СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,8-БИС-ЦИКЛОАЛКИЛ-2,3,8,9,12c,12d-ГЕКСАГИДРО-1H,7H-5,11-ДИОКСА-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-ДЕКААЗАДИЦИКЛОПЕНТА[e,1]ПИРЕНОВ

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1):

Полициклические соединения, в том числе производные пирена и их аналоги, представляют интерес в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с противомикробными [Rakhimova Е.В., Kirsanov V.Yu., Meshcheryakova E.S., Khalilov L.M., Kutepov B.I., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Tetrahedron. 2017, 73, 49, 6880], анальгетическими [Andricopolo A.D., Muller L.A., Filho V.C., Cani G.-N.RJ., Yunes R.A. Farmaco. 2000, 55, 319] и цитостатическими [Roknic S., Glavas-Obrovac L., Kamer I., Piantanida I., Zinic M., Pavelic K. Chemotherapy. 2000, 46, 143; Steiner-Biocic L, Glavas-Obrovac L., Karner I., Piantanida I., Zinic M., Pavelic K., Pavelic J. Anticancer Res. 1996, 16, 3705] свойствами. Полиазаполициклы обладают способностью к интеркаляции [Brun A.M., Harriman A. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8153; Piantanida I., Tomisic V., Zinic M. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2000, 2, 375], находят применение в координационной химии [Stang P.J., Olenyuk В., Fan J., Arif A.M. Organometallics. 1996, 15, 904; Stang P.J., Cao D.H., Saito S., Arif A.M. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6273], служат основой для конструирования так называемых молекулярных устройств [Balzani V., Credi A., Langford S.J., Raymo F.M., Stoddart J.F., Venturi M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3542]. Следует отметить, что энергоемкие материалы, сконструированные на основе фуразанопиразина, могут представлять собой перспективные компоненты взрывчатых веществ и ракетных топлив [Шереметев А.Б., Юдин И.Л. Успехи химии. 2003, 72, 1, 93].

Известен способ [Okawara Т., Takaishi Н., Okamoto Yo., Yamasaki Т., Furukawa М. Heterocycles. 1995, 41, 5, 1023] получения тетраазапергидропирена (2) с выходом 80% взаимодействием N,N'-бис-(3-аминопропил)этилендиамина с глиоксалем и бензотриазолом в этаноле при комнатной температуре.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Известен способ [Okawara Т., Takaishi Н., Okamoto Yo., Yamasaki Т., Furukawa М. Heterocycles. 1995, 41, 5, 1023] получения гексаазапентациклана (3) или декаазанонациклана (4) с выходами 11% и 34% соответственно реакцией тетраазапергидропирена с этилендиамином или аммиаком в кипящем этаноле.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] бис(пиперидинил)гексаазапергидропирена (5) трехкомпонентной конденсацией 4-аминопиперидина, параформальдегида и 1,4,5,8-тетраазадекалина в среде этанола в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1Н,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Известен способ получения [Elena В. Rakhimova, Rinat A. Ismagilov, Ekaterina S. Meshcheryakova, Leonard M. Khalilov, Askhat G. Ibragimov, Usein M. Dzhemilev. Tetrahedron Letters. 2014, 55, 46, 6367-6369] 2,7-диалкил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (6) взаимодействием N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламинов с 1,4,5,8-тетраазадекалином в присутствии катализатора на основе Sm.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,]пиренов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинана, где R=циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, с 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразином в присутствии катализатора NiCl₂, взятых в мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинан : 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразин : NiCl₂=2:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:1:0.05. Смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде СН₃ОН-ДМСО. Выход 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов (1) составляет 50-67%. Реакция протекает по схеме:

2,8-Бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинанов и 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразина, взятых в мольном соотношении 2:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом не более 10%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора NiCl₂ больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора NiCl₂ менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде СН₃ОН-ДМСО, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина и 1,4,5,8-тетраазадекалина под действием катализатора SmCl₃⋅6H₂O.

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинана и 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразина под действием катализатора NiCl₂.

В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Синтез 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинана: смесь 3 ммоль соответствующего циклоалкиламина и 0.09 г (3 ммоль) параформа в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 60°С, экстрагируют CHCl₃, упаривают и выделяют 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинан.

ПРИМЕР 2. Синтез 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразина: смесь 0.2 г (2 ммоль) 3,4-диаминофуразана и 0.14 г (1 ммоль) 40%-ного водного раствора глиоксаля в 10 мл воды с добавлением 5 капель конц. HCl перемешивают 1 ч при 60°С. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразин.

ПРИМЕР 3. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.41 г (2 ммоль) 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазинана в 10 мл метанола и 0.006 г (0.05 ммоль) NiCl₂, затем добавляют 0.22 г (1 ммоль) 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразина в 1 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2×5 мл) и получают 2,8-бис-циклопропил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирен с выходом 63%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в среде СН₃ОН-ДМСО при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 2,8-бис-циклопропил-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,]пирена¹(¹ Спектры ЯМР (¹Н, ¹³С) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для ядер ¹³С и 500.17 МГц для ядер ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.55 д (4Н, СН₂, ³J_ab 3.5, Н_а-2', 2'', 3', 3''), 0.59-0.64 м (4Н, СН₂, H_b-2', 2'', 3', 3''), 2.34-2.38 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 4.39 д (4Н, СН₂, ²J_ab 12.5, Н_а-1, 3, 7, 9), 4.85 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 4.99 д (4Н, СН₂, ²J_ba 12.5, H_b-1, 3, 7, 9).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 8.10 (С-2', С-2'', С-3', С-3''), 34.08 (С-1', С-1''), 68.23 (С-1, С-3, С-7, С-9), 68.29 (С-12с, C-12d), 147.75 (С-3b, С-6а, С-9b, С-12а). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 383 [М-Н]⁺ (100).

Спектральные характеристики 2,8-бис-циклопентил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирена:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.35-1.45 м (4Н, СН₂, Н_а-2', 2'', 5', 5''), 1.52-1.60 м (4Н, СН₂, Н_а-3', 3'', 4', 4''), 1.68-1.75 м (4Н, СН₂, H_b-3', 3'', 4', 4''), 2.00-2.10 м (4Н, СН₂, H_b-2', 2'', 5', 5''), 3.12-3.18 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 4.33 д (4Н, CH₂, ²J_ab 12.5, Н_а-1, 3, 7, 9), 4.79 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 5.01 д (4Н, СН₂, ²J_ba 12.5, H_b-1, 3, 7, 9).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.94 (С-3', С-3'', С-4', С-4''), 31.47 (С-2', С-2'', С-5', С-5''), 59.81 (С-1', С-1''), 67.04 (С-1, С-3, С-7, С-9), 68.19 (С-12с, C-12d), 147.55 (С-3b, С-6а, С-9b, С-12а).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 439 [М-Н]⁺ (100).

Спектральные характеристики 2,8-бис-циклогексил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента [е,]пирена:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.12-1.27 м (10Н, СН₂, Н_а-2', 2'', 3', 3'', 4', 4'', 5', 5'', 6', 6''), 1.60 д (2Н, СН₂, ³J_ba 11, H_b-4', 4''), 1.73-1.80 м (4Н, СН₂, H_b-3', 3'', 5', 5''), 1.95-2.03 м (4Н, СН₂, H_b-2', 2'', 6', 6''), 2.63-2.70 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 4.26 д (4Н, СН₂, ²J_ab 12.5, Н_а-1, 3, 7, 9), 4.78 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 5.10 д (4Н, СН₂, ²J_ba 12.5, H_b-1, 3, 7, 9).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.90 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 25.63 (С-4', С-4''), 30.37 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 57.37 (С-1', С-1''), 65.18 (С-1, С-3, С-7, С-9), 68.30 (С-12с, C-12d), 147.56 (С-3b, С-6а, С-9b, С-12а).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 467 [М-Н]⁺ (100).

Спектральные характеристики 2,8-бис-циклогептил-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирена:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.37-1.47 м (4Н, СН₂, Н_а-3', 3'', 6', 6''), 1.49-1.55 м (8Н, СН₂, Н-4', 4'', 5', 5'';), 1.57-1.67 м (8Н, СН₂, Н_а-2', 2'', 7', 7'', H_b-3', 3'', 6', 6''), 1.78-1.87 м (4Н, СН₂, H_b-2', 2'', 7', 7''), 2.85-2.93 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 4.22 д (4Н, СН₂, ²J_ab 12.0, Н_а-1, 3, 7, 9), 4.76 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 4.95 д (4Н, СН₂, ²J_ba 12.0, Н_а-1, 3, 7, 9).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.52 (С-3', С-3'', С-6', С-6''), 27.88 (С-4', С-4'', С-5', С-5''), 31.42 (С-2', С-2'', С-7', С-7''), 60.38 (С-1', С-1''), 65.74 (С-1, С-3, С-7, С-9), 67.98 (С-12с, С-12d), 147.59 (С-3b, С-6а, С-9b, С-12а).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 495 [М-Н]⁺ (90).

Спектральные характеристики 2,8-бис-циклооктил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирена:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.37-1.50 м (12Н, СН₂, H_a-3', 3'', 4', 4'', 6', 6'', 7', 7'', Н-5', 5''), 1.53-1.65 м (8Н, СН₂, Н_а-2', 2'', 8', 8''; H_b-3', 3'', 7', 7''), 1.67-1.74 м (4Н, СН₂, H_b-4', 4'', 6', 6''), 1.80-1.87 м (4Н, СН₂, H_b-2', 2'', 8', 8''), 2.89-2.95 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 4.21 д (4Н, СН₂, ²J_ab 12.0, H_a-1, 3, 7, 9), 4.75 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 4.97 д (4Н, СН₂, ²J_ba 12.0, H_b-1, 3, 7, 9).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.08 (С-4', С-4'', С-6' С-6''), 25.92 (С-5', С-5''), 26.89 (С-3' С-3'', С-7' С-7''), 29.56 (С-2', С-2'', С-8', С-8''), 58.84 (С-1', С-1''), 65.75 (С-1, С-3, С-7, С-9), 68.10 (С-12с, C-12d), 147.57 (С-3b, С-6а, С-9b, С-12а).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 563 [М+К]⁺ (100), 547 [M+Na]⁺ (50), 525 [М+Н]⁺ (50).

Спектральные характеристики 2,8-дибицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,]пирена:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.85-0.97 м (2Н, СН₂, Н_а-3', 3''), 1.04-1.10 м (2Н, СН₂, Н_а-4', 4''), 1.11-1.16 м (2Н, СН₂, Н_а-7', 7''), 1.28-1.38 м (2Н, СН₂, Н_а-6', 6''), 1.41-1.49 м (4Н, СН₂, H_b-4', 4'', 7', 7''), 1.53-1.60 м (4Н, СН₂, H_b-3', 3'', 6', 6''), 2.29 уш. с (2Н, СН, Н-5', 5''), 2.51 д и 2.57 д (2Н, СН, ³J4.5, Н-2', 2''), 2.67-2.71 м (2Н, СН, Н-1', 1''), 4.18-4.28 м (4Н, СН₂, Н_а-1, 3, 7, 9), 4.77 и 4.78 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 4.91, 4.98, 5.17 и 5.22 дд (4Н, СН₂, ²J_ba 13 и ⁴J 2, H_b-1, 3, 7, 9).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.13 и 27.18 (С-3' С-3''), 28.07 и 28.15 (С-4', С-4''), 35.01 и 35.03 (С-7' С-7''), 36.53 и 36.74 (С-5', С-5''), 37.91 и 38.32 (С-6' С-6''), 38.74 и 38.87 (С-2' С-2''), 61.37 и 61.50 (С-1', С-1''), 65.21, 65.44, 65.64 и 65.96 (С-1, С-3, С-7, С-9), 68.34 и 68.37 (С-12с, C-12d), 147.17, 147.55, 147.60 и 148.00 (С-3b, С-6а, С-9b, С-12а).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 491 [М-Н]⁺ (100).