Способ лечения распространенного красного плоского лишая, ассоциированного с хроническим гранулематозным периодонтитом

Изобретение относится к медицине, а именно к области дерматологии, и может быть использовано для лечения распространенного красного плоского лишая, ассоциированного с хроническим гранулематозным периодонтитом (ХГП).

Красный плоский лишай представляет собой неконтагиозное заболевание с подострым или хроническим течением, поражающее кожу и слизистые оболочки, клинически характеризующееся высыпанием мономорфных зудящих папулезных элементов. Этиология дерматоза в настоящий момент неизвестна. В качестве провоцирующих факторов рассматриваются различные инфекционные агенты, контактные аллергены, лекарственные средства, стресс, эндокринопатии, заболевания желудочно-кишечного тракта, инсоляция. Определенную роль играет наследственная предрасположенность (Дерматовенерология: учебник; под ред. А.В. Самцова, В.В. Барбинова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 432 с.).

Дополнительным фактором, который может ухудшать течение кожных заболеваний, в том числе и КПЛ, является наличие очагов хронической инфекции (ОХИ) в организме. Они стимулируют развитие иммунологических реакций, задействуя разные механизмы: молекулярную мимикрию, выделение провоспалительных цитокинов, поступление в кровь бактериальных экзо- и эндотоксинов, некоторые из которых являются суперантигенами и неспецифически активируют Т-лимфоциты (Патрушев А.В., Сухарев А.В., Иванов A.M., Самцов А.В. Роль очагов инфекции при различных кожных заболеваниях. Вестн. дерматол. и венерол. 2015; (5): 34-42). Поэтому мероприятиям, направленным на диагностику и лечение ОХИ, должно уделяться должное внимание.

Основная теория патогенеза заключается в изменении эпидермальных антигенов под действием вирусов, лекарств или аллергенов и активации цитотоксических CD8⁺Т-клеток. Мигрирующие в кожу Т-лимфоциты повреждают базальные кератиноциты (запускают апоптоз) и приводят к развитию воспалительной реакции (Weston G., Payette М. Update on lichen planus and its clinical variants. Int. J. Womens. Dermatol. 2015; 1(3): 140-149).

Существует традиционное лечение, регламентированное профессиональным сообществом, которое предусматривает назначение при распространенных формах дерматоза препаратов системного действия (производные аминохинолина - хлорохин, гидроксихлорохин или кортикостероидов - преднизолона, бетаметазона) и наружной противовоспалительной терапии в виде топических глюкокортикостероидов. При ограниченных формах показана только наружная терапия. Возможен вариант лечения с применением физических факторов, а именно различных вариантов фототерапии (узкополосная средневолновая терапия с длиной волны 311 нм, ПУВА-терапия) (Олисова О.Ю., Чикин В.В., Минеева А.А. Красный плоский лишай. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. - М.: Деловой экспресс, 2016. - С. 212-226).

Совершенствование оказания медицинской помощи больным КПЛ шло по нескольким направлениям: включение в схему лечения иммуномодуляторов, противомикробных средств и препаратов действующих на центральную нервную систему (транквилизаторов, ноотропов).

Так, известен способ лечения больных КПЛ, включающий дополнительное назначение иммунорегулирующего препарата имунофана внутримышечно по 1,0 мл с активным компонентом аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин 50 мкг через день курсом 10 дней (патент РФ №2564907, А61К 38/08, А61К 38/32, А61Р 37/02, опубл. 10.10.2015). Применяется схема с включением панавира (внутривенно по 200 мкг через день в количестве 5 инъекций), который представляет собой оригинальный отечественный препарат, стимулирующий выработку интерферона (патент РФ №2367445, А61К 31/715, А61К 31/573, А61Р 17/00, опубл. 20.09.2009). Разработан способ лечения, включающий назначение противовирусного средства (ацикловир по 0,2 г пять раз в день в течение 7-10 дней) и иммуностимулирующего препарата неовира с 1-го дня по 2 мл внутримышечно через день, на курс лечения 5-10 инъекций (патент РФ №2192250, А61К 31/19, А61Р 17/00, опубл. 20.06.2002).

Предложены варианты терапии, когда на фоне стандартного комплексного медикаментозного лечения вводят анксиолитические средства: селанк в форме 0,15% назальных капель ежедневно по 2 капли в каждую ноздрю 3 раза в день курсом 10 дней (патент РФ №2629601, А61К 38/08, А61Р 17/04, опубл. 30.08.2017); ноофен в дозе 250-500 мг, трехкратно, после еды (патент РФ №2627456, А61К 31/197, А61Р 17/00, опубл. 08.08.2017). Во втором случае также проводится курс (6-12 процедур) транскраниальной электростимуляции, оказывающий синергичный вегеторегулирующий и стресспротективный эффекты.

Улучшение эффективности физических методов также связано с назначением иммунокоррегирующих препаратов. Известен способ лечения КПЛ, включающий ПУВА-терапию с применением наружных фотосенсибилизаторов, когда на фоне ПУВА-ванн параллельно внутривенно вводят 5 инъекций препарата панавир в терапевтической дозе 200 мкг через день (патент РФ №2443439, A61N 5/00, А61К 31/37, А61К 31/7028, А61Р 17/00, опубл. 27.02.2012).

Все предложенные способы позволяют повысить эффективность терапии за счет сокращения сроков лечения и увеличения периода ремиссии. Однако у них есть существенные недостатки: во-первых, они не решают главной задачи - предотвращение или уменьшение количества рецидивов заболевания, во-вторых, существует возможность развития целого ряда побочных эффектов (аллергических, гепатотоксических, нарушений функций желудочно-кишечного тракта и др.) и, в-третьих, с точки зрения современной концепции патогенеза заболевания (активация определенных звеньев иммунной системы) назначение иммуностимуляторов не показано.

Нами была проведена работа по изучению роли очагов хронической инфекции (ОХИ) на развитие и течение иммуноопосредованных дерматозов, которая показала, что для КПЛ значимым фактором является ассоциация с хроническим гранулематозным периодонтитом (ХГП). ХГП был диагностирован у 30,2% пациентов, что существенно выше, чем в общей популяции (Патрушев А.В., Самцов А.В., Иванов A.M., Сухарев А.В., Асфендиаров Д.Д. Распространенность очагов хронической инфекции у больных Т-клеточноопосредованными дерматозами. Вестн. дерматол. и венерол. 2018. 94(3): 30-38).

В основу изобретения положена задача создания способа лечения распространенного красного плоского лишая, ассоциированного с хроническим гранулематозным периодонтитом, с помощью адекватной системной и наружной противовоспалительной терапии в сочетании с радикальной санацией очага хронической инфекции, который был бы эффективен, приводил к длительной клинической ремиссии заболевания и снижению количества рецидивов.

Технический результат достигается тем, что лечение больных красным плоским лишаем, осуществляют путем комплексного применения топического кортикостероида мометазона фуроата 0,1% в форме мази 1 раз в день на очаги поражения под окклюзионную повязку на 2 часа и препарата системного действия гидроксихлорохина перорально 200 мг 2 раза в сутки курсами по 5 дней с двухдневными перерывами в течение 4 недель, дополнительно проводится лечение очагов одонтогенной инфекции в виде экстракции или резекции верхушек корней проблемных зубов. Способ позволяет достичь быстрого разрешения высыпаний (в течение 3-6 недель), уменьшить количество рецидивов и добиться длительной клинической ремиссии.

Мометазона фуроат - синтетический нефторированный глюкокортикостероид для наружного применения, обладающий противовоспалительным, противозудным, эпидермостатическим действием (Регистр лекарственных средств России, 2018 г.). Включение в молекулу фуроатного кольца, позволило существенно увеличить длительность действия препарата и перейти к более удобному режиму лечения (1 раз в сутки). Мометазона фуроат в сравнении с другими кортикостероидами (гидрокортизоном, преднизолоном, бетаметазоном) значительно сильнее ингибирует синтез таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1 и 6. Применение в рекомендуемых дозах не вызывает подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Садыкова Д.А. Сравнительная оценка терапевтической эффективности мометазона фуроата (момезона-F) у больных атопическим дерматитом. Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. 2011. (2): 42-47).

Гидроксихлорохин - антималярийный препарат из группы 4-аминохинолина с дополнительными полезными эффектами, которые используются при лечении красного плоского лишая: иммунодепрессивный, противовоспалительный, анальгетический, антиагрегантный, антимикробный, антипролиферативный и антиоксидантный (Лисицына Т.А., Кошелева Н.М. Антималярийные препараты в терапии системной красной волчанки: прошлое, настоящее, будущее. Современная ревматология. 2010. 4(2): 81-88.). Побочные эффекты при приеме гидроксихлорохина встречаются редко и, как правило, не носят тяжелый характер. Наиболее значимыми осложнениями являются изменения со стороны глаз - помутнение роговицы и ретинопатия. В связи с этим перед назначением препарата и в процессе лечения (1 раз в 3 месяца) требуется проведение консультации офтальмологом (Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем, под. общ. ред. А.А. Кубановой, В.И. Кисиной. М.: Литтера. 2005: 62-66).

Полноценная санация очага одонтогенной инфекции в виде хронического гранулематозного периодонтита подразумевает проведение удаления или резекции верхушек корней проблемных зубов. Такое вмешательство устраняет негативное влияние ОХИ на иммунную систему пациента, снижает уровень провоспалительных цитокинов и нормализует дисбаланс в субпопуляциях лимфоцитов.

Из анализа научно-технической и патентной литературы заявляемой совокупности свойств, приводящей к значительному повышению терапевтической эффективности за счет коррекции иммунного статуса, улучшения качества жизни и сокращения количества рецидивов заболевания не выявлено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критериям «новизна» и «изобретательный уровень».

Способ осуществляется следующим образом.

Больным распространенной формой красного плоского лишая, у которых в ходе предварительного обследования предполагается наличие хронического гранулематозного периодонтита (на основании выполнения ортопантомограммы), проводится клиническое, лабораторное и инструментальное обследование в условиях специализированного медицинского учреждения с обязательной консультацией стоматологом или челюстно-лицевым хирургом для подтверждения наличия очага одонтогенной инфекции и получения рекомендаций о необходимости оперативного лечения в плановом порядке. В ходе клинического обследования обязательно определяются показатели, характеризующие тяжесть течения дерматоза и качество жизни.

Тяжесть дерматоза оценивается на основании разработанной нами бальной шкалы - индекса тяжести КПЛ (ИТКПЛ) или LPASI (Lichen Planus Area and Severity Index) (рационализаторское предложение №14400/5 от 09.11.2016 г, выдано Военно-медицинской академией). При расчете данного показателя учитываются следующие критерии: распространенность патологического процесса, выраженность клинических проявлений на коже, наличие и тяжесть поражения слизистой полости рта, выраженность субъективных ощущений (зуда, болезненности). Минимальное значение - 0 баллов, максимальное - 82 балла. Легкая степень тяжести КПЛ диагностируется при значениях индекса LPASI менее 10 баллов, средняя - от 10 до 20 баллов, тяжелая - более 20 баллов.

Качество жизни определяется с использованием Витебского опросника больных дерматозами (ВОБД), который представляет собой перечень вопросов, характеризующих физическую и психосоциальную сферы, а также уровень независимости и социальные отношения. Ответ на каждый вопрос оценивается по пятибалльной шкале: нет - 0 баллов, редко - 1 балл, иногда - 2 балла, часто - 3 балла, всегда - 4 балла. Максимальное количество баллов (152) указывает на высочайший уровень влияния кожного заболевания на качество жизни пациента. Минимальное количество баллов (0) отмечается у практически здоровых лиц.

Из лабораторных анализов выполняются общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, определяется титр антистрептолизина-О. Инструментальные методы обследования включают ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза, рентгенографию придаточных пазух носа для исключения сопутствующей патологии и других значимых ОХИ. Проводится консультация офтальмологом с целью решения вопроса о возможности назначения гидроксихлорохина, консультация отоларингологом для исключения ОХИ со стороны ЛОР-органов.

На первом этапе в течение 4 трех недель проводится системная иммунодепрессивная терапия гидроксихлорохином перорально по 200 мг 2 раза в день и наружная противовоспалительная терапия мометазона фуроатом в форме мази под окклюзионную повязку. В качестве окклюзионной повязки используется обычная пищевая полиэтиленовая пленка, которая фиксируется поверх нанесенной мази на 2 часа. Данный способ позволяет повысить эффективность действия топического препарата за счет полноценного и более глубокого проникновения действующего вещества в кожу.

Второй этап заключается в проведении санации очага одонтогенной инфекции. Вмешательство может проводиться одновременно с лечением КПЛ или после выписки из дерматологического стационара. Пациент направляется к стоматологу (челюстно-лицевому хирургу), где в условиях стоматологического кабинета выполняется удаление зуба (нескольких зубов). По показаниям операция может быть заменена на резекцию верхушек корней зубов. В дальнейшем пациент требует динамического наблюдения с осмотром дерматологом 1 раз в 6 месяцев.

Дополнительно может исследоваться иммунологический статус пациентов перед началом лечения и при контрольном обследовании через 12 недель для оценки эффективности проведенного лечения. Определяются базовые и узконаправленные субпопуляции лимфоцитов, цитокиновый профиль (интерлейкины (ИЛ) 1β, 2, 4, 6, 8, 10, интерфероны (ИНФ) α и γ, фактор некроза опухолей (ФНО) α, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), спектр иммуноглобулинов).

Предложенный метод лечения легко воспроизводим, доступен и осуществим в лечебно-профилактических учреждениях.

Приводим клинические примеры, демонстрирующие возможности предлагаемого способа лечения.

Пример 1. Больной Т., 19 лет. Диагноз: распространенный красный плоский лишай, типичная форма, средней степени тяжести, стадия обострения. Сопутствующий диагноз: хронический гранулематозный периодонтит 36 зуба. Болен в течение 1 месяца, заболевание началось с появления высыпаний в области запястий, которые постепенно распространились на кожу предплечий, плеч, нижних конечностей, туловища. Госпитализирован в клинику кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии для обследования и лечения в ноябре 2016 г. При осмотре: поражение кожи носит распространенный симметричный характер с локализацией в области туловища, верхних и нижних конечностей, где на фоне сухой, телесного цвета с сохраненным тургором кожи, имеются высыпания в виде полигональных плоских милиарных и лентикулярных папул фиолетового цвета с пупкообразным вдавлением в центре элементов. Определяется положительный феномен Кебнера. Дермографизм красный, нестойкий. Придатки кожи не изменены. Индекс LPASI - 20 баллов, ВОБД - 7 баллов.

По результатам обследований: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, АЛТ, ACT, общий билирубин, креатинин, общий белок) без патологии. Титр антистрептолизина-О в норме - 101 МЕ/мл (референсный диапазон 0-200 МЕ/мл). Иммунологические показатели: повышение относительного количества NK-клеток (CD3^-CD56⁺) - 20,3% (референсный диапазон - 8-18%), повышения уровня ФНО-α - 11 пг/мл (референсный диапазон - 0-6 пг/мл) и ИЛ-8 - 34 пг/мл (референсный диапазон - 0-10 пг/мл), иммуноглобулины A, G и М, ЦИК находились в пределах нормы. УЗИ щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза - без патологии. Рентгенография придаточных пазух носа - без патологии. Ортопантомограмма - определяется гранулема у корня 36 зуба.

Пациенту проводилось следующее лечение: в условиях дерматологического стационара (16 суток) - пероральная терапия гидроксихлорохином 200 мг 2 раза в сутки курсами по 5 дней с двухдневными перерывами, наружная терапия мометазона фуроатом 0,1% в форме мази 1 раз в день на очаги поражения под окклюзионную повязку на 2 часа. Пациент выписан с улучшением и рекомендациями продолжения назначенной терапии еще в течение 12 дней, а также необходимости санации очага одонтогенной инфекции в плановом порядке. Через 7 дней после выписки в условиях стоматологической поликлиники проведено удаление 36 зуба.

Контрольные обследования показали следующие результаты: через 4 недели индекс LPASI уменьшился до 5,2 баллов; через 12 недель индекс LPASI составил 0 баллов (высыпания полностью разрешились), нормализовались иммунологические показатели - относительное количество NK-клеток - 15,8%о, уровень ФНО-α - 5 пг/мл, ИЛ-8 - 7 пг/мл; через 1 год высыпания отсутствовали (индекс LPASI = 0 баллов, рецидивов дерматоза не было), ВОБД = 2 балла (качество жизни улучшилось более чем в 3 раза).

Пример 2. Больной К., 20 лет. Диагноз: распространенный красный плоский лишай, типичная форма, средней степени тяжести, стадия обострения. Сопутствующий диагноз: хронический гранулематозный периодонтит 21, 11 зубов. Глубокий кариес 38 зуба. Болен в течение 1 месяца, заболевание началось с появления высыпаний в области полового члена, которые постепенно распространились на кожу предплечий, плеч, бедер. Госпитализирован в клинику кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии для обследования и лечения в октябре 2017 г. При осмотре: поражение кожи носит распространенный характер с локализацией в области головки и тела полового члена, внутренней поверхности предплечий, плеч, бедер, где на фоне сухой, телесного цвета с сохраненным тургором кожи, имеются высыпания в виде полигональных плоских милиарных и лентикулярных папул фиолетового цвета с центральным пупкообразным вдавлением. Определяется положительный феномен Кебнера. Дермографизм красный, нестойкий. Придатки кожи не изменены. Индекс LPASI - 10,2 балла, ВОБД - 8 баллов.

По результатам обследований: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, АЛТ, ACT, общий билирубин, креатинин, общий белок) без патологии. Титр антистрептолизина-О в норме - 94 МЕ/мл (референсный диапазон 0-200 МЕ/мл). Иммунологические показатели: выявлены признаки активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺), характеризующиеся увеличением их относительного числа - 38,5% (референсный диапазон - 20-30%), также отмечалось повышение количества Т-клеток с экспрессией маркеров натуральных киллеров (CD3⁺CD16⁺CD56⁺) - 14,0% (референсный диапазон - 1,7-8,6%), дисбаланс в содержании основных субпопуляций Т-клеток (CD3⁺CD4⁺/CD3⁺CD8⁺=0,86 при норме от 1,2 до 2,5), повышение уровня ФНО-α - 13 пг/мл (референсный диапазон - 0-6 пг/мл) и ИЛ-8 - 27 пг/мл (референсный диапазон - 0-10 пг/мл), иммуноглобулины A, G и М, ЦИК находились в пределах нормы. УЗИ щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза - без патологии. Рентгенография придаточных пазух носа - без патологии. Ортопантомограмма - определяется гранулема у корня 11 зуба, расширена периодонтальная щель у корня 21 зуба, дефект коронки 38 зуба.

Пациенту проводилось следующее лечение: в условиях дерматологического стационара (11 суток) - пероральная терапия гидроксихлорохином 200 мг 2 раза в сутки курсами по 5 дней с двухдневными перерывами, наружная терапия мометазона фуроатом 0,1% в форме мази 1 раз в день на очаги поражения под окклюзионную повязку на 2 часа. Пациент выписан с улучшением и рекомендациями продолжения назначенной терапии еще в течение 17 дней, а также необходимости санации очага стоматогенной инфекции в плановом порядке. Через 10 дней после выписки в условиях отделения челюстно-лицевой хирургии проведена резекция верхушек корней 11,21 зубов и удаление 38 зуба.

Контрольные обследования показали следующие результаты: через 4 недели индекс LPASI уменьшился до 6,1 балла; через 12 недель индекс LPASI составил 0 баллов (высыпания полностью разрешились), нормализовались иммунологические показатели - относительное количество цитотоксических Т-клеток - 27,4%о, Т-клеток с экспрессией маркеров натуральных киллеров - 7,2%, отношение CD3⁺CD4⁺/CD3⁺CD8⁺ = 1,4, уровень ФНО-α - 4 пг/мл, ИЛ-8 -9 пг/мл; через 1 год высыпания отсутствовали (индекс LPASI = 0 баллов, рецидивов дерматоза не было), ВОБД = 1 балл (качество жизни улучшилось в 8 раз).

Пример 3. Больная А., 63 года. Диагноз: распространенный красный плоский лишай, типичная форма, тяжелое течение, стадия обострения. Сопутствующий диагноз: хронический гранулематозный периодонтит 43 зуба. Больна в течение 1 года, было 2 обострения заболевания, свежие высыпания появились 10 дней назад. Госпитализирована в клинику кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии для обследования и лечения в марте 2018 г. При осмотре: поражение кожи носит распространенный характер с локализацией в области лба, волосистой части головы, туловища, верхних и нижних конечностей, где на фоне сухой, телесного цвета с сохраненным тургором кожи, имеются высыпания в виде полигональных плоских милиарных и лентикулярных папул фиолетового цвета с центральным пупкообразным вдавлением. Определяется положительный феномен Кебнера. Дермографизм красный, нестойкий. Придатки кожи не изменены. Индекс LPASI - 32 балла, ВОБД - 31 балл.

По результатам обследований: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, АЛТ, ACT, общий билирубин, креатинин, общий белок) без патологии. Титр антистрептолизина-О в норме - 69 МЕ/мл (референсный диапазон 0-200 МЕ/мл). Иммунологические показатели: значительно повышены активированные Т-лимфоциты (CD3⁺HLA-DR⁺) - 28,7% (референсный диапазон - 1,3-10%) и Т-лимфоциты, экспрессирующие α-цепь рецептора ИЛ-2 - 20,6% (референсный диапазон - 3,3-12,5%)), повышение уровня ФНО-α - 18 пг/мл (референсный диапазон - 0-6 пг/мл), ИНФ-α - 6 пг/мл (референсный диапазон - 0-5 пг/мл) и ИЛ-8 - 63 пг/мл (референсный диапазон - 0-10 пг/мл), иммуноглобулины A, G и М, ЦИК находились в пределах нормы. УЗИ щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза - без патологии. Рентгенография придаточных пазух носа - без патологии. Ортопантомограмма - определяется гранулема у корня 43 зуба.

Пациентке проводилось следующее лечение: в условиях дерматологического стационара (10 суток) - пероральная терапия гидроксихлорохином 200 мг 2 раза в сутки курсами по 5 дней с двухдневными перерывами, наружная терапия мометазона фуроатом 0,1% в форме мази 1 раз в день на очаги поражения под окклюзионную повязку на 2 часа. Пациентка выписана с улучшением и рекомендациями продолжения назначенной терапии еще в течение 18 дней, а также необходимости санации очага стоматогенной инфекции в плановом порядке. Через 14 дней после выписки в условиях стоматологической поликлиники проведено удаление 43 зуба.

Контрольные обследования показали следующие результаты: через 4 недели индекс LPASI уменьшился до 13 баллов; через 12 недель индекс LPASI составил 0 баллов (высыпания полностью разрешились), нормализовались иммунологические показатели - активированные Т-лимфоциты (CD3⁺HLA-DR⁺) - 9,7%, Т-лимфоциты, экспрессирующие α-цепь рецептора ИЛ-2 - 10,2%, уровень ФНО-α - 5 пг/мл, ИНФ-α - 3 пг/мл, ИЛ-8 - 4 пг/мл; через 1 год высыпания отсутствовали (индекс LPASI = 0 баллов, рецидивов дерматоза не было), ВОБД = 10 баллов (качество жизни улучшилось более чем в 3 раза).

Указанная схема была применена в терапии 12 больных распространенным красным плоским лишаем, ассоциированным с хроническим гранулематозным периодонтитом. Группа сравнения (11 человек) - пациенты, получавшие традиционную терапию без санации очага стоматогенной инфекции. Сравнительные данные способов по изобретению и прототипу (традиционное лечение) приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы, предлагаемый вариант лечения позволяет увеличить продолжительность ремиссии и снизить количество рецидивов заболевания, что сопровождается значительным повышением качества жизни пациентов.