Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО IB - III СТАДИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Изобретение относится к медицине, онкологии, и касается способов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) IB - III стадии с использованием персонализированного назначения периоперационной химиотерапии.

Примерно 30% пациентов с впервые выявленным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) подлежат радикальному хирургическому вмешательству. Прогноз этих пациентов во многом зависит от стадии заболевания. По данным восьмого издания классификации TNM для рака легкого 5-летняя выживаемость колеблется от 41% среди пациентов со стадией IIIA до 90% у пациентов с IA стадией [1]. В связи с наличием системных микрометастазов на момент постановки диагноза, у многих пациентов достаточно часто возникает прогрессирование заболевания, в большинстве случаев проявляющееся отдаленным метастазированием. Таким образом, химиотерапия является важной стратегией для улучшения общей выживаемости больных НМРЛ [2].

Адъювантная химиотерапия (АХТ) позволяет улучшить пятилетнюю выживаемость приблизительно на 5%, однако сопровождается нежелательными явлениями более чем у половины пациентов. Неоадъювантная или предоперационная химиотерапия (НАХТ) имеет ряд преимуществ перед АХТ, включая уменьшение размера опухоли, лечение микрометастатической болезни, а также дает дополнительное время для прекращения курения перед операцией. Кроме того, предоперационная химиотерапия ассоциируется с лучшей переносимостью [3].

Неудовлетворительные результаты лечения обусловлены развитием химиорезистентности. Проведенные трансляционные исследования были сосредоточены на характеристике биомаркеров для отбора пациентов для персонализированной химиотерапии. В этом контексте предикторные биомаркеры имеют большее клиническое значение, чем прогностические, поскольку они позволяют выделить определенную группу больных, которые получат наибольший эффект от проводимого лечения. Молекулярные особенности опухоли, участвующие в опухолевом росте или действии противоопухолевых препаратов, были изучены на предмет их способности служить в качестве потенциальных предиктивных биомаркеров. Эти параметры включают ферменты репарации ДНК, транспортеры лекарств, параметры апоптоза, регуляторы клеточного цикла и другие факторы [2, 4].

Существенная роль в формировании резистентности опухолевых клеток к отдельным химиопрепаратам принадлежит генам монорезистентности. В настоящее время, в этом отношении, при раке легкого охарактеризованы такие гены, как BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, TYMS, АВСС5. Данные биомаркеры важны для использования в персонализации терапии при НМРЛ [4].

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого 1В-III стадии является способ, выбранный за прототип, включающий в себя стандартную неоадъювантную химиотерапию с последующей радикальной операцией и проведением в послеоперационном периоде персонализированной адъювантной химиотерапии [5]. Способ включает проведение неоадъювантной химиотерапии, до ее начала проводят забор биопсийного материала опухоли, из которого выделяют тотальную РНК и определяют уровень экспрессии генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3 в ткани опухоли. На втором этапе проводят курсы неоадъювантной химиотерапии, на третьем этапе комбинированного лечения выполняют радикальную операцию в объеме пневмонэктемии или лобэктомии, во время которой производят забор образцов опухолевой ткани и визуально неизмененной ткани легкого/бронха, в которых проводят повторное определение уровней экспрессии генов монорезистентности, далее, в послеоперационном периоде на 15 сутки проводят адъювантную химиотерапию карбоплатином в дозе по AUC6 во 2-й день цикла, при уровне экспрессии гена монорезистентности ERCC1 менее 0,5, в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого зависит от уровня экспрессии исследуемых генов монорезистентности. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения НМРЛ IB-III стадии.

При использовании данного способа комбинированного лечения НМРЛ были получены обнадеживающие результаты: трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 80,7% (медиана не достигнута), а общая выживаемость - 87,1%. Однако частота объективного ответа при проведении НАХТ без учета предикторных факторов остается невысокой - 37,1%, а частота лечебного патоморфоза III-IV степени (по Лавниковой Г.А.) составляет всего 6,5% [6, 7]. Новый технический результат - повышение выживаемости больных за счет снижения частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) IB - III стадии с использованием персонализированного назначения периоперационной химиотерапии, включающем забор биопсийного материала опухоли до начала неоадъювантной химиотерапии, определение в ткани опухоли уровней экспрессии генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3 и BRCA1 при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени, проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), радикальное хирургическое вмешательство и адъвантную химиотерапию (АХТ) в послеоперационном периоде на 15 сутки, проводят 2 курса НАХТ путем внутривенного введения дублетов химиопрепаратов по схеме: при RRM1 или TYMS менее 1,0 и АВСС5 менее 0,5 назначают гемцитабин в дозе 1000 мг/м² в 1 и 8 дни, при ERCC1 менее 0,5 или BRCA1 менее 1,0 назначают карбоплатин в дозе по AUC6 в 1 день, при TUBB3 1,0-5,0 назначают винорелбин в дозе 25 мг/м² в 1 и 8 дни цикла, при ТОР2а более 4,0 назначают доксорубицин в дозе 50 мг/м² в 1 день, при BRCA1 более 1,5 назначают паклитаксел в дозе 175 мг/м² в 1 день, при ТОР1 более 2,0 назначают иринотекан в дозе 100 мг/м² на 1 и 8 дни цикла, а после проведения хирургического вмешательства проводят в количестве 3 курсов персонализированную адъювантную химиотерапию дублетами химиопрепаратов, выбор которых осуществляют на основании уровней экспрессии генов монорезистентности в операционном материале ткани опухоли по вышеуказанной схеме НАХТ.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в отличие от прототипа обладает новыми существенными отличительными признаками:

а) неоадъювантную химиотерапию назначают в соответствии с уровнями экспрессии генов монорезистентности RRM1, BRCA1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3;

б) в адъювантном режиме используют дополнительно ген BRCA1, который позволяет определить показания к назначению паклитаксела и карбоплатина;

в) изменены показания к назначению винорелбина - при среднем уровне экспрессии TUBB3 (1,0-5,0) - показано назначение данного химиопрепарата;

в) гемцитабин назначают в дозировке в дозе 1000 мг/м² в 1 и 8 дни цикла, что позволяет уменьшить токсичность используемых схем химиотерапии с включением данного цитостатика.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», т.к. оно использовано в клинической практике НИИ онкологии Томского НИМЦ для лечения больных немелкоклеточным раком легкого IB-III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: проводят забор биопсийного материала опухоли до начала неоадъювантной химиотерапии. Биопсийные образцы помещают в консервирующий раствор RNALater (Ambion, USA), выдерживают сутки при температуре 4°С и далее сохраняют при температуре - 80°С; выделение тотальной РНК из полученных образцов производят с помощью набора Plus RNeasy mini kit (Qiagen, Germany) при этом определяют в ткани опухоли уровни экспрессии генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3 и BRCA1 при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan [8]; далее проводят 2 курса персонализированной неоадъювантной химиотерапии путем внутривенного введения дублетов цитостатиков: гемцитабин в дозе 1000 мг/м² в 1 и 8 дни цикла (при RRM1 или TYMS менее 1,0 и АВСС5 менее 0,5), карбоплатин в дозе по AUC6 в 1 день (при ERCC1 менее 0,5 или BRCA1 менее 1,0), винорелбин в дозе 25 мг/м² в 1 и 8 дни цикла (при TUBB3 1,0-5,0), доксорубицин в дозе 50 мг/м² в 1 день (при ТОР2а более 4,0), паклитаксел в дозе 175 мг/м² в 1 день (при BRCA1 более 1,5), иринотекан в дозе 100 мг мг/м² на 1 и 8 дни цикла (при ТОР1 более 2,0); затем проводят радикальное хирургическое вмешательство; в послеоперационном периоде на 15 сутки проводят персонализированную адъювантную химиотерапию дублетами химиопрепаратов в соответствии с полученными измененными уровнями экспрессии генов монорезистентности в операционном материале в количестве 3 курсов.

Предлагаемый способ основан на следующем подходе. Неоадъювантная химиотерапия имеет определенные преимущества перед адъювантной терапией, включая ранее лечение микрометастатической болезни и исключение перерыва в лечении вследствие послеоперационных осложнений. Неоадъювантная химиотерапия также дает возможность оценить химиочувствительность и реакцию в начале лечения, когда первичная опухоль еще присутствует [9, 10]. Проведенные клинические исследования показали увеличение пятилетней общей выживаемости при использовании предоперационной химиотерапии у резектабельных больных НМРЛ IA-III В стадий [9]. Тем не менее, химиорезистентность опухоли ограничивает эффективность лечения. Некоторые опухоли легкого по своей природе устойчивы к химиотерапии, и практически во всех случаях, несмотря на первичный ответ опухоли, быстро развивается приобретенная резистентность. Более глубокое понимание молекулярных детерминант чувствительности/резистентности к химиотерапии имеет решающее значение в лечении НМРЛ. Разработка прогностических биомаркеров для персонализации химиотерапевтических агентов является перспективной стратегией преодоления химиорезистентности при раке легких [11].

Перспективными в этом отношении маркерами представляются гены монорезистентности, поскольку их экспрессия патофизиологически связана с ответом на тот или иной препарат посредством участия в метаболизме препаратов в клетках опухоли, трансмембранном транспорте, взаимодействии с мишенью, механизмах реализации апоптоза и репарации [4, 7]. В настоящее время при немелкоклеточном раке легкого охарактеризованы такие гены, как BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, TYMS, АВСС5 [4, 6, 7, 11]. Использование персонализированной неоадъювантной химиотерапии на основании экспрессионных характеристик указанных генов позволит увеличить частоту объективных ответов, повысить резектабельность, частоту органосохранных бронхоангиопластических операций и, соответственно, улучшить показатели выживаемости больных с удовлетворительным качеством жизни.

Стоит отметить, что под влиянием предоперационной химиотерапии происходят существенные молекулярно-генетические изменения первичной опухоли и лимфогенных метастазов, в том числе и смена экспрессионного портрета генов монорезистентности в опухолевых клетках, что необходимо учитывать при назначении адъювантной химиотерапии и при прогнозе исхода заболевания. Так, J.N. Jakobsen в 2012 году было показано, что неоадъювантное лечение вызывает повреждения ДНК в опухолевых клетках, и, таким образом, экспрессия биомаркеров в опухоли после предоперационной терапии больных раком легкого значительно отличается от таковой, детектированной в опухоли до лечения [12].

Вследствие изменения экспрессионных характеристик опухоли после проведения предоперационной химиотерапии смена режима адъювантной химиотерапии позволит более эффективно воздействовать на циркулирующие опухолевые клоны, которые приобрели вторичную резистентность после предшествующей НАХТ.

Клинический пример 1.

Больной 3., 60 лет, поступил в отделение торакальной онкологии Томского НИМЦ 24.01.2018 г. с диагнозом: Центральный рак нижнедолевого бронха левого легкого, ст. III А, сТ3 cN2 МО с инфильтрацией главного бронха, легочной артерии слева, нижней легочной вены. Гистология №2723-28/18 от 02.02.18 г.: плоскоклеточный рак умеренной и низкой степени дифференцировки с тенденцией к ороговению. СКТ ОГК (30.01.18): В корне легкого расположена опухоль неправильной формы до 40 мм в диаметре, обтурирует нижнедолевой бронх, инфильтрирует главный бронх и нижнюю стенку легочной артерии слева, стенку аорты, нижнюю легочную вену и вероятно пищевод. По данным молекулярно-генетического анализа биопсийного материала: RRM 1=2,49200; BRCA1=2,44067; ТОР1=1,42937; TUBB3=1,41920; ТОР2а=2,88558; TYMS=1,52956, ERCC1=0,00000, АВСС5=1,33518. С учетом высокой экспрессии BRCA1 показан паклитаксел, низкой экспрессии ERCC1 - карбоплатин, средняя экспрессия TUBB3 - винорелбин. Было принято решение о проведении неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин. Эффект проведенного лечения - частичная регрессия по RECIST 1.1 (-75%). По данным СКТ ОГК от 29.03.2018 - просвет нижнедолевого бронха слева свободен, опухолевая или воспалительная инфильтрация распространяющаяся на стенку аорты практически отсутствует; заинтересованность главного бронха слева остается прежней до 1\2 его длины; заинтересованность нижней стенки легочной артерии слева сомнительна; стенка пищевода явных участков инфильтрации не содержит.

12.04.18 г. выполнена операция пневмонэктомия слева, медиастинальная ипсилатеральная лимфодиссекция. Послеоперационный период протекал без особенностей. Послеоперационная гистология №10495-524/18 от 12.04.18 г.: плоскоклеточный рак низкой степени дифференцировки без ороговения (ICD-O code 8040/3) с неравномерной воспалительной инфильрацией стромы, с метастазами в 2 л/у (бронхопульмональные) из 13 всех исследованных. Лечебный патоморфоз 3 степени.

Проведено послеоперационное рестадирование заболевания: IIA стадия pT2a pNl М0. Уровень экспрессии генов в операционном материале: RRM1=1,523833; ERCC1=0; BRCA1=1,552842; ТОР1=0,553614; TUBB3=1,438188; ТОР2а=1,637006; TYMS=2,15984; АВСС5=2,01360. На основании данного анализа выявлено, что опухоль сохранила чувствительность к карбоплатину и паклитакселу, что согласуется с полученным объективным эффектом и лечебным патоморфозом.

Учитывая результат молекулярно-генетического анализа экспрессии генов монорезистентности, 04.05.18, 25.05.18 и 15.06.18 г. проведено 3 курса персонализированной АПХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин.

Курсы периоперационной химиотерапии пациент получил в полном объеме, перенес удовлетворительно, с явлениями алопеции, астении 1 степени.

При динамическом наблюдении данных за прогрессирование опухолевого процесса не выявлено.

Клинический пример 2

Пациент Ч., поступил в отделение торакальной онкологии Томского НИМЦ 06.09.18 с диагнозом: центральный рак н\долевого бронха слева с распространением на главный бронх IIIA стадия cT2cN2M0. Гистология №24633-34/18 от 11.09.18: низкодифференцированный плоскоклеточный неороговевающий рак. СКТ ОГК (31.08.18): опухоль до 52 мм в диаметре расположена в нижнедолевом бронхе, перекрывает его просвет полностью, инфильтрация распространяется на левую легочную артерию и возможно главный бронх; в области бифуркации имеется лимфатический узел до 17 мм, в верхнем средостении мелкие до 9 мм лимфатические узлы.

По данным молекулярно-генетического анализа биопсийного материала: RRM1=0,223466; BRCA1=0,221337; ТОР1=0,163009; TUBB3=0,174904; ТОР2а=0,216044; TYMS=0,799536; АВСС5=1,66320; ERCC1=0,10000. С учетом низкой экспрессии RRM1 показан гемцитабин, низкой экспрессии BRCA1 и ERCC1 - карбоплатин.

18.09.18-25.09.18 и 16.10.18-23.10.18 проведено 2 курса НАПХТ гемцитабин / карбоплатин. Эффект лечения - положительная динамика в рамках стабилизации по RECIST1.1 (уменьшение максимального размера опухоли с 52 мм до 45 мм - 9,6%).

21.11.18 выполнена операция расширенная пульмонэктомия слева с резекцией перикарда, ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция. Послеоперационный период осложнился анемией 2 степени, проводилась коррекция до нормализации уровня гемоглобина. Гистология №31947-67/18 от 28.11.2018 (операц. материал): плоскоклеточный неороговевающий рак умеренной степени дифференцировки; в 1 л\у средостения - метастатическое поражение; лечебный патоморфоз 1 ст. Послеоперационная стадия заболевания IIIA рТ3 pN2 М0.

Уровень экспрессии генов в операционном материале: RRM1=1,2360; BRCA1=0,82350; ТОР1=0,12390; TUBB3=3,90674; ТОР2а=11,11882; TYMS=1,58504, АВСС5=1,44910; ERCC1=0,00000. На основании данного анализа выявлено, что опухоль сохранила чувствительность к карбоплатину, однако развилась резистентность к гемцитабину (высокий уровень RRM1), однако опухоль стала чувствительная к винорелбину (средний уровень TUBB3).

Учитывая результат молекулярно-генетического анализа экспрессии генов монорезистентности, 10.12.18-17.12.18; 10.01.19-17.01.19; 07.02.19-14.02.19 проведено 3 курса персонализированной АПХТ по схеме винорелбин/карбоплатин.

Курсы периоперационной химиотерапии получил в полном объеме, перенес с явлениями гепатотоксичности 1 степени, анемии 1 степени сложного генеза, тошноты 1-2 степени.

Клинический пример 3.

Пациент Л., поступил в отделение торакальной онкологии Томского НИМЦ 20.08.18 с диагнозом Центральный рак главного бронха левого легкого, ст. IIIA, сТ2а cN2 М0. Гистология №23509-10/18 от 24.08.18 г.: Плоскоклеточный рак умеренной степени дифференцировки с тенденцией к ороговению (ICD-O code 8070/3). СКТ ОГК (23.08.18 г. ): В области верхнедолевого бронха слева имеется неправильной формы опухоль диаметром до 53 мм, обтурирующая его просвет; опухолевая инфильтрация распространяется на главный бронх до половины его длины, левую ветвь легочной артерии, верхнюю легочную вену слева, стенку нижнедолевого бронха; в средостении и корне имеются единичные лимфатические узлы до 20 мм в диаметре.

По данным молекулярно-генетического анализа биопсийного материала: RRM1=1,136; BRCA1=1,013; ТОР1=0,618; TUBB3=3,2524; ТОР2а=4,363; TYMS=6,342; АВСС5=2,109; ERCC1=0,000. С учетом высокой экспрессии ТОР2а показан доксорубицин, низкой экспрессии BRCA1 и ERCC1 - карбоплатин.

06.09.18 и 27.09.18 проведено 2 курса НАПХТ доксорубицин / карбоплатин. Эффект лечения - положительная динамика в рамках стабилизации по RECIST1.1 (уменьшение максимального размера опухоли с 53 мм до 47 мм - 11,32%).

30.10.18 г. выполнена операция расширенная пневмонэктомия слева, медиастинальная ипсилатеральная лимфодиссекция. Послеоперационный период протекал без осложнений. Послеоперационная гистология №29560-86/18 от 08.11.18 г.: плоскоклеточный рак умеренной степени дифференцировки, с тенденцией к ороговению, с метастатическим поражением 2 бронхопульмональных лимфоузлов. Послеоперационная стадия заболевания была изменена - IIB pT2b pNl М0.

Уровень экспрессии генов в операционном материале: RRM1=0,687258; BRCA1=0,552105; ТОР1=0,304855; TUBB3=0,592347; ТОР2а=1,037395; TYMS=3,359444; АВСС5=1,770219; ERCC1=0,012701.

На основании данного анализа выявлено, что опухоль сохранила чувствительность к карбоплатину (низкий уровень ERCC1 и снижение экспрессии BRCA1), однако развилась резистентность к доксорубицину (низкий уровень ТОР2а=1,037395), однако опухоль стала чувствительная к гемцитабину (низкий уровень RRM1).

Учитывая результат молекулярно-генетического анализа экспрессии генов монорезистентности, 20.11.18-27.11.18, 20.12.18-27.12.18, 18.01.19-25.01.19 проведено 3 курса персонализированной АПХТ по схеме гемцитабин/карбоплатин.

Курсы периоперационной химиотерапии получил в полном объеме, перенес с явлениями гепатотоксичности 1 степени, анемии 1 степени сложного генеза.

Данным способом пролечено 6 больных НМРЛ, из них IIA - 2 пациента, IIB - 1 пациент, IIIA - 2, IIIB -1 больной. Возраст больных 48-71 лет, все мужчины. По гистологическому типу преобладал плоскоклеточный рак - 6 случаев, аденокарцинома - 1 случай. Курсы неоадъювантной химиотерапии пациенты завершили в полном объеме; паклитаксел/карбоплатин - назначен 3 пациентам, гемцитабин/карбоплатин - 2 пациентам и доксорубицин/карбоплатин - 1 пациенту.

При оценке объективного ответа опухоли частичная регрессия зафиксирована у 2 больных, у остальных - стабилизация заболевания. Хирургическое лечение проведено у всех больных в радикальном объеме - пневмонэктомия. Интра- и послеоперационных осложнений не выявлено, репаративные процессы протекали без особенностей. Всем пациентам проведено 3 курса персонализированной адъювантной химиотерапии в соответствии с уровнями экспрессии генов монорезистентности: 3 больным схема лечения не изменилась (2 - паклитаксел/карбоплатин, 1 - гемцитабин карбоплатин), у одного больного паклитаксел заменен на гемцитабин, у другого доксорубицин на гемцитабин и у третьего гемцитабин - на винорелбин в карбоплатин-содержащих дублетах. Курсы адъювантной химиотерапии пациенты переносили удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки.

Период наблюдения за больными составил 3-12 месяцев, на этапах обследования больных после проведенного комбинированного лечения выявлен 1 случай местастатического поражения внутригрудных лимфоузлов у пациента с ШВ стадией заболевания (безрецидивная выживаемость составила 83,3%).

Таким образом, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить выживаемость больных НМРЛ за счет снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

1. Goldstraw P., Chansky К., Crowley J., Rami-Porta R., Asamura H., Eberhardt W.E.E. et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer // J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. DOI: 10.1016/J. JTHO.2015.09.009.

2. Pirker R., Filipits M. Adjuvant Therapy in Patients With Completely Resected Non-small-cell Lung Cancer: Current Status and Perspectives // Clin Lung Cancer. 2019;20(l):l-6. DOI: 10.1016/J.CLLC.2018.09.016.

3. Brandt W.S., Yan W., Zhou J., Tan U.S., Montecalvo J., Park B.J. et al. Outcomes after neoadjuvant or adjuvant chemotherapy for cT2-4N0-l non-small cell lung cancer: A propensity-matched analysis // J Thorac Cardiovasc Surg. 2019;157(2):743-753.e3. DOI: 10.1016/J.JTCVS.2018.09.098.

4. Цыганов M.M., Дерюшева И.В., Родионов E.O., Ибрагимова М.К., Миллер С.В., Литвяков Н.В. Гены монорезистентности как маркер для персонализации химиотерапии рака легкого // Молекулярная медицина. - 2018.- Т. 16, №1.- 3-9. DOI: https://doi.org/l 0.29296/24999490-2018-01 -01

5. Миллер С.В., Литвяков Н.В., Тузиков С.А., Родионов Е.О., Цыганов М.М., Юмов Е.Л., Фролова И.Г., Полищук Т.В., Байдала П.Г. Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого IB-III стадии с персонификацией адъювантной химиотерапии. Пат. RU 2593342 С1, МПК G01N 33/48, А61К 31/282, А61К 31/704, А61К 31/7068, А61Р 35/00; заявитель и патентообладатель Томский НИИ онкологии. - №2015111049/15; заявл. 26.03.2015; опубл. 10.08.16, Бюл. №22. - 15 с.: ил.

6. Родионов Е.О., Миллер С.В., Ефтеев Л.А., Тузиков С.А., Цыганов М.М., Дерюшева И.В., Литвяков Н.В. Отдаленные результаты комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого с персонализированной химиотерапией // Тезисы первого международного форума онкологии и радиологии, 23-28 сентября 2018 года, Москва. Исследования и практика в медицине. 2018;5(2S):240.

7. Родионов Е.О. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с предоперационной химиотерапией и персонализированным назначением адъювантной химиотерапии [Текст]: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук (14.01.12) / Родионов Евгений Олегович; Томский НИМЦ. - Томск, 2018. - 24 с.

8. Юмов Е.Л., Цыганов М.М., Литвяков Н.В., Полищук Т.В., Миллер С.В., Родионов Е.О., Тузиков С.А. Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при немелкоклеточном раке легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - №1 (61). - С. 16-22.

9. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383:1561-71.

10. Romine P.E., Martins R.G., Eaton K.D., Wood D.E., Behnia F., Goulart B.H.L., et al. Long term follow-up of neoadjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) investigating early positron emission tomography (PET) scan as a predictor of outcome. BMC Cancer. 2019 Dec 14;19(1):70.

11. Kim E. S. Chemotherapy resistance in lung cancer / Adv. Exp.Med. Biol. - 2016. -Vol.893. - P. 189-209.

12. Jakobsen J.N., Sorensen J.B. Intratumor heterogeneity and chemotherapy-induced changes in EGFR status in non-small cell lung cancer // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2012. - Vol.69 (2). - P. 289-299.