Трис{ [1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси} железо, обладающее противовоспалительным действием

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетариламидов 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к трис{[1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси}железу формулы (1):

обладающему противовоспалительным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве противовоспалительного средства.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-гидрокси-4-оксо-4-(п-толил)бут-2-енамид (2) [Синтез и биологическая активность новых производных 1,3-бензотиазола / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.А. Юшкова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, №8. - С. 20-23] формулы:

Данные о противовоспалительной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталонами сравнения выбраны:

1) диклофенак [натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты] (3), широко применяемый в медицинской практике в качестве противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего средства [Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 175-177];

2) нимесулид [N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид] (4), который используется в лечебной практике как противовоспалительное, анальгетическое, жаропонижающее средство [Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 185].

Задачей данного изобретения является поиск веществ с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью в ряду комплексных соединений N-гетариламидов 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот.

Поставленная задача достигается получением трис{[1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси}железа (1), обладающего противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-N-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-(п-толил)бут-2-енамида (5) со спиртовым раствором железа (III) хлорида при соотношении реагентов 3:1 в среде спирта этилового при температуре 20-25°C с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 10,56 г (0,03 моль) 2-гидрокси-N-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-(п-толил)бут-2-енамида (5) в 30 мл спирта этилового прибавляли раствор 2,70 г (0,01 моль) FeCl₃*6H₂O в 20 мл того же растворителя, перемешивали до полного растворения реагентов и выдерживали при температуре 20-25°C в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали горячим 1,4-диоксаном и высушивали. Выход 9,55 г (86%). Т.пл. с разл. 337-339°C. Найдено, % (метод масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой): Fe 4.92. C₅₇H₄₅FeN₆O₉S₃. Вычислено, %: Fe 5.03.

ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3256 (NHCO), 1692 (CONH), 1588 (С⁴=0, С=С, C=N).

Заявляемое соединение 1 представляет собой коричневое кристаллическое вещество, растворимое в диметилформамиде, толуоле, диметилсульфоксиде, нерастворимое в воде.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г при пероральном введении с определением ЛД₅₀ согласно методу Г.Н. Першина [Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Вып. 3-4. - С. 2090-2120]. Вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе из расчета 0,1 мл/10 г, однократно, после чего животные находились под непрерывным наблюдением 24 часа. Общая продолжительность наблюдения составила 2 недели. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 13-24].

Противовоспалительная активность соединения 1 определяли на белых нелинейных крысах обоего пола массой 150-220 г по методу каррагенинового отека лап у крыс. Вещества вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 1 ч до острого воспаления, вызываемого субплантарным введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина в заднюю лапу крысы. Противовоспалительное действие оценивали по уменьшению выраженности воспаления, которое регистрировали онкометрически через 1, 3 и 5 ч после введения флогогенного агента [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 746-758]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратами сравнения являлись диклофенак и нимесулид, вводимые аналогично в дозе 50 мг/кг. Результаты исследований обработаны статистически с помощью программы MS Excel 2016 и приведены в таблице 1.

^* - р<0,05; ^** - р<0,01; ^*** - р<0,001

1 - по отношению к диклофенаку; 2 - по отношению к нимесулиду

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 5150 (4200-6300) мг/кг. Согласно классификации опасности химической продукции по ГОСТу 53856-2010, вещество 1 относится к 5 классу токсичных веществ [Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1 (106). - С. 2-10].

Результаты, представленные в таблице 1, свидетельствуют о том, что соединение 1 обладает выраженным противовоспалительным действием. Обнаружено, что на 1 ч и 5 ч воспаления данное производное проявляет флоголитический эффект, достоверно превышающий значения препаратов сравнения. Кроме того, комплексное соединение 1 на 3 ч воспаления обладает противовоспалительным действием на уровне нимесулида и существенно выше эффекта диклофенака. При этом, оно менее токсично препаратов сравнения в 13 и 7 раз, соответственно.

Таким образом, трис{[1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси}железо проявляет высокую противовоспалительную активность, а также обладает низкой острой токсичностью, что делает возможным его использование в медицине для создания новых противовоспалительных средств.

Литература

1. Синтез и биологическая активность новых производных 1,3-бензотиазола / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.А. Юшкова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, №8. - С. 20-23.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 175-177, 185.

3. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Вып. 3-4. - С. 2090-2120.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 13-24, 746-758.

5. Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1 (106). - С. 2-10.