Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И СОПУТСТВУЮЩИМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев у больных после эпизода острого коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Во многих странах мира болезни системы кровообращения (БСК) продолжают занимать лидирующее место в структуре общей смертности, Российская Федерация не является исключением / Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - №11(1). - С. 3-5/.

Вклад ишемической болезни сердца (ИБС) составляет 29,4%, в первую очередь, за счет острого коронарного синдрома (ОКС) / Демографический ежегодник России (официальное издание Федеральной службы государственной статистики) 2000-2012: Стат. сб. /Росстат/.

Одним из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний у пациентов с ОКС является сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), рост частоты которого в последние десятилетия приобрел характер пандемии /Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации // Сахарный диабет.- 2011. - №1. - С. 15-18/. В структуре общей смертности, сахарный диабет стоит на третьем месте после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний /Аметов А.С., Соловьева О.Л. Сердечно-сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции // Российский медицинский журнал. - 2011. - №27. - С. 1694-1699/.

В основе развития ОКС, как и прогрессирования СД 2 типа, лежит атеросклероз, который по современным представлениям включает в себя не только развитие атерогенной дислипидемии, но и оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия и сосудистое воспаление /Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №1. - С. 48-56/.

Установлено, что наличие сахарного диабета 2 типа у пациентов с острым коронарным синдромом повышает риск развития неблагоприятных исходов /Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом. Данные регистра РЕКОРД // Кардиология. - 2011. - №11. - С. 16-21/, таких как рецидивирующий инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность, жизнеугрожающие нарушения ритма, острое нарушение мозгового кровообращения /Дедов И.И., Александров Ан.А. Проблемы острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом: Эхо Мюнхена // Сахарный диабет 2008. - №1. С. 4-10/.

В связи с чем представляется важным уже на госпитальном этапе выделить группу пациентов высокого риска с целью оптимизации и своевременной коррекции проводимой терапии. Однако в настоящее время все чаще встречаются шкалы прогнозирования неблагоприятных исходов на различных этапах развития острого коронарного синдрома с использованием данных объективного осмотра, ЭКГ и некоторых данных биохимического исследования крови. Но данные шкалы являются субъективными, не отражают ведущие звенья развития атеросклероза.

Известен «Способ определения прогноза нестабильной стенокардии» /Патент РФ на изобретение №2123700, МПК: G01N 33/49, G01N 33/50, опубликовано 20.12.1998/, заключающийся в многофакторном дискриминантном анализе тромбоцитарного звена гемостаза по содержанию холестерина 64-76%, фосфатидилхолина 71-76%, сфингомиелина 63-76% в кровяных пластинках.

Однако данный способ является трудоемким и ориентировочным в оценке неблагоприятного прогноза у данной категории больных, так как отражает лишь участие тромбоцитов, без учета состояния эндотелия и стабильности атеросклеротической бляшки.

Известен «Способ оценки риска повторных тромботических событий у больных острым коронарным синдромом» /Патент РФ на изобретение №2419800, МПК: G01N 33/86, G01N 33/49, опубликовано 27.05.2010/, характеризующийся исследованием гематокрита, тромбоцитов, эритроцитов. Значения, полученные при определении данных показателей, сравниваются с показателями больных острым коронарным синдромом, затем проводится второй этап - определяется АДФ-индуцированное время свертывания крови, состоящий из нескольких ступеней.

Недостатком данного способа является отсутствие индивидуального подхода для пациентов с различными формами острого коронарного синдрома, что не позволяет судить о точности прогноза. Кроме того, данный способ прогнозирования тромботических событий позволяет предсказать их лишь на госпитальном этапе.

Известен «Способ раннего прогнозирования возникновения в периоде постинфарктного кардиосклероза злокачественных желудочковых нарушений ритма» /Патент РФ на изобретение №2266042, МПК: А61В 5/0452, А61В 5/02, опубликовано 27.07.2005/, включающий исследование электрокардиографических показателей поздних потенциалов желудочков методом сигнал-усредненной электрокардиографии, стандартного отклонения величин интервалов RR в течение суток, дисперсии интервалов QT, величины фракции выброса левого желудочка, а также личностной тревожности и их анализ.

Недостатком данного метода является направленность на прогнозирование возникновения лишь нарушений ритма, без учета других фатальных осложнений в первые 6 мес. после острого инфаркта миокарда. Кроме того, способ основан на оценке электро-физиологического и функционального состояния миокарда и личностной тревожности и не отражает процессы прогрессирования атеросклероза.

Известен «Способ оценки риска развития неблагоприятных кардиальных событий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST» /Патент РФ на изобретение №2312589, МПК: А61В 5/0402, опубликовано 20.12.2007/, который заключается в проведении электрокардиографического, ангиографического и биохимического исследования крови, и, учитывая наличие стеноза коронарной артерии более 50% на ангиограмме, наличие депрессии сегмента ST в совокупности с отрицательным зубцом Τ в одном отведении ЭКГ, наличием нарушений ритма сердца, уровнем тропонина Τ при поступлении в блок интенсивной терапии, определяют степень риска неблагоприятных коронарных событий по математической формуле.

Основные недостатки данного способа - отсутствие возможности оценить риск неблагоприятных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, сложный математический расчет, необходимо наличие оборудования и специалиста для проведения ангиографического исследования.

Известен способ прогнозирования течения и исхода острого коронарного синдрома /Патент РФ на изобретение №2401053 МПК: А61В 5/00, опубликовано 10.10.2010/, учитывающий возраст больного, частоту сердечных сокращений, степень левожелудочковой недостаточности, сумму отклонений сегмента ST, сумму элевации сегмента ST, сумму депрессии сегмента ST, корригированную дисперсию интервала QT.

Недостатками данного способа являются отсутствие индивидуального подхода для пациентов с различными формами острого коронарного синдрома, сложные математические расчеты, наличие обученного специалиста, оценка лишь электро-физиологических и функциональных параметров миокарда, возможность применения в прогнозировании неблагоприятного исхода на госпитальном этапе лечения острого коронарного синдрома.

Таким образом, каждый из вышеперечисленных способов прогнозирования неблагоприятного исхода у пациентов с острым коронарным синдромом имеет ряд недостатков, все они нацелены на применение у пациентов без сопутствующей патологии.

В настоящее время существует мнение исследователей, что для повышения точности прогнозирования неблагоприятных исходов после коронарных событий необходима разработка и внедрение многомаркерных панелей, характеризующих процессы прогрессирования атеросклероза и участвующих в развитии фатальных осложнений. Оценка риска неблагоприятных событий необходима не только на госпитальном этапе и в раннем постинфарктом периоде, но и в течение двенадцати месяцев после события острого коронарного синдрома, так как смертность в течение года у данной группы больных составляет 15-20% /Алекян Б.Г., Абросимов А.В. Современное состояние рентгенэндоваскулярного лечения острого короанарного синдрома и перспективы его развития в Российской Федерации // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2013. - №1. - С. 5-9/.

Анализируя источники информации, авторами не найдено прототипа способа прогнозирования риска неблагоприятного исхода у больных острым коронарным синдромом с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение точности прогнозирования риска неблагоприятных исходов в течение двенадцати месяцев у пациентов с острым коронарным синдром и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа при его простоте и доступности.

Сущность предлагаемого метода заключается в исследовании факторов иммунного ответа: СРБ (С-реактивный белок), интерлейкины-1β, -4, -6, -10 (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10), фактор некроза опухоли α (ΦΗΟα), маркер дестабилизации атеросклеротической бляшки - растворимую форму CD40 лиганда (sCD40L) и маркеры эндотелиальной дисфункции - Натрийуретический пропептид С-типа (CNP) и Ангиотензин-II (АТ-II) в сыворотке крови; построении многофакторной модели прогноза на основании логистической регрессии и определении коэффициента прогнозирования риска развития неблагоприятного исхода в течение двенадцати месяцев (К) по формуле:

где К - коэффициент прогнозирования риска развития неблагоприятного исхода,

е - основание натуральных логарифмов, е=2,72,

Z - коэффициент множественной регрессии, рассчитываемый по формуле

Z=-5,57+l,6∗T+0,015∗CD40-0,03∗СРБ+13,0∗ATII+0,12∗CNP+0,0045∗IL1+0,02∗IL4+0,07∗IL10-0,04∗IL6-0,07∗α,

Т - тяжесть состояния:

1 - нестабильная стенокардия на фоне сахарного диабета 2-го типа,

2 - инфаркт миокарда на фоне СД,

CD40 - уровень растворимого лиганда CD40 в сыворотке крови, нг/мл,

СРБ - уровень С-реактивного белка в сыворотке крови, мл/л,

ATII - уровень Ангиотензина II в сыворотке крови, нг/мл,

CNP - уровень Натрийуретического пропептида С-типа в сыворотке крови, пмоль/мл,

IL1 - уровень интерлейкина-1β в сыворотке крови, пг/мл,

IL4 - уровень интерлейкина-4 в сыворотке крови, пг/мл,

IL6 - уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови, пг/мл,

IL10 - уровень интерлейкина-10 в сыворотке крови, пг/мл,

ФНОα - уровень фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови пг/мл.

При полученном значении коэффициента К>0,15 оценивают риск развития неблагоприятного исхода как высокий, а при полученном значении коэффициента К<0,15 оценивают риск развития неблагоприятного исхода как низкий.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом.

У пациентов, поступивших в кардиологическое отделение, на 10-12 сутки госпитализации проводят забор венозной крови с соблюдением стандартных условий, через 20 минут центрифугируют и отбирают образцы сывороток для определения иммуноферментым методом С-реактивного белка (СРБ), растворимой формы CD40 лиганда (sCD40L), интерлейкинов-1β, -4, -6, -10 (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10), фактора некроза опухоли α (ФНОα) и маркеров эндотелиальной дисфункции - Натрийуретического пропептида С-типа (CNP) и Ангиотензина-П (АТ-II).

По истечении двенадцати месяцев наблюдения пациентов от момента развития острого коронарного синдрома проводили анкетирование, в котором учитывали возникновение конечных точек (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, возникновение инфаркта миокарда, прогрессирование стенокардии, усугубление сердечной недостаточности, возникновение жизнеугрожающих нарушений ритма и острого нарушения мозгового кровообращения, проведение реваскуляризации миокарда).

Многофакторные модели строили на основе метода логистической регрессии с учетом ошибок I и II рода, доверительного интервала 95%. Для предсказания вероятности возникновения некоторого события по значениям множества переменных, как количественных, так и категориальных использовали логистическую регрессию. В результате решали задачи моделирования взаимосвязи между признаками.

В работе использовали модель бинарной логистической регрессии, представляемую уравнением:

где p_i - вероятность того, что произойдет интересующее событие,

е - основание натурального логарифма,

z - линейная комбинация предикторов; z=а+b₁·X₁+b₂·Х₂+…+b_n·X_n,

Х₁ - значения независимых переменных, b₁ - коэффициенты, расчет которых является задачей бинарной логистической регрессии, а - некоторая константа.

Зависимая переменная в данной модели является дихотомической и кодируется 0 - отсутствие интересующего события, и 1 - проявление интересующего события.

Диагностическую значимость моделей оценивали по критерию χ² и доверительной вероятности.

На базе электронных таблиц Excel, входящих в набор стандартных программ Microsoft Office, была создана программа для автоматического расчета коэффициентов прогнозирования.

Значимость полученной модели проверяли на тестовой выборке с помощью метода ROC анализа (Receiver Operator Characteristic).

Оценку чувствительности, специфичности и эффективности модели проводили на основании составленной матрицы решения (табл. 1) и соответствующих формул.

Диагностическая чувствительность модели (sensitivity) определялась по формуле Se=a/(a+b)∗100%. Специфичность (specificity) - как Sp=d/(d+c)∗100%.

Кроме того, оценку диагностической эффективности модели проводили с помощью анализа ROC - кривых и определения площади под ROC - кривой (AUC). Площадь под ROC-кривой - полезный обобщенный показатель качества диагностического теста. Чем больше значение AUC, тем «лучше» способность диагностического теста распознавать наличие и отсутствие болезни.

В результате была создана модель прогнозирования для пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, представленная следующей формулой:

где К - коэффициент прогнозирования риска развития неблагоприятного исхода

е - основание натуральных логарифмов, е=2,72;

Z - коэффициент множественной регрессии, рассчитываемый по формуле

Z=-5,57+l,6∗T+0,015×CD40-0,03∗СРБ+13,0∗ATII+0,12∗CNP+0,0045∗ILl+0,02∗IL4+0,07∗IL10-0,04∗IL6-0,07∗ФНОα,

Т - тяжесть состояния: 1 - нестабильная стенокардия с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, 2 - инфаркт миокарда с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

sCD40L - уровень растворимого лиганда CD40 в сыворотке крови, нг/мл,

СРБ - уровень С-реактивного белка в сыворотке крови, мл/л,

ATII - уровень ангиотензина-П в сыворотке крови, нг/мл,

CNP - уровень Натрийуретического пропептида С-типа в сыворотке крови, пмоль/мл,

IL-1β - уровень интерлейкина-1β в сыворотке крови, пг/мл,

IL-4 - уровень интерлейкина-4 в сыворотке крови, пг/мл,

IL-6 - уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови, пг/мл,

IL-10 - уровень интерлейкина-10 в сыворотке крови, пг/мл,

ФНОα - уровень фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови пг/мл.

При определении риска развития конечных точек определяют числовые значения параметров модели, рассчитывают коэффициент множественной регрессии путем умножения каждого параметра на соответствующий коэффициент, находят сумму полученных значений, учитывая свободный член -5,57. Далее коэффициент Z подставляют в выражение для расчета коэффициента прогнозирования и определяют его значение. Модель отличает высокая статистическая значимость - критерий χ²=18,78 при р=0,043.

Для характеристики модели на тестовой выборке проведен ROC-анализ, отражающий зависимость количества верно классифицированных положительных примеров (истинно положительные) от количества неверно классифицированных отрицательных примеров (ложно отрицательные), т.е. отображает чувствительность и специфичность полученной модели. Площадь под ROC-кривой (AUC) соответствует 0,867±0,048 при доверительном интервале от 0,752 до 0,942. Z - статистика соответствует 7,665 при р<0,0001.

При пороге отсечения К, равном 0,15, диагностическая чувствительность составляет 90,9%, диагностическая специфичность - 68,4%, а диагностическая точность - 84,06%. При значении коэффициента К>0,15 риск развития неблагоприятного исхода после нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета 2 типа высокий, если К<015, то низкий.

На основании вышеизложенных характеристик модели данный способ можно рекомендовать к использованию у больных острым коронарным синдромом с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа для прогнозирования риска неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев после эпизода острого коронарного синдрома.

Ниже представлены примеры расчета риска неблагоприятного исхода.

Пример 1. Мужчина Л., 65 лет, поступил в кардиологическое отделение №3, Городской больницы скорой медицинской помощи с жалобами на сжимающие боли в области сердца, в течение 24 часов, умеренно купирующиеся после приема нитроглицерина на непродолжительное время, одышку при прохождении расстояния 100 метров. Из анамнеза известно, что пациент страдает стенокардией напряжения в течение 10 лет, в 2006 году перенес инфаркт миокарда, лечился стационарно, гипертонической болезнью в течение 10 лет, постоянной гипотензивной терапии не принимает. Кроме того, у пациента имеется сахарный диабет 2 типа в течение 15 лет, принимает постоянно гипогликемическую терапию, контроль гликированного гемоглобина был 1 месяц назад - 8%. Вредные привычки отрицает. Артериальное давление при поступлении 150/90 мм рт.ст. ЧСС 90 в мин. На ЭКГ ритм синусовый, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, рубцовые изменения передне-перегородочной стенки левого желудочка, гипертрофия левого желудочка. Маркеры некроза миокарда не превышают нормальных значений. Диагноз при поступлении: ИБС. Нестабильная (прогрессирующая) стенокардия. ПИКС (2006 г. ) Гипертоническая болезнь III ст., ст. АГ 1, риск 4 (очень высокий). Сахарный диабет 2 типа, рекомендованный уровень гликированного гемоглобина <7,5%. После расчета коэффициента К, представленного на фото 1 окна автоматического расчета данного коэффициента, риск развития неблагоприятного исхода оценен как низкий. В течение всего периода наблюдения пациента возникновение неблагоприятного сердечно-сосудистого события не отмечено.

Коэффициент К=0,13

Пример 2. Мужчина Р. 57 лет, поступил в кардиологическое отделение №2, Городской больницы скорой медицинской помощи с жалобами на сжимающие боли в области сердца, иррадиирующие в левую руку, не купирующиеся после приема нитроглицерина, перебои в работе сердца, выраженную одышку, общую слабость, потливость в течение 14 часов. Из анамнеза известно, что пациент страдает стенокардией напряжения в течение 7 лет, гипертонической болезнью в течение 10 лет, принимает постоянно гипотензивную терапию, сахарным диабетом в течение 7 лет, постоянной гипогликемической терапии не принимает. Вредные привычки отрицает. Артериальное давление при поступлении 90/50 мм рт.ст. ЧСС ПО в мин. На ЭКГ ритм синусовый, одиночная желудочковая экстрасистолия, очаговые изменения передне-перегородочной, верхушечной областей левого желудочка, гипертрофия левого желудочка. Тропониновый тест - положительный. Диагноз при поступлении - ИБС. Острый инфаркт миокарда передне-перегородочной, верхушечной областей левого желудочка, без Q. Гипертоническая болезнь III ст., ст. АГ 0, риск 4 (очень высокий). Сахарный диабет 2 типа, рекомендованный уровень гликированного гемоглобина <7,5%. Ниже, на фото 2 представлен расчет коэффициента К, риск неблагоприятного исхода после перенесенного инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета 2 типа оценен как высокий. По истечении 8 месяцев наблюдения у пациента развился острый инфаркт миокарда.

При расчете К=0,94.

Особенностью заявленного способа является индивидуальный подход к каждому пациенту в зависимости от формы острого коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, объективность оценки риска неблагоприятного события, так как учитываемые показатели отражают ведущие процессы в прогрессировании атеросклероза (воспаление в субэндотелиальном слое сосуда, эндотелиальная дисфункция, дестабилизация атеросклеротической бляшки). Способ не требует дополнительного оснащения и специально обученного персонала.