КОНЪЮГАТЫ И ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОСТАГЛАНДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ И ВНУТРИГЛАЗНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. № 62/064193, поданной 14 октября 2014, содержание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к конъюгатам и производным простагландина и их применению для лечения глаукомы и снижения внутриглазного давления. Настоящее изобретение, в частности, относится к конъюгатам и производным травопроста и их применению для снижения и/или регулирования нормального или повышенного внутриглазного давления (IOP) и лечения глаукомы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Патологическое состояние, называющееся глаукомой, характеризуется постоянной потерей зрительной функции вследствие необратимого поражения зрительного нерва. Разные морфологически или функционально различающиеся типы глаукомы обычно характеризуются повышенным IOP, что считают причинно связанным с патологическим течением заболевания. Внутриглазная гипертензия является патологическим состоянием, при котором внутриглазное давление повышено, но отсутствует видимая потеря зрительной функции; считается, что для таких пациентов существует большой риск коне окончательной потери зрения, связанной с глаукомой. У некоторых пациентов с глаукоматозной потерей поля зрения наблюдается относительно низкое внутриглазное давление. Для этих пациентов с глаукомой и нормальным или низким давлением также могут быть полезны средства, которые снижают и регулируют IOP. Если глаукома или внутриглазная гипертензия обнаружена на ранней стадии и надлежащим обрезом лечится лекарственными средствами, которые эффективно снижают повышенное внутриглазное давление, то обычно можно уменьшить потерю зрительной функции или ее прогрессирующее ухудшение.

Лечение лекарственными препаратами, для которых доказано, что они являются эффективными для снижения внутриглазного давления, включает и средства, которые снижают выработку внутриглазной жидкости, и средства, которые увеличивают легкость истечения, увеосклерального и/или обычного истечения. Такие лекарственные препараты обычно вводят одним из двух возможных путей, местно (прямое введение в глаз) или перорально. Однако фармацевтические глазные гипотензивные методики приводят к различным нежелательным побочным эффектам. Например, миотические средства, такие как пилокарпин, могут вызвать пелену перед глазами, головную боль и другие неблагоприятные зрительные побочные эффекты. Системное введение ингибиторов угольной ангидразы также может вызвать тошноту, диспепсию, усталость и метаболический ацидоз. Некоторые простагландины вызывают гиперемию, зуд в глазах и потемнение ресниц и окологлазничной кожи. Кроме того, некоторые бета-блокаторы все в больше степени связывают с тяжелыми легочными побочными эффектами, приписываемыми их влиянию на бета-2-рецепторы легочной ткани. Симпатомиметики вызывают тахикардию, аритмию и гипертензию. Такие неблагоприятные побочные эффекты могут привести к ухудшению соблюдения пациентом режима лечения или к прекращению лечения, так что нормальное зрение продолжит ухудшаться. Кроме того, имеются индивидуумы, которые просто правильно не реагируют на лечение с помощью некоторых имеющихся средств лечения глаукомы. Поэтому в медицине сохраняется потребность в других терапевтических средствах, которые снижают и регулируют IOP.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к конъюгатам и производным простагландина, описанным в настоящем изобретении, и к их применению для лечения глаукомы и/или снижения внутриглазного давления. Предлагаемые в настоящем изобретении соединения формулы (I), описанные ниже, можно использовать для снижения и/или регулирования IOP, связанного с глаукомой с нормальным давлением, внутриглазной гипертензией и/или глаукомой у теплокровных животных, включая человека. В некоторых вариантах осуществления при использовании для лечения глаукомы с нормальным давлением или внутриглазной гипертензии соединения можно приготовить в виде фармацевтически приемлемых композиций, пригодных для местной доставки в глаз.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является офтальмологическая фармацевтическая композиция, применимая для лечения глаукомы и регулирования внутриглазного давления, содержащая эффективное количество соединения формулы (I), раскрытого ниже.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ снижения внутриглазного давления, включающий введение терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции применимой для лечения глаукомы и регулирования внутриглазного давления в пораженный глаз человека или другого млекопитающего, где композиция содержит эффективное количество соединения формулы (I), раскрытого ниже.

В приведенном выше кратком изложении сущности изобретения в целом описаны признаки и технические преимущества некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения. Дополнительные признаки и технические преимущества описаны в приведенном ниже подробном описании настоящего изобретения. Новые признаки, которые предположительно характерны для настоящего изобретения будут лучше поняты из подробного описания настоящего изобретения при рассмотрении совместно с прилагаемыми чертежами или таблицами. Однако чертежи или таблицы предназначены для содействия иллюстрации настоящего изобретения или способствуют выявлению и пониманию настоящего изобретения и не предназначены для определения объема настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения, раскрытые и применяющиеся в вариантах осуществления настоящего изобретения, описываются следующей формулой:

Формула (I)

в которой A выбран из числа следующих:

в которой:

n равно 1-6;

R¹, R², R³ независимо=OH или O-NO₂;

R⁴, R⁵ независимо=H, алкил или гетероалкил; или R⁴ и R⁵ могут объединиться с образованием циклического алкила или циклического гетероалкила; и

R⁶ независимо=H, NO₂, органический нитрат, органический нитрит, комплекс металла с - NO, нитропруссид натрия (SNP), динитрозилтиольный комплекс железа (DNICs), N-нитрозамин, N-гидрокси-N-нитрозамин, N-нитрозимин, нитрозимин, C-нитрозосоединение, диазетиндиоксид, фуроксан, бензофуроксан, оксатриазол-5-имин, сиднонимин, оксим, гидроксиламин, N-гидроксигуанидин или гидроксимочевина.

При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный, включая содержащий одно или несколько разветвлений, или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий до 20 атомов углерода. Если не указано иное, алкил означает углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода, или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т. п.

"Арил" при использовании в настоящем изобретении означает ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 15 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Она может быть моноциклической, бициклической или трициклической и необязательно может быть замещенной, как это определено. Примеры содержащих от 6 до 15 атомов углерода арильных групп включают, но не ограничиваются только ими, фенил, фенилен, бензолтриил, инданил, нафтил, нафтилен, нафталинтриил и антраценил.

При использовании в настоящем изобретении термин "гетероалкил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, предпочтительно содержащую в цепи от 2 до 14 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, от 2 до 7 атомов углерода или 1 от до 4 атомов углерода, один или большее количество их которых заменено гетероатомом, выбранным из группы, включающей S, O, P и N. Типичные гетероалкилы включают алкиловые простые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, амиды, алкилсульфиды и т. п. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

При использовании в настоящем изобретении термин "циклический алкил" означает насыщенные или частично ненасыщенные моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода. Если не указано иное, циклический алкил означает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода.

При использовании в настоящем изобретении термин " циклический гетероалкил" означает 3- -7-членное моноциклическое или 7- -10-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо или кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, O и S, где N и S также необязательно могут быть окислены до разных степеней окисления. Циклические гетероалкильные группы могут быть присоединены к гетероатому или атому углерода и могут включать конденсированные или мостиковые кольца.

Термин "органический нитрат" означает любой обычный содержащий атом углерода нитрат. Термин означает эфиры полиолов и азотной кислоты. Органические нитраты описываются общей структурной формулой RONO₂, в которой R означает арильную или алкильную группу. Глицерилтринитрат (или нитроглицерин) и изосорбидмононитрат включены в эту группу органических нитратов в качестве неограничивающих примеров.

Термин "органический нитрит" означает любой обычный содержащий атом углерода нитрит. Органические нитриты являются эфирами азотистой кислоты и содержат нитрозоксильную функциональную группу. Органические нитриты описываются общей структурной формулой RONO, в которой R означает арильную или алкильную группу..

Следует понимать, что соединения формулы (I) могут содержать один или большее количество хиральных центров. В объем настоящего изобретения входят все энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси. Кроме того, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I).

СИНТЕЗ:

Соединения формулы (I) можно синтезировать на основании общих и конкретных примеров, приведенных ниже, вместе с информацией, доступной для специалистов в данной области техники. Публикации, цитированные в настоящем изобретении, во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Схема 1. Пример синтеза O-нитрозилированных конъюгатов и производных простагландина.

Ссылка на O-нитрозилирование:

Baker, J.W.; et al. Chem. Ind. 1954, 465

Схема 2. Примеры синтеза диазенийдиолатов конъюгатов и производных простагландина.

Ссылки на диазенийдиолат:

Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 96-98

Drago, R. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1819-1822

Margos, C. M.; et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 3242-3247

Saavedra, J. E.; et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 261-269

Konter, J.; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16, 8294-8300

Saavedra, J. E.; et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 6134-6138

Приведенные ниже примеры иллюстрируют синтез выбранных соединений формулы (I) и содержат методики, которые можно адаптировать для синтеза других соединений формулы (I).

Пример 1

Изопропил-(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-бис(нитроокси)-2-((R,E)-3-(нитроокси)-4-(3-(трифторметил)фенокси)бут-1-ен-1-ил)циклопентил)гепт-5-еноат: Травопрост (928 мг, 1,85 ммоля) растворяли в DCM (дихлорметан) (12 мл) и охлаждали до 0°C в бане со льдом. Уксусный ангидрид (2,3 мл, объем, в 5 раз больше объема азотной кислоты) охлаждали до 0°C и к уксусному ангидриду осторожно добавляли белую дымящую азотную кислоту (699 мг, 472 мкл, 6,0 экв., чистота >99%) и перемешивали в течение 5 мин. Раствор азотная кислота/уксусный ангидрид в течение 4 мин по каплям добавляли к раствору травопроста в DCM. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, разбавляли с помощью DCM (50 мл) и реакцию останавливали раствором бикарбоната натрия (12 мл воды, 12 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия). Фазы разделяли и органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом (25 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество хроматографировали на диоксиде кремния и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (1,03 г, 88%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ част./млн 7,42 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 5,96-5,90 (m, 1H), 5,79-5,73 (m 2H), 5,48-5,42 (m, 1H), 5,34-5,26 (m, 2H), 5,16 (ddd, J=8,7, 7,0, 3,5 Гц, 1H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,17-1,93 (m, 5H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,21 (dd, J=6,3, 2,8 Гц, 6H); ¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 173,1, 158,1, 135,7, 132,5 (q, ²J_CF=32 Гц)132,1, 130,4, 126,3, 126,1, 124,2 (q, ¹J_CF=271 Гц), 118,6 (q, ³J_CF=4,0 Гц), 118,2, 111,5 (q, ³J_CF=4,0 Гц), 85,5, 82,5, 80,5, 67,7, 67,5, 50,8, 47,6, 37,3, 34,0, 26,6, 24,8, 24,6, 22,0; ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -62,73; ИК (KBr) ν 2981, 1720, 1638, 1450, 1330, 1275, 1127, 855; MS (масс-спектроскопия) (ES+) m/z 636,20 (M+H)⁺, 653,29 (M+NH₄)⁺, 658,26 (M+Na)⁺, 573,35 (M-NO₃).

Пример 2

Пирролидинноноат: К пирролидину (55 мл, 46,8 г, 657 ммоля), помещенному в сосуд высокого давления объемом 2 л с покрытием из стекла добавляли 25 мас.% раствор метоксида натрия в метаноле (172 мл, 756 ммоля, 1,15 экв.), затем MeCN (165 мл, 3 объема) и MTBE (метил-трет-бутиловый эфир) (165 мл, 3 объема). Пространство над раствором продували азотом и раствор дегазировали азотом. Затем пространство над раствором продували газообразным NO и затем давление повышали до 3 бар. Реакцию проводили при перемешивании. Наблюдали быстрое поглощение газа с экзотермой (28°C). Давление поддерживали равным 3 бар и через 4 ч дальнейшее поглощение газа не наблюдалось. Давление в сосуде сбрасывали и продували азотом. Полученный белый осадок отфильтровывали и промывали с помощью MTBE (20 мл) и получали 72 г (72%) искомого продукта в виде белого твердого вещества.

(Z)-2-((Метилтио)метокси)-1-(пирролидин-1-ил)диазен-1-оксид: К высушенным 500 мл RBF в атмосфере азота добавляли безводный карбонат натрия (7,42 г, 70,0 ммоля, 0,7 экв.), безводный DMF (диметилформамид) (200 мл, 13 объемов) и хлорметилметилсульфид (10,0 мл, 120,0 ммоля, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали ноноатом (15,3 г, 100,0 ммоля), что приводило к изменению окраски от желтой до розовой. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью MTBE (2×200 мл).Объединенные органические слои промывали 10% рассолом (3×200 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью автоматической флэш-хроматографии и получали искомый продукт в виде бледно-желтого масла (3,97 г, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 5,18 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,93-1,90 (m, 4H).

(Z)-2-(Хлорметокси)-1-(пирролидин-1-ил)диазен-1-оксид: В трехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную термопарой, патрубком для подачи азота и капельной воронкой, добавляли (Z)-2-((метилтио)метокси)-1-(пирролидин-1-ил)диазен-1-оксид (3,97 г, 20,7 ммоля). В сосуд для проведения реакции помещали DCM (100 мл) и реакционную смесь охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли 1M раствор сульфурилхлорида в DCM (3,35 г, 2 мл, 24,8 ммоля, 1,2 экв. в 25 мл DCM). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь последовательно промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл). Органические вещества сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло (3,61 г, 90%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ част./млн 5,83 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 4H), 1,99-1,96 (m, 4H); ¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 79,6, 50,6, 23,1; MS (ES+) 180,1 (M+H)⁺.

(Z)-2-((((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-Дигидрокси-2-((R,E)-3-гидрокси-4-(3-(трифторметил)фенокси)бут-1-ен-1-ил)циклопентил)гепт-5-еноил)окси)метокси)-1-(пирролидин-1-ил)диазен-1-оксид: Травопрост кислоту (3,4 г, 7,41 ммоля) в MeCN (22 мл) последовательно обрабатывали триметиламином и раствором (Z)-2-(хлорметокси)-1-(пирролидин-1-ил)диазен-1-оксида (1,6 г, 8,9 ммоля, 1,2 экв.) в MeCN (8 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в воду (35 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (25 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомый продукт в виде бледно-желтого масла (1,42 г, 40%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ част./млн 7,41-7,37 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 5,77-5,64 (m, 4H), 5,46-5,27 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,18-4,17 (m 1H), 4,03-3,93 (m, 3H), 3,58-3,55 (m, 4H), 2,69-2,68 (m, 1H, способные к обмену гидроксигруппы), 2,62-2,60 (m, 1H, способные к обмену гидроксигруппы), 2,41-2,04 (m, 9H), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,79-1,76 (m, 1H), 1,72-1,64 (m 2H), 1,58-1,51 (m, 1H); ¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 172,5, 158,7, 135,3, 131,9 (q, ²J_CF=32,4 Гц), 130,1, 129,5, 129,5, 129,3, 123,9 (q, ¹J_CF=272,3 Гц), 118,1, 117,8 (q, ³J_CF=3,8 Гц), 111,5 (q, ³J_CF=3,9 Гц), 87,3, 78,0, 73,0, 72,1, 70,8, 56,0, 50,7, 50,4, 42,9, 33,3, 26,4, 25,7, 24,4, 23,0; ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -62,67; MS (ES-) m/z 646 (M+45)^- [M+формиат].

ПУТИ ДОСТАВКИ:

Соединения формулы (I) для доставки можно включать в разные типы офтальмологических средств. Соединения формулы (I) можно доставлять прямо в глаз (например: глазные капли или мази местного применения; устройства медленного высвобождения, такие как фармацевтические губки для доставки лекарственного средства, имплантированные в слепой мешок или имплантированные рядом со склерой или в глаз; периокулярные, коньюнктивальные, субтеноновые, внутрикамерные, в стекловидное тело или внутриканальцевые инъекции) или системно (например: перорально, с помощью внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций; парентеральной, дермальной или назальной доставки) по методикам, хорошо известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Также предполагается, что средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде внутриглазной вставки или имплантированных устройств.

Соединения формулы (I) для доставки в глаз предпочтительно включают в офтальмологические средства местного применения. Соединения можно объединить с офтальмологически приемлемыми консервантами, поверхностно-активными веществами, усилителями вязкости, средствами, улучшающими проницаемость, буферами, хлоридом натрия и водой с получением водной стерильной офтальмологической суспензии или раствора. Офтальмологические растворы можно получить путем растворения соединения в физиологически приемлемом изотоническом водном буфере. Кроме того, офтальмологический раствор может включать офтальмологически приемлемое поверхностно-активное вещество для содействия растворению соединения. Кроме того, офтальмологический раствор может содержать агент для увеличения вязкости, такой как гидроксиметилцеллюлоза, гидоксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т. п., предназначенный для улучшения удерживания препарата в конъюнктивальном мешке. Также можно использовать гелеобразующие агенты, включая, но не ограничиваясь только ими, геллановую и ксантановую камедь. Для приготовления стерильных офтальмологических мазей активный ингредиент объединяют с консервантом в подходящем разбавителе, таком как минеральное масло, жидкий ланолин или белое вазелиновое масло. Стерильные офтальмологические гели можно приготовить путем суспендирования соединения в гидрофильной основе, приготовленной из комбинации, например, карбопола-974 и т. п. в соответствии с опубликованными составами аналогичных офтальмологических препаратов; можно включить консерванты и агенты, регулирующие тоничность.

Соединения формулы (I) предпочтительно готовят в виде офтальмологических суспензии или растворов местного применения, обладающих значением pH, равным примерно от 4 до 8. Соединения содержатся в композиции в количествах, достаточных для снижения IOP у пациентов, у которых наблюдается повышенное IOP, и/или поддержания нормальных значений IOP у пациентов, страдающих глаукомой. Такие количества в настоящем изобретении называются, как "количество, эффективное для регулирования IOP" или, проще, "эффективное количество". Соединения обычно содержатся в этих препаратах в количестве, равном от 0,0001 до 5 мас.%/объем ("мас./об. %"), но предпочтительно в количестве, равном от 0,001 до 2 мас./об. %, и наиболее предпочтительно в количестве, равном от 0,01 до 1,0 мас./об.%. Таким образом, при местном применении от 1 до 2 капель этих препаратов доставляют на поверхность глаза от 1 до 4 раз в сутки в соответствии назначением квалифицированного опытного врача.

Соединения формулы (I) также можно использовать в комбинации с другими средствами для лечения глаукомы, такими как, но не ограничиваясь только ими, β-блокаторы, аналоги простагландина, ингибиторы угольной ангидразы, α₂ агонисты, ингибиторы киназы Rho, миотические средства и нейропротектанты.

Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, но их не следует рассматривать в качестве каких-либо ограничений формулы изобретения. Выражение "соединение формулы (I)" в примерах 1-4 означает, что состав, описанный в соответствующем примере предположительно подходит для любого соединения формулы (I).

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 1

*Этилендиаминтетрауксусная кислота

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 2

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 3

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 4

Настоящее изобретение и его варианты осуществления описаны подробно. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления любого способа, приготовления, смесей химически связанных веществ, соединений, средств, методик и/или стадий, описанных в настоящем изобретении. Без отклонения от сущности и/или существенных характеристик настоящего изобретения в раскрытый материал можно внести различные модификации, замены и изменения. Соответственно, специалист с общей подготовкой в данной области техники из раскрытия может без труда понять, что в соответствии с такими вариантами осуществления настоящего изобретения можно использовать последующие модификации, замены и/или изменения, приводящие в основном к такой же функции или обеспечивающие в основном такой же результат, как варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении. Таким образом, предполагается, что приведенная ниже формула изобретения включает в свой объем модификации, замены и/или изменения в способах, приготовлениях, смесях химически связанных веществ, соединениях, средствах, методиках и/или стадиях, раскрытых в настоящем изобретении.