Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ПЕРЕНЕСШИХ АОРТОКОРОНАРНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и может применяться для прогнозирования неблагоприятного исхода в течение шести месяцев у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ).

Заболеваемость болезнями системы кровообращения за последние пять лет остается на достаточно высоком уровне и составляет 20,2% у взрослого населения, в том числе у лиц трудоспособного возраста. При этом смертность от ишемической болезни сердца составляет 53% (см. Бокерия Л.А., Милиевская Е.Б., Кудзоева З.Ф., Прянишников В.В. Сердечно-сосудистая хирургия - 2017. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М.:НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ; 2018. 252 с.)

Как известно основным фактором развития ишемической болезни сердца является атеросклероз. Атеросклероз - это мультифакторное заболевание, склонное к прогрессированию. В настоящее время наиболее эффективным методом лечения ишемической болезни сердца, улучшающим прогноз и качество жизни пациентов, является аортокоронарное шунтирование. Однако и данный метод не лишен осложнений, как в ранний так и поздний послеоперационный период. К ним относятся возникновение нестабильной стенокардии, острый инфаркт миокарда, инсульт, несостоятельность шунта и внезапная сердечная смерть (см. Predictors of contemporary coronary artery bypass grafting outcomes Weisel, Richard D. et al. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Volume 148, Issue 6, 2720-2726. e2).

Одним из ключевых моментов развития таких осложнений является нарушение гемостаза (см. Голухова Е.З. Оценка динамики показателей гемостаза при различных вариантах антитромботической терапии у больных мультифокальным атеросклерозом после реваскуляризации миокарда на работающем сердце / В.Ю. Мерзляков, Н.Н. Самсонова, Л.Г. Климович, Н.Л. Пак, К.В. Шумков, М.А. Лукашкин // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Том 10, №6. -303 с.). Причем изменения гемостаза напрямую связаны с наличием атеросклероза и прогрессированием дисфункции эндотелия, а именно снижение антикоагулянтных и повышение прокоагулянтных его свойств (см. Номоконова Е.А., Елыкомов Е.А., Ефремушкина А.А., Ананьев Д.А. Параметры системы гемостаза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца до и после коронарного шунтирования // Медицинский альманах. - 2016. - №2 (42). - С. 31-34). В связи с чем, оценка изменений системы гемостаза после оперативного вмешательства может служить маркером успешной реваскуляризации миокарда и прогрессирования ишемической болезни сердца.

Известен способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования, основанный на анализе факторов риска и расчете вероятного неблагоприятного прогноза (см. патент RU 2571715 С1, опубл. 20.12.2015, Бюл. №35). Данный способ основан на определении комплексной приверженности к лечению после аортокоронарного шунтирования, состоящего из определения - достижения целевого значения общего холестерина ниже 4,5 ммоль/л, соблюдения приема рекомендованных препаратов, регулярности приема препаратов, уровень АД ниже 140 мм рт.ст, отказ от курения и индекс массы тела ниже 25 кг/м², и далее вероятность неблагоприятного исхода рассчитывается по формуле. Однако представленный способ опирается на определение общего холестерина, хотя согласно клиническим рекомендациям наиболее ценным является уровень липопротеинов низкой плотности, к тому же уровень давления, как и индекс массы тела являются весьма динамичными показателями, в связи с чем данный способ является ориентировочным и не отражает патогенетических механизмов ишемической болезни сердца.

Кроме того, в литературе встречаются работы, основанные на прогнозе тромбоза шунтов у пациентов после аортокоронарного шунтирования, опирающиеся на определение D-димера до операции и через 3 месяца после, где было показано, что сохраняющийся повышенный уровень данного маркера, может предсказывать тромботические события (см. D-dimer is associated with arterial and venous coronary artery bypass graft occlusion Parolari, AlessandroZanobini, Marco et al. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Volume 155, Issue 1, 200-207. е3). Хотелось бы отметить, что D-димер по своей природе является продуктом распада фибрина, присутствующий в крови после разрушения тромба. Специфичность данного показателя составляет не более 50% и может свидетельствовать не только о тромботических состояниях, но и о наличии злокачественных новообразований, воспалительных и инфекционных состояниях, а также его повышение отмечается у пожилых больных (см. Воробьева Н.М., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Ермолина О.В., Балахонова Т.В., Хасанова З.Б., Постнов А.Ю., Кириенко А.И. Факторы, ассоциирующиеся с повышением Д-димера у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями. Российский кардиологический журнал. 2012; (4):18-24.)

Так же известен способ прогнозирования отдаленных результатов после проведения стентирования и коронарного шунтирования, базирующийся на проведении коронароангиографии и учитывающий количество кардиоциклов, за которые происходит эвакуация контрастного вещества из коронарных артерий. Затем с целью оценки вазоспастического компонента коронарных артерий, проводят загрудинную новокаиновую блокаду. Если количество кардиоциклов уменьшилось, то констатируют вазоспастический тип реакции, и прогнозируют низкий риск развития окклюзии стентов и шунтов. А если осталось на прежнем уровне, то это свидетельствует о выраженном атеросклерозе и прогнозируют высокий риск развития окклюзии стентов и аортокоронарных шунтов (см. патент RU 2625653 С1, опубл. 17.07.2017, Бюл. №20). Но данный метод является не безопасным, ввиду того что новокаин может вызывать аллергические реакции и нарушение ритма. Так же при выполнении данного способа возможно увеличение лучевой нагрузки, ввиду того что требуется более длительное проведение манипуляции.

Техническим результатом изобретения является разработка информативного, патогенетически обоснованного, способа прогнозирования неблагоприятного исхода у пациентов с ишемической болезнью сердца через 6 месяцев наблюдения после аортокоронарного шунтирования.

Технический результат достигается тем, что пациентам с ишемической болезнью сердца в первые сутки поступления в стационар, перед операцией аортокоронарного шунтирования, из локтевой вены осуществляют забор крови, методом тромбодинамики определяют скорость роста сгустка в мкм/мин и по формуле рассчитывают прогностический коэффициент - К по формуле:

К=ехр(-14,8+0,49*х)/(1+ехр(-14,8+0,49*х)), где

К - прогностический коэффициент, отражающий вероятность развития отрицательного сердечно-сосудистого события,

х - скорость формирования кровяного сгустка в мкм/мин,

14,8 - постоянная величина, 0,49 - коэффициент перед переменной х, оба этих показателя получены методом логистической регрессии экспериментальным способом и при значении К≥0,29, прогнозируют высокий риск развития негативного сердечно-сосудистого события через 6 месяцев наблюдения после аортокоронарного шунтирования, если К<0,29, то риск развития негативного сердечно-сосудистого события низкий.

Способ осуществляется следующим образом.

У больных ИБС перед операцией аортокоронарного шунтирования из локтевой вены осуществляют забор крови, методом тромбодинамики определяют скорость роста сгустка в мкм/мин (х) и по формуле К=ехр(-14,8+0,49*х)/(1+ехр(-14,8+0,49*х)) рассчитывают прогностический коэффициент К. Если К≥0,29, то риск развития негативного сердечно-сосудистого события в первые 6 мес. после операции высокий, если менее 0,29, то низкий.

При проведении анализа патентных и литературных источников известности данного способа выявлено не было.

Новизна способа заключается в том, что он позволяет минимизировать риск развития сердечно-сосудистых осложнений после аортокоронарного шунтирования. Данный способ позволяет индивидуализировать лечение пациента, своевременно проводить коррекцию консервативной этиотропной терапией, тем самым повышая качество проводимого лечения.

В ходе наблюдения авторами было проведено следующее.

У пациентов, идущих на операцию - аортокоронарное шунтирование, собирали анамнез об отсутствии заболеваний системы крови, злокачественных новообразований и других инфекционно-воспалительных процессов.

Перед операцией, в первые сутки поступления в стационар, утром натощак, из локтевой вены осуществляли забор крови для исследования показателей тромбодинамики. Тромбодинамика - это интегральный метод оценки системы гемостаза, основанный на оптической видеофиксации пространственного роста сгустка, развивающегося вследствие имитации повреждения сосуда (вставка активатор с нанесенным на нее тканевым фактором) и отражающего процессы, происходящие in vivo. Показатели, оцениваемые данным методом: скорость роста сгустка (V), мкм/мин (норма 20-29), задержка роста сгустка (Tlag), мин (норма 0,6-1,5), размер сгустка через 30 минут (Cs), мкм (норма 800-1200), плотность сгустка (D), усл. ед. (15000-32000).

Проводили аортокоронарное шунтирование.

Далее через 5-6 месяцев после оперативного вмешательства пациентов приглашали на контрольный визит. Во время визита собирали анамнез случившихся неблагоприятных событий, при отсутствии противопоказаний проводили тесты с физической нагрузкой и при наличии показаний выполняли коронароангиографию.

В зависимости от наличия или отсутствия неблагоприятных сердечнососудистых событий после аортокоронарного шунтирования были сформированы две группы: первая группа (n=20) - в течение 6 мес. после операции пациенты отмечали наличие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, 2 группа (n=30) - неблагоприятные сердечно-сосудистые события отсутствовали.

У больных 1 группы после проведения коронарного шунтирования нестабильная стенокардия ФК III возникла у 5 пациентов, 4 пациента умерло, у 1 пациента случился ишемический инсульт, у 5 пациентов зарегистрировано появление желудочковых нарушений ритма высокой степени градации, у 4 пациентов выявлена несостоятельность шунта, у 1 пациента выявлен тромбоз шунта. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события развивались, не смотря на проведение стандартной терапии в течение всего периода после операции (антиагреганты, статины, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ/сартаны).

Во второй группе неблагоприятные сердечно-сосудистые события отмечены не были, при проведении функциональных тестов ишемических изменений и нарушений ритма не выявлено.

Ретроспективно с учетом ранга больных (пациенты 1 группы ранжированы 1 (событие есть), а 2 группы - 0 (события нет)) показатели тромбодинамики были подвергнуты статистическому анализу с помощью программы Statistica 12,0 (StatSoft, США).

Среди зарегистрированных показателей тромбодинамики статистически значимое различие между 1 и 2 группой было выявлено только между средними величинами скорости роста сгустка. В 1 группе скорость роста сгустка была 31,86±1,64 мкм/мин, во 2 группе аналогичный показатель составил 27,25±0,6 мкм/мин. Исходная величина скорости роста сгустка в 1 группе по сравнению со 2 группой была статистически значимо выше (р=0,023). Таким образом, для прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования был выбран показатель скорости роста сгустка, определяемый при исследовании тромбодинамики исходно до операции за сутки до оперативного вмешательства.

На следующем этапе методом логистической регрессии было получено уравнение для расчета вероятности развития неблагоприятных сердечнососудистых событий. Для этого в качестве группирующей переменной выступал ранг больного (1/0) в зависимости от наличия или отсутствия отрицательного сердечно-сосудистого события, а в качестве зависимой переменной (предиктора) выступали исходные значения скорости роста сгустка в мкм/мин, которые определяли до операции.

Полученное уравнение имело вид:

К=ехр(-14,8+0,49*х)/(1+ехр(-14,8+0,49*х)), где

К - прогностический коэффициент, отражающий вероятность развития отрицательного сердечно-сосудистого события

х - величина скорости формирования кровяного сгустка в мкм/мин, определенная методом тромбодинамики, до операции;

постоянная величина - 14,8 и коэффициент 0,49 перед переменной х, полученные методом логистической регрессии экспериментальным способом.

Подставляя исходное значение скорости формирования кровяного сгустка в мкм/мин, определяемое до операции, можно рассчитать величину К вероятности развития жизнеугрожающих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в первые 6 месяцев наблюдения после операции АКШ.

На рисунке 1 кривая логит-регрессии развития негативного сердечно-сосудистого события у больных ИБС в отдаленный период наблюдения после аортокоронарного шунтирования в зависимости от исходной величины скорости формирования кровяного сгустка до проведения аортокоронарного шунтирования иллюстрирует полученную зависимость.

На рисунке 2 изображена ROC-кривая для определения риска негативного сердечно-сосудистого события в отдаленный период наблюдения у больных ИБС после АКШ по величине исходной скорости формирования кровяного сгустка до кардиохирургического вмешательства.

На заключительном этапе методом ROC анализа определено пороговое значение коэффициента К для формирования заключения о прогнозе негативного сердечно-сосудистого события у больных ИБС в течение 6 месяцев наблюдения после АКШ. Пороговое значение К составило 0,29. Если К≥0,29, то риск развития негативного сердечно-сосудистого события высокий, если менее 0,29, то низкий. Также с помощью ROC анализа была проведена оценка качества бинарной классификации, между долями объектов как несущих признак, и не несущих признак, от общего количества носителей признака. Диагностическая чувствительность (ДЧ) теста составила 91,7%, специфичность (ДС) 71,4% (рис. 2).

На ROC кривой выстроено соотношение между диагностической чувствительностью (ДЧ) и специфичностью (ДС) при различных значениях К, и найдена точка с максимальной ДЧ и ДС, соответствующая cut-off. Значение площади под ROC кривой (AUC) - 0,869±0,072 (р<0,0001), что соответствует хорошему качеству прогноза.

Приводим клинические примеры применения способа

Клинический пример 1.

Пациентка Г., 68 лет.

Поступила в отделение кардиохирургии 02.02.2016, с жалобами на пекущие боли в области сердца, усиливающиеся при незначительной физической нагрузке. Ишемическая болезнь сердца в течение 7 лет.

Принимает стандартную терапию согласно актуальным клиническим рекомендациям. Без значительного улучшения.

Пациентке выполнено:

- УЗИ сердца. Гипертрофии миокарда левого желудочка нет. Полости сердца не расширены. Фракция выброса 60%. Уплотнение стенки аорты, створок АК, МК. Правые камеры не изменены. Признаков легочной гипертензии не выявлено.

- Суточное мониторирование ЭКГ - миграция водителя ритма. Зарегистрировано 5 длительных эпизодов горизонтальной диагностически значимой депрессии сегмента ST до 3 мм, сопровождающееся чувством жжения за грудиной, одышку.

- С целью оценки состояния гемостаза проведен тест тромбодинамики - скорость роста сгустка (V), мкм/мин - 43 (норма 20-29), задержка роста сгустка (Tlag), 0,8 мин (норма 0,6-1,5), размер сгустка через 30 минут (Cs), 1400 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка (D), 23148 усл. ед. (норма 15000-32000). По результатам выявлено повышение показателя скорости роста сгустка, что свидетельствует о склонности к тромбообразованию.

- Коронароангиография - стеноз дистальной трети ствола левой коронарной артерии 50%. Стеноз проксимальной трети передней межжелудочковой ветви 75%. Окклюзия проксимальной трети огибающей ветви левой коронарной артерии.

Основной клинический диагноз - ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения функциональный класс III. Атеросклероз коронарных артерий, многососудистое поражение. Осложнения хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. I стадии. Функциональный класс III.

У данной пациентки в первые сутки поступления в стационар, до операции АКШ, был рассчитан прогностический коэффициент (К), отражающий вероятность развития неблагоприятного исхода в течение 6 месяцев, по формуле: К=ехр(-14,8+0,49*43)/(1+ехр(-14,8+0,49*43))=0,99.

Согласно математическому расчету, у данной пациентки коэффициент прогноза равен 0,99, т.е. К≥0,29, риск неблагоприятного исхода оценен как высокий.

С учетом поражения коронарного русла, 04.02.2016 г. пациентке выполнена прямая реваскуляризация миокарда - аортокоронарное шунтирование на работающем сердце.

Через 6 месяцев, 25.07.2016 г. пациентка обратилась к кардиологу РостГМУ, с жалобами на приступообразные боли, сжимающего характера, в области сердца возникающие при физической нагрузке. Пациентке рекомендована госпитализация в кардиохирургическое отделение, где были определены показания для проведения коронароангиографии. По результатам коронароангиографии выявлена несостоятельно шунта.

Таким образом, тест тромбодинамики, а именно скорость роста сгустка, как наиболее информативный показатель данного метода, показал свою прогностическую способность.

Клинический пример 2.

Пациент М., 55 лет.

11.04.16 г. поступил в отделение кардиохирургии с жалобами на умеренную одышку при прохождении расстояния в 200 метров. Из анамнеза известно, что неоднократно вызывал скорую помощь по поводу приступов нестабильной стенокардии. Ишемическая болезнь сердца в течение 5 лет. Принимает стандартную терапию согласно актуальным клиническим рекомендациям. Увеличилась доза нитратов.

Пациенту выполнено:

- УЗИ сердца. Гипертрофии миокарда левого желудочка нет. Полости сердца не расширены. Фракция выброса 55%. Уплотнение стенки аорты, створок АК, МК. Правые камеры не изменены. Признаков легочной гипертензии не выявлено.

- Суточное мониторирование ЭКГ. Ритм синусовый. Зарегистрировано 3 эпизода диагностически значимой элевации сегмента ST до 4 мм, сопровождающееся одышкой и дискомфортом в области сердца.

- Тромбодинамика - скорость роста сгустка (V), мкм/мин - 27,7 (норма 20-29), задержка роста сгустка (Tlag), 0,9 мин (норма 0,6-1,5), размер сгустка через 30 минут (Cs), 1095 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка (D), 27445 усл. ед. (норма 15000-32000). Показатели теста не превышали допустимых значений.

- Коронароангиография - Стеноз проксимальной трети передней межжелудочковой ветви 90%.

Основной клинический диагноз - Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения функциональный класс III. Атеросклероз коронарных артерий, однососудистое поражение. Осложнения - хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. I стадии. Функциональный класс III.

В первые сутки поступления в стационар, до операции АКШ, пациенту был рассчитан прогностический коэффициент (К), отражающий вероятность развития неблагоприятного исхода в течение 6 месяцев, по формуле: К=ехр(-14,8+0,49*27,7)/(1+ехр(-14,8+0,49*27,7))=0,26.

Согласно математическому расчету, у данного пациента коэффициент прогноза равен 0,26, т.е. К<0,29, риск неблагоприятного исхода оценен как низкий.

С учетом специфики поражения коронарного русла (проксимальная треть), 13.04.2016 г. пациенту выполнена прямая реваскуляризация миокарда - аортокоронарное шунтирование на работающем сердце.

При плановом посещении кардиолога через 6 месяцев, 10.10.2016, пациент жалоб свидетельствующих о заболевании сердца не предъявляет, проведен тест стресс-экг на тредмиле, ишемических изменений не выявлено. Результат реваскуляризации миокарда оценен как удовлетворительный.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что он позволяет своевременно, еще в предоперационном периоде проводить оценку риска возможного неблагоприятного исхода после выполнения аортокоронарного шунтирования и разрабатывать индивидуальный план коррекции расстройств системы гемостаза, как ключевого механизма развития осложнений в течение 6 месяцев после проведения аортокоронарного шунтирования.