная проводимость Y(t) биосенсора 110 показана на фиг. 6Б, а соответствующее отношение тока к полной проводимости I(t)/Y(t), показанное на фиг. 6В, является пропорциональным отношению чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) биосенсора 110 при постоянной концентрации аналита для данного случая. Из фиг. 6В опять же следует, что, не считая первых часов работы, отношение чувствительности к полной проводимости S(t)/Y(t) биосенсора 110 остается постоянным в пределах пороговых допусков ±5%, что таким образом предполагает здесь идеально компенсированный дрейф чувствительности биосенсора 110.

На фиг.7 показана принципиальная схема системы 200, содержащей биосенсор 110 и блок 202 электроники, причем блок 202 электроники содержит узел 204 измерения постоянного тока и узел 206 измерения отклика на шаг потенциала. По сравнению с другими возможными вариантами осуществления изобретения, показанная на фиг. 7 электрическая цепь содержит больше аналогичных электронных элементов, что уменьшает нагрузку на микроконтроллеры, тем самым обеспечивая более быструю обработку в блоке 202 электроники при меньшей технической сложности.

Как показано на фиг. 7, узел 204 измерения постоянного тока содержит аналоговый контроллер 208, способный управлять потенциостатом 114, как описано выше, управляемый через вход 210 и приводящий в действие электроды 118, в частности рабочий электрод 120, электрод 122 сравнения и противоэлектрод 124, в частности путем приложения электрического потенциала для измерения необработанного тока I, а также путем приложения шага 150 потенциала для измерения полной проводимости биосенсора 110 в условиях in vivo. Кроме того, узел 204 измерения постоянного тока содержит узел 212 измерения характеризующего глюкозу тока, выполненный с возможностью измерения и выдачи выходного постоянного тока 214, который представляет собой необработанный ток I или показатель, связанный с необработанным током I, предпочтительно преобразованный в напряжение необработанный ток I, измеряемый для глюкозы как определяемого аналита. Вместе с тем, в качестве выходной постоянный ток 214 могут выдаваться и другие виды показателей.

Далее, как показано в изображенном на фиг. 7 примере осуществления изобретения, блок 202 электроники также содержит несколько выключателей 216 (в действительности здесь показано четыре выключателя 216), выполненных таким образом, чтобы коммутировать сигнал на выходе биосенсора 110, в частности рабочего электрода 120, между узлом 212 измерения характеризующего глюкозу тока, входящим в состав узла 204 измерения постоянного тока, и одним или несколькими узлами, входящими в состав узла 206 измерения отклика на шаг потенциала, в частности для того, чтобы, помимо измерения необработанного тока I, обеспечивать возможность измерения полной проводимости биосенсора 110.

С этой целью узел 206 измерения отклика на шаг потенциала может содержать счетчик 218 заряда, способный выдавать на зарядовом выходе 220 значение, относящееся к заряду С, накопленному в мембране 132 рабочего электрода 120. Предпочтительный пример цепи, выполненной с возможностью использования в качестве счетчика 218 заряда, показан на фиг. 8.

Кроме того, узел 206 измерения отклика на шаг потенциала может содержать пиковый детектор 222, который может выдавать информацию, относящуюся к пику заряда, накопленного в мембране 132 рабочего электрода 120, на выходе 224 пиковой информации, причем пиковой информацией предпочтительно может быть максимальный ток I_max или связанный с ним показатель, в частности, преобразованный в напряжение максимальный ток I_max. Три различных примера выполнения цепи, выполненной с возможностью использования в качестве пикового детектора 222, показаны на фиг. 9А-9В.

В примере осуществления изобретения, показанном на фиг. 7, узел 206 измерения отклика на шаг потенциала также может содержать блок 226 быстрой выборки, выполненный с возможностью быстрой выборки значений графика 152 токовой характеристики I(t), генерируемой в качестве отклика на приложение к биосенсору 110 шага 150 потенциала. Таким образом, график 152 токовой характеристики I(t) может служить источником дополнительной информации, которая может использоваться в дополнение к заряду С и максимальному току I_max, обеспечиваемым двумя другими узлами 218, 222 в составе узла 206 измерения отклика на шаг потенциала. Кроме того, узел 206 измерения отклика на шаг потенциала может содержать другие узлы для обработки сигналов на выходе биосенсора 110 и получения таким образом дополнительной информации либо той же информации, в частности с целью резервирования.

Как было упомянуто выше, на фиг. 8 приведен предпочтительный пример цепи 228 для определения заряда. Как показано на этом чертеже, цепь 228 содержит три последовательных каскада 230, 232, 234, причем каждый каскад 230, 232, 234 имеет операционный усилитель. При этом первый каскад 230 представляет собой преобразователь тока в напряжение, выдающий в качестве выходного сигнала в точке соединения 236 после резистора R24 преобразованный в напряжение график 152 токовой характеристики I(t). Второй каскад 232 представляет собой дифференциальный усилитель, а третий каскад 234 интегрирующее звено, выполненное с возможностью выдачи желаемого значения заряда С на выходе цепи 228.

На каждой из фиг. 9А-9В иллюстрируется предпочтительный пример выполнения цепи 238, особенно подходящей для определения пиков.

Как показано на фиг. 9А, цепь 238 содержит три последовательных каскада 240, 242, 244, причем каждый каскад 240, 242, 244 имеет операционный усилитель. При этом первый каскад 240 также представляет собой преобразователь тока в напряжение, а третий каскад 244 также представляет собой дифференциальный усилитель. Второй каскад 242 содержит комбинацию конденсатора СТ и обратно-смещенного диода D1, обеспечивающих накопление поступающих зарядов в конденсаторе С1, который благодаря обратно-смещенному диоду D1 не может разряжаться сразу. В результате посредством комбинации конденсатора С1 и обратно-смещенного диода D1 можно определять пиковое значение, которое впоследствии усиливается в третьем каскаде 244. В этом конкретном варианте окончательный разряд конденсатора С1 может достигаться только спустя определенный период времени. В этом конкретном варианте выполнения цепи 238 еще одно пиковое значение может быть определено только по прошествии этого периода времени.

Поэтому для обеспечения возможности более быстрого повторения измерений для определения пиков предпочтительно использовать усовершенствованные цепи 238, показанные на фиг. 9Б и 9В. При этом цепь 238, показанная на фиг. 9Б, содержит второй каскад 246, имеющий комбинацию из диода D2, конденсатора С2 и выключателя SW1, причем выключатель SW1 может использоваться для разрядки конденсатора D2, если это необходимо. Кроме того, цепь 238, показанная на фиг. 9В, содержит систему из четырех каскадов 240, 250, 248, 244, обеспечивающую улучшенное определение пиков.

Как упомянуто выше, предлагаемый в изобретении способ также включает контроль отказобезопасности работы биосенсора 110. С этой целью может использоваться комбинация по меньшей мере двух, предпочтительно трех, измеренных величин. В частности, можно рассматривать следующие величины как связанные с соответствующими техническими деталями и эффектами:

- чувствительность S биосенсора 110 может быть связана с активностью фермента в мембране 132, с количеством катализатора и/или медиатора в мембране 132 и с калибровочным значением, в частности полученным путем заводской калибровки или первоначальной калибровки;

- электрическое сопротивление R_M мембраны 132 может быть связано, с одной стороны, с набуханием мембраны 132 в условиях in vivo (при набухании имеет место замедление реакции), а с другой стороны - с контактом между мембраной 132 и материалом электрода (при потере такого контакта имеет место ускорение реакции); и

- электрическая емкость С рабочего электрода 120 может быть связана, с одной стороны, с количеством катализатора и/или медиатора на рабочем электроде 120 (при потере катализатора и/или медиатора имеет место замедление реакции), а с другой стороны с потерей контакта рабочего электрода 120 с электродной площадкой (при потере такого контакта имеет место ускорение реакции).

Следовательно, информации, касающейся поведения чувствительности S биосенсора 110, может быть недостаточно, поскольку оно может быть обусловлено рядом различных изменений в биосенсоре 110. Однако, комбинированием информации, касающейся поведения чувствительности S биосенсора 110, с дополнительной информацией об электрическом сопротивлении R_M мембраны 132 и электрической емкости С рабочего электрода 120 можно обеспечить возможность контроля отказобезопасности работы биосенсора 110, в частности, в соответствии с приведенной ниже Таблицей. При этом возможность определения чувствительности S биосенсора 110 путем калибровки в условиях in vivo может определять возможность использования информации об электрическом сопротивлении R_M мембраны 132 и электрической емкости С рабочего электрода 120 для компенсации или как при отказобезопасной работе.

Как показано в Таблице, возможную реакцию в отношении наблюдений изменения по меньшей мере одной из следующих величин: чувствительности S биосенсора 110, электрического сопротивления R_M мембраны 132 и электрической емкости С рабочего электрода 120, можно выбирать по меньшей мере из одной из следующих реакций:

- автоматическая "компенсация дрейфа чувствительности";

- индикация "недействительного значения";

- рекомендация "повторной калибровки"; или

- запрос "отключения" биосенсора 110.

Перечень номеров позиций

110 биосенсор

112 электрическая цепь

114 потенциостат

116 выход

118 электрод

120 рабочий электрод

122 электрод сравнения

124 противоэлектрод

126 подложка

128 печатная плата

130 паяльный резист

132 мембрана

134 фермент

136 аналит

138 кислород

140 физиологическая жидкость

150 шаг потенциала

152 график токовой характеристики I(t)

154 экспоненциальное затухание

156 первая рабочая точка

158 вторая рабочая точка

160 график дополнительного заряда Q(t)

162 кривые на фазовой частотной диаграмме Боде

164 увеличение полного сопротивления ближе к нижним частотам

166 уменьшение ближе полного сопротивления к высоким частотам

168 расхождение кривых

170 изменение электрического сопротивления

172 кривая, полученная приложением шага потенциала

174 кривая, полученная приложением переменного тока

200 система

202 блок электроники

204 узел измерения постоянного тока

206 узел измерения отклика на шаг потенциала

208 аналоговый контроллер

210 вход

212 узел измерения характеризующего глюкозу тока

214 выходной постоянный ток

216 выключатели

218 счетчик заряда

220 зарядовый выход

222 пиковый детектор

224 выход пиковой информации

226 блок быстрой выборки

228 цепь для определения заряда

230 каскад

232 каскад

234 каскад

236 точка соединения

238 цепь для определения пиков

240 каскад

242 каскад

244 каскад

246 каскад

248 каскад

250 каскад