Результат интеллектуальной деятельности: Способ коррекции антиоксидантного статуса при лечении больных эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии и клинической фармакологии, может быть использовано для коррекции антиоксидантного статуса при лечении больных эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести и найти применение в клинической практике.

Розацеа (МКБ-10 L71) - хронический рецидивирующий дерматоз, характеризующийся поражением кожи лица в виде эритемы и папулопустулезных элементов, имеющий полиэтиологическую природу [1, Гайдина Т.А. и соавт., Архив внутренней медицины, 2018]. Известно, что одним из патогенетических механизмов розацеа является активация процессов свободнорадикального (перекисного) окисления липидов (ПОЛ), индуцированных воздействием триггерных факторов, к числу которых относят ультрафиолетовое облучение, воздействие высоких и низких температур и др. [2, Шаршунова А.А. и соавт., Физиотерапия, бальнеология и реабилитация, 2017]. Формирующийся при этом окислительный стресс является ключевым звеном воспалительного процесса, в том числе в коже, поскольку продукты окислительных процессов в организме - свободные радикалы - способны приводить к окислительному повреждению тканей, изменению липидного баланса кожи, производству цитокинов и медиаторов воспаления кератиноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками, способствующих образованию пустул при розацеа, что подчеркивает патогенетическую обоснованность и предопределяет целесообразность назначения лекарственных средств с антиоксидантной активностью в составе комплексной терапии розацеа.

Известен способ лечения больных розацеа, включающий внутривенное введение тиосульфата натрия, метронидазола и наружное лечение 1%-ным гелем метронидазола на фоне дополнительного подкожного введения в очаги поражения на коже лица озоно-кислородной смеси с концентрацией 3000 мкг/л по 1-2 мл общим объемом 15 мл 3 раза в неделю в течение 4 недель [3, Никулин Н.К. и соавт., Патент РФ №2321399]. Недостатками способа являются обязательное наличие дорогостоящей аппаратуры озонотерапии и отсутствие данных об антиоксидантном статусе пациентов с розацеа, получающих дополнительную озоно-кислородную нагрузку в связи с высокой реактогенной способностью обоих компонентов смеси и доказанной возможностью вступать в реакции с биологическими объектами, в первую очередь с мембранными структурами клетками, с последующим потенцированием процессов липопероксидации [4, Шаназаров Н.А. и соавт., Научное обозрение. Медицинские науки, 2016].

Известны способ комбинированной терапии розацеа легкой и средней степени тяжести гелем Мирвазо Дерм (утром) и кремом Солантра (вечером), применяемым в течение 3-х недель и способствующим редукции клинических показателей [5, Олисова О.Ю. и соавт., Российский журнал кожных и венерических болезней, 2017]; способ комплексного наружного лечения пациентов с эритематозно-папулезной розацеа, включающий применение Ивермектина крем 1% (Солантра) утром и Такролимус мазь 0,03% (Протопик) вечером в течение 4-6 недель [6, Олисова О.Ю. и соавт., Патент РФ №2645932]. Недостатками способов являются отсутствие точного дозирования лекарственных средств при наружной терапии, наличие побочных эффектов у препаратов, в частности, фототоксичность ингибитора кальциневрина Такролимус и возможность развития синдрома отмены при использовании Мирвазо Дерм, характерного для группы селективных α₂-адреномиметиков (Бримонидин обладает прямым сосудосуживающим действием по отношению к мелким кровеносным сосудам дермы), высокая себестоимость комбинированной терапии (цена геля Мирвазо Дерм 0,5% 30 г начинается от 877 рублей, средняя цена - 1796 рублей; цена мази Такролимус 0,03% начинается от 630 рублей, средняя цена - 1139 рублей; цена крема Солантра 1% 30 г начинается от 1050 рублей, средняя цена - 1309,07 рублей).

Известны способ лечения больных эритематозно-телеангиэктатической формой розацеа с применением лазеротерапии с использованием длинноволновых (577, 585 и 1064 нм) лазерных установок и импульсного лазера на красителях (585-595 нм) [2, Шаршунова А.А. и соавт., Физиотерапия, бальнеология и реабилитация, 2017]; способ лечения больных эритематозно-телеангиэктатической формой розацеа с применением фототерапии интенсивным некогерентным пульсирующим светом с длиной волны 560 нм [1, Гайдина Т.А. и соавт., Архив внутренней медицины, 2018]; способ коррекции окислительного стресса при папуло-пустулезной форме розацеа с применением фототерапии облучателем, одновременно излучающим высокоинтенсивный синий (415 нм) и красный (630 нм) свет [7, Ярмолик Е.С., Медицинские новости, 2016]. Недостатками способов являются высокая стоимость курса лазерной и фототерапии, отсутствие патогенетически обоснованной составляющей лечения (способы направлены на удаление косметических дефектов), обязательное наличие высокой квалификации врача ввиду интенсивного воздействия на кожу и индивидуального (с учетом всех особенностей здоровья пациента) подбора необходимых параметров мощности и длительности импульса, поскольку известно, что лазерное излучение поглощается преимущественно кислородом, водой, биологическими структурами (в первую очередь мембранами клеток), следствием чего является образование двух форм высокоэнергетического синглетного кислорода, генерация которого будет приводить к перекисному окислению циклических (пуриновых и пиримидиновых оснований, холестерина, стероидных и половых гормонов и др.) и алифатических соединений (фосфолипиды, жирные ненасыщенные кислоты и др.). Таким образом, выраженность лазерного и фотовоздействия (усиление, нормализация или ослабление перекисного окисления липидов) зависит от концентрации синглетного кислорода, т.е. от дозы облучения, от длины волны и времени экспозиции, от состояния биологической ткани, на которую воздействуют кванты света и энергия фотонов (в т.ч. от фототипа кожи конкретного пациента), что требует индивидуального профессионального подхода.

Известен способ коррекции перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при комплексном лечении больных различными формами розацеа (эритематозно-телеангиэктатической, папуло-пустулезной) пероральным введением Фосфоглива по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение четырех недель [8, Кобцева О.В., автореф. дис. канд. мед. наук, 2012]. Данное техническое решение взято нами за прототип.

Технической проблемой, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, способных осуществлять коррекцию антиоксидантного статуса при комплексном лечении больных различными формами розацеа в условиях увеличения диапазона фармакологической активности фармакокорректора с учетом антигипоксантного эффекта, уменьшения курсовой дозы до трех недель и, следовательно, повышения фармакоэкономической эффективности лечения.

Проблема решена путем разработки нового способа коррекции антиоксидантного статуса при лечении больных эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести пероральным введением препарата Цитофлавин производства ООО НТФФ «Полисан» г. Санкт-Петербург (Регистрационный номер: ЛС-001767). Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, Цитофлавин (фармакотерапевтическая группа: метаболическое средство), в своей рецептуре включают активные компоненты (на 1 таблетку): янтарная кислота - 300 мг, инозин (рибоксин) - 50 мг, никотинамид - 25 мг, рибофлавин (в форме рибофлавина фосфата натрия) - 5 мг; вспомогательные вещества: повидон К30 - 8,1 мг, кальция стеарат - 3,9 мг, гипромеллоза - 3,6 мг, полисорбат 80-0,4 мг. Все компоненты Цитофлавина являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антиоксидантная и антигипоксантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлены взаимодополняющим действием входящих в состав препарата компонентов. Цитофлавин обладает высокой биодоступностыо, все компоненты препарата хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и быстро распределяются во всех тканях, активизируя аэробный метаболизм клеток и повышая устойчивость биомембран [9, Агафьина А.С., Сборник статей по применению препарата Цитофлавин, 2006].

Сущность изобретения заключается в том, что в способе коррекции антиоксидантного статуса при лечении больных эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести, включающем ежедневное пероральное введение лекарственного средства антиоксидантного действия, пациентам, получающим стандартную терапию, в течение 21 дня вводят Цитофлавин по 2 таблетки (600 мг по сукцинату) 2 раза в сутки утром и вечером (не позднее 18 часов) за 30 минут до еды, запивая небольшим количеством воды (100 мл).

Осуществление способа. Больным эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести на фоне стандартной терапии ежедневно нероралыю вводят Цитофлавин по 2 таблетки (600 мг по сукцинату) 2 раза в сутки утром и вечером за 30 минут до еды в течение 21 дня. Стандартная терапия проводилась согласно Клиническим рекомендациям по ведению больных розацеа и включала: при эритематозно-телеангиэктатической форме назначение Азелаиновой кислоты, крем 20% или гель 15%, на пораженные участки кожи 2 раза в сутки утром и вечером ежедневно в течение всего периода наблюдения; при папуло-пустулезной форме - Азелаиновая кислота, крем 20% или гель 15%, на пораженные участки кожи 2 раза в сутки утром и вечером или Метронидазол, крем 1% или гель 0,75%, на пораженные участки кожи 2 раза в сутки утром и вечером ежедневно в течение всего периода наблюдения. Какой-либо другой наружной или системной терапии больные не получали.

Для оценки влияния Цитофлавина на антиоксидантный статус больных с верифицированным диагнозом розацеа (L71 по МКБ-10) было сформировано две группы: пациентки контрольной (1-я) группы (20 человек) получали стандартную терапию; в экспериментальной (2-й) группе (26 человек) стандартная терапия дополнена пероральным введением препарата Цитофлавин по 2 таблетки (600 мг по сукцинату) 2 раза в сутки в течение 21 дня.

Забор венозной крови осуществляли до лечения (I этап: до введения Цитофлавина в экспериментальной группе) и на 22-й день лечения (II этап). Результаты учитывались по соотношению содержания продуктов ПОЛ (гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида) и основных компонентов АОС (церулоплазмина, витамина Е, каталазы) в плазме крови в сравнении с пациентами контрольной группы, обработаны стандартными параметрическими методами с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Способ позволил обеспечить коррекцию антиоксидантного статуса при лечении больных розацеа легкой и средней степени тяжести, базируемую на снижении продуктов пероксидации и увеличении активности основных компонентов АОС в плазме крови пациентов, в условиях ежедневного перорального введения Цитофлавина по 2 таблетки (600 мг по сукцинату) 2 раза в день в течение 21 дня, что способствует редукции клинических показателей и расширяет доказательную базу патогенетической обоснованности и эффективности включения в комплексную терапию препарата антиоксидантного, антигипоксантного и мембранопротекторного типа действия Цитофлавина в условиях сокращения длительности курса фармакологической коррекции процессов перекисного окисления липидов у больных эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести до 21 дня в сравнении с прототипом.

Исследовано содержание продуктов ПОЛ (гидроперекисей липидов, диеновых коныогатов, малонового диальдегида) и основных компонентов АОС (церулоплазмина, витамина Е, каталазы) в плазме крови пациентов контрольной и экспериментальной групп до лечения и на 22-й день лечения.

В результате проведенных исследований было установлено, что стандартная терапия розацеа практически не влияет на содержание продуктов липопероксидации в плазме крови пациентов контрольной группы (таблица 1): на 22-й день наблюдения (II этап) концентрация гидроперекисей липидов снизилась лишь на 0,9% относительно аналогичного показателя на I этапе исследования, диеновых конъюгатов - на 4,0%, малонового диальдегида - на 7,7%.

Дополнение стандартной терапии Цитофлавином препятствовало накоплению продуктов ПОЛ в динамике от I ко II этапу наблюдения на 16,7% (гидроперекиси липидов), 17,9% (диеновые конъюгаты), 25,8% (малоновый диальдегид) (р<0,05). Важно отметить, что содержание первичных и вторичного продуктов ПОЛ, практически идентичные на I этапе исследования (до лечения) в контрольной и экспериментальной группах, на II этапе в группе пациентов, получавших Цитофлавин на фоне стандартной терапии, было ниже на 16,9% (гидроперекиси липидов), 13,0% (диеновые конъюгаты), 18,4% (малоновый диальдегид) относительно аналогичных показателей в контрольной группе (р<0,05).

Способность Цитофлавина препятствовать накоплению продуктов липонероксидации в плазме крови больных розацеа на фоне стандартной терапии коррелирует с влиянием сукцинатсодержащего препарата на активность основных компонентов АОС, что нашло подтверждение в результатах исследования (таблица 2): у пациентов экспериментальной группы (с включением Цитофлавина) наблюдалось достоверное повышение уровня церулоплазмина в динамике от I ко II этапу исследования на 43,8%, витамина Е - на 14,0%, каталазы - на 23,9% в сравнении с отсутствием достоверных изменений и незначительным повышением активности АОС в контрольной группе, где увеличение концентрации компонентов составило от 5,2% (каталаза) до 12,4% (витамина Е). Важно отметить, что дополнение стандартной терапии сукцинатсодержащим препаратом Цитофлавин позволило повысить уровень церулоплазмина относительно контроля на II этапе исследования на 26,9% (р<0,05), витамина Е - на 5,0%, каталазы - на 12,9% (р<0,05).

Таким образом, установлена возможность коррекции антиоксидантного статуса при лечении больных эритематозно-тслеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести пероральным введением Цитофлавина, основанная на снижении содержания первичных и вторичного продуктов пероксидации и увеличении активности основных компонентов антиоксидантной системы в плазме крови пациентов, что указывает на антиоксидантную активность препарата.

Клинический пример 1.

Пациентка Т., 28 лет, обратилась в клинику с жалобами на периодические высыпания в области носогубного треугольника, щек и подбородка, а также на эритему лица, сопровождающуюся чувством жжения, с заметными телеангиэктазиями. Транзиторная эритема лица возникала в течение последних трех лет на фоне воздействия ультрафиолетовых лучей и низких температур, при употреблении острой пищи и красного вина. За последние полгода пациентка отмечает ухудшение состояния: жалобы участились (до 2-3-х раз в сутки), эритема приобрела стойкий характер. Ранее к дерматологу не обращалась.

Дерматологический статус: на коже лица симметрично расширенные сосуды, заметные телеангиэктазии. II фототип кожи по Фитцпатрику. Кожный покров тела, верхних и нижних конечностей без высыпаний, обычной окраски. Пациентке установлен диагноз: эритематозно-телеангиэктатическая форма розацеа средней степени тяжести. Исследование параметров перекисного окисления липидов в 1-й день наблюдения свидетельствовало об увеличении относительно здоровых доноров уровня гидроперекисей липидов в плазме крови до 36,8 нмоль/мл, диеновых коныогатов - до 44,2 нмоль/мл, малонового диальдегида - до 6,6 нмоль/мл. Изучение активности основных компонентов антиоксидантной системы показало снижение относительно здоровых доноров содержания церулоплазмина до 24,1 мкг/мл, витамина Е - до 42,0 мкг/мл, каталазы - до 92 ммоль Н₂О₂ л^-1с^-1. Пациентке назначено лечение: Азелаиновая кислота гель 15% утром, Азелаиновая кислота крем 20% вечером ежедневно наносить тонким слоем на предварительно очищенную кожу. Помимо наружной терапии больной назначен Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза в день утром и вечером (не позднее 18 часов) за 30 минут до еды, запивая небольшим количеством воды (100 мл), курсом 21 день. Одновременно с лечением пациентке даны рекомендации по ограничению/исключению воздействия триперных факторов: метеорологических факторов, инсоляции, острой пищи, алкогольных напитков (красного вина), агрессивных косметологических процедур. Рекомендован уход за кожей с использованием мягкого очищения, увлажняющих и фотопротективных средств, предназначенных для чувствительной кожи.

На 22-й день наблюдения при осмотре зафиксирован регресс клинических проявлений, выражающийся в уменьшении степени выраженности гиперемии и объема поверхности эритемы, снижении количества телеангиэктазий. Оценка эффективности лечения с использованием показателя IGA (Investigator's Global Assessment) позволила зарегистрировать значительное улучшение (конечный IGA = 1). Исследование параметров перекисного окисления липидов на 22-й день наблюдения позволило констатировать снижение уровня гидроперекисей липидов в плазме крови до 30,5 нмоль/мл, диеновых конъюгатов - до 36,1 нмоль/мл, малонового диальдегида - до 4,9 нмоль/мл. Изучение активности основных компонентов антиоксидантной системы показало повышение содержания церулоплазмина до 35,6 мкг/мл, витамина Е - до 50,4 мкг/мл, каталазы - до 114 ммоль Н₂О₂ л^-1с^-1. Переносимость лечения хорошая, развитие побочных эффектов не наблюдалось.

Клинический пример 2.

Пациентка О., 34 года, обратилась в клинику с жалобами на стойкую гиперемию лица в области крыльев носа, щек, подбородка, периодически сопровождающуюся чувством покалывания и жжения, с умеренным количеством папул. Транзиторная эритема лица возникала в течение последних пяти лет на фоне психоэмоционального напряжения, воздействия ультрафиолетовых лучей, в ответ на проведение некоторых космстологических процедур, при употреблении пищи со специями. За последние четыре месяца пациентка отмечает ухудшение состояния: жалобы участились, эритема стала более яркой и стойкой, появились папулезные элементы, количество папул увеличилось от незначительного до умеренного.

Дерматологический статус: на коже лица симметрично расширенные сосуды, умеренное количество папул в области носогубного треугольника. II фототип кожи по Фитцпатрику. Кожный покров тела, верхних и нижних конечностей без высыпаний, обычной окраски. Пациентке установлен диагноз: эригематозно-папулезная форма розацеа средней степени тяжести. Исследование параметров перекисного окисления липидов в 1-й день наблюдения свидетельствовало об увеличении относительно здоровых доноров уровня гидроперекисей липидов в плазме крови до 38,9 нмоль/мл, диеновых конъюгатов - до 46,0 нмоль/мл, малонового диальдегида - до 6,8 нмоль/мл. Изучение активности основных компонентов антиоксидантной системы показало снижение относительно здоровых доноров содержания церулоплазмина до 22,5 мкг/мл, витамина Е - до 40,6 мкг/мл, каталазы - до 88 ммоль Н₂О₂ л^-1с^-1. Пациентке назначено лечение: Азелаиновая кислота гель 15% утром, Азелаиновая кислота крем 20% вечером ежедневно наносить тонким слоем на предварительно очищенную кожу. Помимо наружной терапии больной назначен Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза в день утром и вечером (не позднее 18 часов) за 30 минут до еды, запивая небольшим количеством воды (100 мл), курсом 21 день. Одновременно с лечением пациентке даны рекомендации по ограничению/исключению воздействия триггерных факторов: метеорологических факторов, инсоляции, пищи со специями, алкогольных напитков, агрессивных косметологических процедур. Рекомендован уход за кожей с использованием мягкого очищения, увлажняющих и фотопротективных средств, предназначенных для чувствительной кожи.

На 22-й день наблюдения при осмотре зафиксирован регресс клинических проявлений, выражающийся в уменьшении степени выраженности гиперемии и количества высыпаний, новых папулезных элементов не появилось. Оценка эффективности лечения с использованием показателя IGA (Investigator's Global Assessment) позволила зарегистрировать значительное улучшение (конечный IGA = 1). Исследование параметров перекисного окисления липидов на 22-й день наблюдения позволило констатировать снижение уровня гидроперекисей липидов в плазме крови до 31,8 нмоль/мл, диеновых конъюгатов - до 38,5 нмоль/мл, малонового диальдегида - до 5,2 нмоль/мл. Изучение активности основных компонентов антиоксидантной системы показало повышение содержания церулоплазмина до 33,8 мкг/мл, витамина Е - до 48,9 мкг/мл, каталазы - до 108 ммоль Н₂О₂ л^-1с^-1. Переносимость лечения хорошая, развитие побочных эффектов не наблюдалось.

Таким образом, положительная динамика в плане показателей системы ПОЛ/АОС на фоне применения Цитофлавина подтверждает антиоксидантные свойства препарата, способного предупредить развитие окислительного стресса и, как следствие, ухудшение клинической картины заболевания, и повысить эффективность лечения розацеа.

Предлагаемый способ коррекции антиоксидантного статуса при лечении больных розацеа применен у 26 пациенток, среди которых у 20 женщин (77%) регистрировался преимущественно эритематозно-тслеангиэктатический подтип розацеа, у 6 (23%) - преимущественно папуло-пустулезный (с учетом того, что стадийности прогрессирования заболевания не существует и различные варианты (подтипы, формы) розацеа могут наблюдаться у одного и того же пациента [10, Олисова О.Ю. и соавт., Клиническая дерматология и венерология, 2012]). Достаточная разница между числом пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом и напуло-пустулезным подтипом (20 женщин / 6 женщин) обусловлена более высокой частотой встречаемости I подтипа: по данным Шаршуновой А.А. и соавт., частота встречаемости I подтипа в 4 раза превосходит II подтип [2, Шаршунова А.А. и соавт., Физиотерапия, бальнеология и реабилитация, 2017]. Среди 26 больных розацеа у 19 пациентов (73%) течение заболевания соответствовало легкой степени, у 7 (27%) - средней степени тяжести. В контрольной группе, включающей 20 пациентов, стандартная терапия сопровождалась незначительным, едва регистрируемым, улучшением клинической картины заболевания, что требовало оптимизации лечения дополнительным назначением лекарственных средств, на фоне практически полного отсутствия влияния на параметры системы ПОЛ/АОС, либо недостоверное изменение данных параметров. Применение Цитофлавина на фоне стандартной терапии у пациентов с розацеа сопровождалось снижением интенсивности процессов липопероксидации, основанным на уменьшении содержания продуктов ПОЛ и увеличении активности компонентов АОС, что препятствовало формированию оксидативного стресса, тем самым способствуя положительной динамике клинической картины заболевания, превосходящей степень редукции клинических показателей при проведении стандартной терапии: в экспериментальной группе (с использованием Цитофлавина) после лечения отмечена клиническая ремиссия у 19 из 26 пациенток (конечный IGA = 0), у 7 из 26 больных достигнуто значительное улучшение (конечный IGA = 1); в контрольной группе после лечения у 11 пациенток из 20 достигнуто значительное улучшение (конечный IGA = 1), у 9 больных розацеа было зарегистрировано умеренное улучшение (конечный IGA = 2). Сравнительный анализ динамики IGA в группах пациентов свидетельствовал о снижении параметра на 59% (с 3,9 до 1,6 балла) в контрольной группе, на 84% (с 3,8 до 0,6 балла) - в экспериментальной. Приведенные клинические случаи показательны в плане отличной переносимости и эффективности препарата Цитофлавин, обусловленной коррекцией параметров прооксидантно-антиоксидантной системы.

Таким образом, заявленный способ коррекции антиоксидантного статуса при лечении больных эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести обеспечивает нормализацию параметров в системе ПОЛ/АОС, предупреждая развитие окислительного стресса, являющегося одним их патогенетических звеньев заболевания, что способствует улучшению клинической картины и, как следствие, психоэмоционального состояния и качества жизни пациента. Осуществление заявленного способа способствует улучшению клеточного энергообмена за счет активирования энергосинтезирующих функций митохондрий на фоне снижения интенсивности процессов перекисного окисления липидов, что обеспечивает уменьшение образования свободных радикалов, препятствует окислительному повреждению тканей, синтезу цигокинов и медиаторов воспаления, предупреждая образование пустул при дерматозе, и дает основание рекомендовать Цитофлавин к включению в комплексную терапию больных розацеа, расширяя диапазон показаний к назначению данного лекарственного средства.

Технический результат использования изобретения заключается в коррекции антиоксидантого статуса при лечении больных эритематозно-телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа легкой и средней степени тяжести на фоне отсутствия побочных эффектов фармакотерапии и улучшения общего психосоматического статуса пациента, в расширении диапазона возможных показаний к назначению препарата Цитофлавин на основании новых аргументов, входящих в доказательную базу патогенетической обоснованности и терапевтической эффективности включения в комплексную терапию препарата антиоксидантного, антигипоксантного и мембранопротекторного типа действия Цитофлавина в условиях сокращения длительности курса фармакологической коррекции процессов перекисного окисления липидов до 21 дня в сравнении с прототипом.

ИНФОРМАЦИОННЫЕ ИСТОЧНИКИ

1. Гайдина Т.А., Скрипкина П.А., Галайда А.О., Дворникова Е.Г., Калетник Е.И., Донцова Е.В. Применение интенсивного светового излучения у больной эритематозно-телеангиэктатической формой розацеа // Архив внутренней медицины. - 2018. - №1. - С. 71-76.

2. Шаршунова А.А., Круглова Л.С., Котенко К.В., Софийская Г.В. Этиопатогенез и возможности лазеротерапии эритематозно-телеангиэктатического подтипа розацеа // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2017. - 16(6). - С. 284-290.

3. Никулин Н.К., Биткина О.А., Филиппова Л.И., Пантелеева Г.А., Конытова Т.В. Способ лечения больных розацеа. - Патент РФ на изобретение №2321399. - Опубликовано: 10.04.2008.

4. Шаназаров Н.А., Лисовская Н.Ю., Лисовский Е.В., Шакирова А.Ф. Возможности метода озонотерапии в реабилитации онкологических пациентов (обзор литературы) // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - №2. - С. 113-119.

5. Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г., Смирнова Е.А. Инновации в наружной терапии розацеа // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - 20(5). - С. 270-274.

6. Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г., Смирнова Е.А. Способ комплексного наружного лечения пациентов с эритематозно-папулезной розацеа. - Патент РФ на изобретение №2645932. - Опубликовано: 28.02.2018.

7. Ярмолик Е.С.Коррекция окислительного стресса при папуло-пустулезной форме розацеа // Медицинские новости. - 2016. - №3. - С. 70-73.

8. Кобцева О.В. Влияние эссенциального фосфолипида - фосфоглива на характер и эффективность комплексной терапии больных розацеа: автореф. дис. канд. мед. наук. - Курск, 2012. - 24 с.

9. Агафьина А.С.Сборник статей по применению препарата Цитофлавин. - Санкт-Петербург, 2006. - 104 с.

10. Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е. Роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе розацеа и его медикаментозная коррекция // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - №1. - С. 49-55.