Способ лечения начальных стадий рака полости рта

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано при лечении рака полости рта.

Стандартом лечения начальных стадий рака полости рта является хирургический метод или лучевая терапия. Подобная тактика лечения зачастую ведет к функциональным и эстетическим дефектам. Остается открытым вопрос о патоморфологическом контроле зон регионарного метастазирования. По данным некоторых авторов при глубине инвазии до 5 мм и отсутствии прочих прогностически неблагоприятных факторов проведение профилактической лимфадиссекции не требуется. Однако многие авторы подчеркивают необходимость проведения шейной диссекции для достижения лучшего локорегионарного контроля.

Высокая эффективность применения контактной лучевой терапии (брахитерапия) в самостоятельном варианте при начальных стадиях рака полости рта уже доказана. При лечении брахитерапией в самостоятельном варианте, в случае клинически непораженных регионарных лимфоузлов, лимфадиссекция не проводится. Радиоизотопный метод диагностики сторожевых лимфоузлов широко применяется при меланоме кожи, однако существует возможность его применения при опухолях полости рта.

Известен способ хирургического лечения начальных стадий рака полости рта (Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. Пятое издание. Москва, «Практическая медицина», 2013. - с. 132-135). Способ заключается в выполнении оперативного вмешательства в объеме -гемиглоссэктомии (в случае рака языка) до уровня подъязычной кости или резекции дна полости рта (в случае рака дна полости рта). При этом выполняется радикальная лимфаденэктомия на шее с I по V уровень, в случае клинически доказанного метастатического поражения лимфоузлов. При N0 статусе и глубине инвазии первичной опухоли более 5 мм, выполняется профилактическая лимфаденэктомия на шее с I по III уровень.

Недостатками данного способа являются то, что выполнение лимфаденэктомии при глубине инвазии менее 5 мм при клинически N0 статусе не показано. Предложенный способ высокотравматичен, тяжел, опасен осложнениями, при этом страдает функциональность резецируемого органа, а также значительно снижается качество жизни.

Известен способ комбинированного лечения рака языка по патенту RU 2458651, заключающийся в химиоэмболизации опухоли языка с последующим проведением тотальной биопсии зоны опухолевого поражений и обработкой этой зоны высокочастотной гипертермией путем термического воздействия при температурах 60-80°С в течение двух минут.

Недостатком способа является его сложность и многокомпонентность воздействий, высокие затраты при реализации, необходимость присутствия в медицинском центре специализированной аппаратуры и обученного медицинского персонала для проведения внутриартериальной химиоэмболизации.

Известен способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака - патент RU 2146159, включающий системное введение фотосенсибилизатора (ФС) и лазерное дистанционное облучение с плотностью мощности 20-800 мВт/см² и суммарной дозой 20-60 Дж/см² зоны опухолевого роста. До введения фотосенсибилизатора зону опухолевого роста облучают лазерным излучением с плотностью мощности 5-200 мВт/см² и световой дозой 2-20 Дж/см². При этом спектр лазерного излучения устанавливают в диапазоне от 0,8 до 0,9 мкм. Лазерное облучение с используемыми параметрами приводит к развитию геморрагического некроза тканей во время и после ФДТ.

Недостатки способа заключаются в том, что он применим, в основном, к поверхностным опухолям, к тому же в случае с опухолями полости рта вопрос о патоморфологическом контроле локорегионарных лимфоузлов остается нерешенным.

Прототипом предлагаемого решения является способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака по патенту RU 2347591, включающий индукционную химиотерапию посредством цисплатины и 5-фторурацила с последующим проведением химиолучевой терапии с радиомодификацией карбоплатином 1 раз в неделю. За 30-40 мин до проведения лучевой терапии больному в полость рта вводят «Колетекс-гель-ДНК-Л», повторяя затем введение 2-3 раза в день в течение 1 месяца после окончания лучевой терапии. Облучение больного осуществляют ежедневно до суммарной очаговой дозы 72-74 Гр с использованием конформной лучевой терапии на основе объемного трехмерного планирования.

Недостатком данного способа является большая длительность проводимого лечения, возможность проявления постлучевых реакций в виде эпителиита и мукозита различной степени, гипосаливации.

Технический результат заключается в создании эффективного способа лечения рака полости рта с сохранением функционального состояния пораженного органа, а так же в получении возможности патоморфологического контроля зон регионарного метастазирования.

Указанный технический результат достигается за счет того, что радикальное лечение начальных стадий рака полости рта проводят посредством контактной лучевой терапии (брахитерапии). Контроль зон регионарного метастазирования осуществляют путем биопсии сторожевого лимфоузла

Сущность заявляемого способа заключается в том, что за сутки до проведения операции выполняют перитуморальное введение радиофармпрепарата ^99mTc с активностью 40-60 МБк. Посредством однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) за сутки до операции определяют локализацию сторожевого лимфоузла. Под контролем радиоизотопного отображения выполняют хирургическое удаление сторожевого лимфоузла для оценки патоморфологического состояния зон регионарного метастазирования.

На следующий день в области первичного очага выполняют установку штырьковых источников калифорния-252 (Cf-252). Препараты Cf-252 являются, в основном, источниками быстрых нейтронов (63%) со средней энергией 2,35 Мэв и гамма-излучения (37%) со средней энергией около 1 Мэв. Период полураспада Cf-252 составляет 2,63 года. Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) нейтронов по поражению новообразований варьирует от 6 до 8. При проведении брахитерапии Cf-252 в самостоятельном варианте, при лечении первичных опухолей, суммарно-очаговая доза составляет 7-9 Гр, при рецидивных новообразованиях 6-7 Гр

Преимущества брахитерапии источниками Cf-252: 1. высокая линейная плотность энергии при ограниченной длине пробега, что обуславливает более сильное биологическое воздействие, 2. меньшую зависимость эффекта поражения от содержания кислорода, 3. нивелировка различий в радиочувствительности отдельных стадий клеточного цикла, 4. более выраженное повреждение клеток и подавление процессов пострадиационной репарации. Число двойных разрывов спиралей ДНК при нейтронном облучении в 1,5 раза превышает аналогичную величину при фотонном облучении равной дозой. Такой тип радиационного дефекта считается невосстанавливаемым и летальным для молекулы ДНК.

Основные этапы реализации способа:

1. Перитуморальное введение радиофармпрепарата ^99mTc с последующим определением локализации сторожевого лимфоузла посредством однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) за сутки до операции.

2. Ориентируясь на отображение радиофармпрепарата ^99mTc, выполняют хирургическое удаление сторожевого лимфоузла.

3. Проводят патоморфологическое исследование сторожевого лимфоузла и оценивают состояние зон регионарного метастазирования.

4. Устанавливают препараты Cf-252 в области первичного очага. Проведения контактной брахитерапии.

Перечень фигур:

Фиг. 1 - Перитуморальное введение радиофармпрепарата ^99mTc: 1 - опухоль боковой поверхности языка, 2- введение препарата.

Фиг. 2 - ОФЕКТ сторожевого лимфоузла на шее: 3 - первичный очаг, 4 - сторожевой лимфоузел.

Фиг. 3 - Хирургическое удаление сторожевого лимфоузла: 5 - удаление лимфоузла под контролем радионуклидной диагностики

Фиг. 4 - Определение активности радиоизотопа ^99mTc лимфоузле ex vivo: а) 6 - сторожевой лимфоузел накопивший ^99mTc, б) 7 - лимфоузел не накопивший ^99mTc

Фиг. 5 - Источники Cf-252 с интрастатом: 8 - источники Cf-252, 9 - интрастат

Фиг. 6 - Опухоль боковой поверхности языка: 10 - рак языка

Фиг. 7 - Установленные источники Cf-252:11 - источники Cf-252

Фиг. 8 - 5-ые сутки после брахитерапии: 12 - вид опухоли на 5-ые сутки после брахитерапии

Фиг. 9 - 1 месяц после брахитерапии: 13 - полный регресс опухолевого очага.

Способ применяют для лечения злокачественных новообразований губы, языка, дна полости рта в соответствии с международной классификацией заболеваний C00, С02, С04. При этом глубина инвазии опухоли не должна превышать 15 мм.

Способ осуществляют следующим образом.

За сутки до хирургического удаление сторожевого лимфоузла перитуморально в зону опухоли вводят радиофармпрепарат Технефит (Фиг. 1, позиция 1, 2), меченный изотопом технеция - ^99mTc с активностью 40-60 МБк. Затем через 30 минут после введения изотопа проводят ОФЭКТ диагностику сторожевого лимфоузла (Фиг. 2, позиция 1, 2).

На следующий день под контролем радиоизотопного отображения удаляют сторожевой лимфоузел, наиболее накопивший радиофармпрепарат, а так же другие увеличенные лимфоузлы в этой области (Фиг. 3, позиция 5). После хирургического удаления, ex vivo проводят повторную радиоизотопную диагностику удаленных лимфоузлов (Фиг 4, позиция 6, 7). Удаленные лимфоузлы отправляют на плановое патоморфологическое исследование, в результате которого выявляют наличие или отсутствие метастазов в лимфоузлах шеи, что является оценкой состояния зон регионарного метастазирования.

Дозиметрическое планирование внутритканевой нейтронной терапии источниками Cf-252 включает два основных элемента: выбор схемы размещения источников в зависимости от размеров мишени и расчет дозного поля, создаваемого совокупностью этих источников. Для оптимальной реализации дозиметрического планирования брахитерапии Cf-252 используются различные стандартные, индивидуальные фиксирующие устройства - интрастаты. Основным компонентом всех устройств является направляющая пластинка и крышка (Фиг 5, позиция 8, 9).

Расположение источников должно быть параллельным и равноудаленным, на расстоянии от 1 до 1,5 см. В объем мишени включается опухолевый очаг и окружающие его ткани, на расстоянии от 0,5 до 1,0 см от определяемых границ опухолевого поражения и рассчитывается по формуле: CTV=GTV+(0,5-1,0) см., где GTV (Gross Tumor Volume) - макроскопический объем опухоли - представляет собой пальпируемый или визуализируемый инструментально объем опухоли. CTV (Clinical Target Volume) - клинический объем мишени - включает макроскопический объем опухоли и ткани, в которых имеется вероятность микроскопической опухолевой инвазии, в большинстве случаев в пределах от 0.5 до 1,0 см. PTV (Planning Target Volume) не отличается от CTV при правильном внедрении источников. Облучаемые объемы в своем сечении имеют форму квадрата, прямоугольника или эллипса.

На следующий день после биопсии лимфоузла на шее производят внедрение источников Cf-252 в место первичного очага с учетом дозиметрического планирования. Продолжительность внутритканевой терапии источниками Cf-252 в зависимости от величины и мощности дозы колеблется от 24 до 120 часов.

Клинический пример:

Пример 1.

Пациент П., 1972 г.р., поступил 16.05.2019 с клиническим диагнозом: (С02) Рак боковой поверхности языка слева II ст.cT2N0M0.

Морфология: кусочек опух языка слева - фрагмент слизистой оболочки с покровом из неороговевающего многослойного плоского эпителия и инвазивным ростом неороговевающего плоскоклеточного рака.

При поступлении: состояние удовлетворительное. Жалобы на наличие опухолевидного образования в области языка слева.

Локальный статус: На боковой поверхности языка слева экзофитная опухоль неправильной формы до 2.5 см. (Фиг. 6, позиция 10). Регионарные лимфоузлы не определяются.

По данным обследования: по левой боковой поверхности языка ближе к корню, определяется гипоэхогенное образование с неровными, нечеткими контурами, размерами 16×7 мм, кровоток усилен, глубина инвазии 8 мм.

13.05.19 г., пациенту перитуморально введен радиофармпрепарат меченный изотопом технеция - ^99mTc. Через 30 минут выполнено ОФЕКТ.

Протокол ОФЕКТ: На реконструкциях срезов головы, шеи на фоне визуализации препарата в месте введения (вокруг опухоли боковой поверхности языка слева), определяется единичный интенсивный очаг накопление РФП. Данный очаг приходится на лимфатический узел, расположенный по медиальной поверхности брюшка левой грудино-ключично-сосцевидной мьппцы, на уровне подъязычной кости в проекции (Th3). Размеры лимфатического узла 8×10×16 мм.

Других очагов накопления индикатора, характерных для изображения лимфатических узлов не выявлено.

14.05.2019 выполнена операция: Биопсия сторожевого лимфоузла на шее слева

Протокол операции: линейный разрез кожи в верхней трети шеи слева длиной 7 см. Отсепарованы кожные лоскуты и взяты на держалки. Мобилизован передний край кивательной мышцы, обнажен сосудисто-нервный пучок. При помощи гамма-детектора РАДИКАЛ обнаружен лимфатический узел эластичной консистенции, размером до 1 см, активно накапливающий радиофармпрепарат, при ревизии обнаружен лимфоузел до 1.5 см с более активным накоплением РФП. Острым и тупым путем мобилизованы и удалены данные лимфатические узлы. Гемостаз по ходу операции. Рана послойно ушита до аспирационного дренажа. Косметический шов на кожу. Ас. наклейка.

15.05.2019-17.05.2019 проведена внутритканевая лучевая терапия источниками Cf-252 (СОД=8 Гр по нейтронам). Длина источников 2 см, 7 шт, пластина элипс.(Фиг 7, позиция 11). Суммарная масса Cf-252 10.3 мкг, мощность дозы 19.42 сГр/ч, длительность облучения 41 ч 12 мин.

Послеоперационный период протекал без осложнений. В зоне установленных источников на 7-ые сутки признаки регрессии опухоли, постлучевые изменения (мукозит 1 ст. (Фиг. 8, позиция 12).

По данным планового морфологического исследования удаленных лимфоузлов на шее было констатировано отсутствие опухолевого роста. Таким образом, был осуществлен патоморфологический контроль зон регионарного метастазирования. В связи с достигнутым эффектом дополнительного противоопухолевого лечения не потребовалось.

В течение 2-х месяцев наблюдения по данным осмотра и комплексного обследования данных за рецидив не обнаружено (Фиг. 9, позиция 13).

Подтверждение достижения технического результата.

Изложенные выше сведения свидетельствуют о достижении технического результата в заявленном способе лечения начальных стадий рака полости рта. Клиническая апробация предлагаемого способа проведена с марта 2018 года на 23-х больных. Полученные клинические данные свидетельствуют о том, что предложенный способ обеспечивает органосохранное лечение начальных стадий рака полости рта с применением контактной лучевой терапии источниками Cf-252 и биопсией сторожевого лимфоузла, а также повышение качества жизни пациентов и их выживаемости. В способе наряду с радикальным лечением первичной опухоли достигается патоморфологический контроль зон регионарного метастазирования.

Предложенный способ имеет экономический и социальный эффект, так как сохраняет функциональное состояния пораженного органа при начальных стадиях рака полости рта; осуществляет патоморфологический контроль зон локорегионарного метастазирования при раке полости рта в случае клинического N0 статуса; улучшает качество жизни пациентов после перенесенного радикального лечения.