×
17.04.2019
219.017.150a

Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине и фармации. Предложено анальгезирующее и противовирусное средство, включающее замещенную 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановую кислоту формулы (I) в качестве активного вещества. Технический результат: заявленное средство значительно менее токсично, его анальгезирующая и противовирусная активности выше, чем препарата сравнения метамизола натрия. 3 табл., 4 пр. где R =NO.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового анальгезирующего средства, в том числе анальгезирующего средства, дополнительно обладающего противовирусной активностью, на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты формулы I.

Замещенные соединения 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты, их строение, физико-химические свойства и способ получения предложены [Особенности реакций 2,5-замещенных 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с бензимидазол-2-илгидразином. (статья). / Л.Н Овсянникова; Б.Ю. Лалаев; И.П Яковлев; Т.Л. Семакова. // ЖОРХ - 2016. Т. 52. - Вып 4. - с. 617-618.]. Однако не изучена была токсичность этих соединений, анальгезирующая и противовирусная активности не были известны, что не позволяло говорить о лекарственных средствах на их основе.

Наиболее близким по назначению к заявляемому средству является соединение XII - 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидин, обладающий анальгезирующей и противовирусной активностью [WO 0034250 (А1) 15/06/2000. 2,4-DIOXO-5-ARYLIDENIMINO-1,3-PYRIMIDINES]. Остальные 24 соединения заявленной общей формулы на анальгезирующую активность не проверялись. Широта действия биологически активных веществ, являвшаяся задачей приведенного изобретения, может быть как сильной, так и слабой стороной средства. Так, не всегда может быть желательно присущее соединению XII психодепрессивное действие.

Задачей предполагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих и противовирусных средств, поиск нового на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты средства, имеющего низкую токсичность; средства, обладающего анальгезирующей и противовирусной активностью, превышающих указанные активности применяющихся в медицинской практике раздельно препаратов.

Указанная задача достигается созданием анальгезирующего и противовирусного средства на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты формулы (I), где: R=NO2 - 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты.

Изобретение иллюстрируется способом получения и примерами исследования фармакологических свойств.

Замещенные соединения 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты получали путем взаимодействия 2,5-замещенного-4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-она с бензимидазол-2-илгидразином в среде безводного полярного органического растворителя (метанол), причем смесь перемешивали в течение 41-48 часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывали и промывали небольшими порциями этилацетата.

Способ получения замещенных 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-(4-нирофенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты (I) осуществлен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,02 моль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6H-1,3-оксазин-6-она и 25 мл абсолютного метанола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 2,96 г (0,02 моль) 2-гидразинил-1Н-бензимидазола.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rƒ приведены в табл. 1, спектральные характеристики - в табл. 2.

Пример 1. Определение острой токсичности.

Острую токсичность синтезируемых соединений определяли на нелинейных белых мышах самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы, по 10 животных в каждой. Суспензии соединения в воде, стабилизированные твином-80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг-2000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.

Расчет среднесмертельной дозы (LD50) проводили с помощью экспресс-метода В.Б. Прозоровского [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Псохофармакол. биол. наркол. - 2007. Т. 7, №3-4 - С. 2090-2120] и пробит-анализа по методу Миллера-Тейнтера [М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта (2-е изд, перераб. и доп.). - Л.,: Гос. изд-во мед. лит., 1963. С. 412]. Токсичность заявляемых субстанций составляет 2000 мг/кг (табл 3). Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относятся к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С. 196-197]. Оно более чем в 8 раз менее токсично метамизола натрия - препарата сравнения по анальгезирующей активности (табл. 3).

Пример 2. Определение анальгезирующей активности.

Для экспериментальной оценки анальгезирующей активности использовали модель генерации уксуснокислых «корчей» у мышей-самцов. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Эксперимент проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой тела 15-22 г. Для эксперимента использовали 3 группы животных по 7 особей в каждой. Суспензии замещенных соединений 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты (I) в смеси ДМСО с водой (1:5) (стабилизатор твин-80) вводили однократно, внутрибрюшинно в дозах 1/10 LD50 за 40 минут до внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Животным контрольной группы вводили смесь ДМСО: вода (1:5). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 25 мг/мл. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут [Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 628-640]. Анальгетическая активность заявляемого средства выше препарата сравнения метамизола натрия, исследуемая субстанция в 8 раз менее токсична (табл 3).

Пример 3. Изучение токсичности в отношении линии нормальных эпителиальных клеток почек собак (MDCK, Sigma-Aldrich, USI).

Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 36°С на минимальной поддерживающей среде (MEM) с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемого соединения (I) готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию трехкратных разведений препаратов в среде MEM от 300 до 3 μg/ml. Растворенные препараты вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 36°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 36°С в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре - 50% цитотоксическую дозу (СС50). Для соединения I она составила 2552 мкг/мл, что лучше, чем у препарата сравнения рибавирина - 2130 мкг/мл.

Пример 4. Определение противовирусной активности.

Определение противовирусной активности соединения (I) проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединение растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°С в атмосфере 5% CO2.

Из вируссодержащей жидкости (штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°С в течение 48 часов в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости переносили в отдельные планшеты с круглым дном и смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°С. За титр вируса принимали величину, обратную наибольшему разведению исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и выражали титр в количестве 50% инфекционных доз (ID50). Вирусингибирующее действие исследуемого соединения оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали концентрацию препарата, снижающую титр вируса вдвое - 50% ингибирующую концентрацию IC50, для соединения (I) она составила - 88,9 мкг/мл. Химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение СС50 к IC50, для соединения (I) составил 15, что сопоставимо с препаратом сравнения рибавирином - 67.

Таким образом, заявляемое средство (I) являются малотоксичным, обладает значительно большей анальгезирующей активностью и низкой токсичностью по сравнению с широко известным и применяемым в медицине препаратом сравнения метамизол натрия. Кроме того средство на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты формулы (I), где: R=NO2 - 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты обладает противовирусной активностью.


Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 22 items.
15.10.2018
№218.016.925f

6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Изобретение относится к новому водорастворимому соединению - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I, которое может быть использовано в качестве нейрореабилитационного средства при черепно-мозговой травме. Изобретение также относится к способу получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002669555
Дата охранного документа: 12.10.2018
21.11.2018
№218.016.9f94

Анальгезирующее и противовирусное средство на основе 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1h-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой анальгезирующее и противовирусное в отношении штамма A/Puerto Rico/8/34 H1N1 средство, включающее 2,2′-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановую кислоту в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002672878
Дата охранного документа: 20.11.2018
28.11.2018
№218.016.a123

Антигипоксическое и актопротекторное средство на основе 2-(этилсульфанил)-1н-бензимидазол-3-ия (2е)-3-карбоксипроп-2-еноата

Изобретение раскрывает применение 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата в качестве антигипоксического и актопротекторного средства. Средство является малотоксичным, проявляет значительно большую антигипоксическую и актопрототекторную активности. 4 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002673338
Дата охранного документа: 26.11.2018
26.12.2018
№218.016.aa89

Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия

Изобретение относится к медицине и представляет собой нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I. Осуществление изобретения позволяет получить малотоксичное средство, сравнимое по эффективности с используемыми на практике...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002675694
Дата охранного документа: 24.12.2018
27.12.2018
№218.016.ac6c

Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты

Изобретение относится к медицине и представляет собой анальгезирующее средство, включающее замещенную 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановую кислоту (I), выбранную из группы: Iа -...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002676092
Дата охранного документа: 26.12.2018
06.04.2019
№219.016.fe11

Способ получения n-(нафталин-2-ил)бензамидина

Настоящее изобретение относится к способу получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина формулы I путем взаимодействия замещенного ариламина с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при нагревании с последующим выделением готового продукта, при этом в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002684117
Дата охранного документа: 04.04.2019
04.06.2019
№219.017.72da

Способ получения n-(4-сульфамоилфенил)бензамидина

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к способу получения - N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина, которое может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине. Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина осуществляют путем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002690184
Дата охранного документа: 31.05.2019
05.07.2019
№219.017.a5ea

Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью

Изобретение относится к применению соединения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидин формулы I в качестве анальгезирующего и противовоспалительного средства с противомикробной активностью. Показано, что средство является малотоксичным. 4 табл., 4 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002693475
Дата охранного документа: 03.07.2019
13.07.2019
№219.017.b343

Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью

Настоящее изобретение относится к применению N-(нафталин-2-ил)бензамидина формулы I в качестве анальгезирующего и противовоспалительного средства с противомикробной активностью. Технический результат – расширение арсенала анальгезирующих и противовоспалительных средств, в частности разработка...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002694263
Дата охранного документа: 11.07.2019
02.10.2019
№219.017.cec0

5-этокси-2-(этилсульфанил)-1н-бензимидазол-3-иум (2е)-3-карбоксипроп-2-еноат, способ его получения и актопротекторное средство на его основе

Изобретение относится к новому соединению - 5-этокси-2-(этилсульфанил)-1Н-бензимидазол-3-иум(2Е)-3-карбоксипроп-2-еноату (CHNOS⋅CHO) формулы I. Соединение обладает антигипоксической и стрессопротекторной активностью и может быть использовано в качестве активного компонента для...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002700419
Дата охранного документа: 17.09.2019
Showing 1-10 of 59 items.
27.04.2013
№216.012.3a2b

Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина

Предложен новый способ получения N-4-нитрофенилбензамидина, используемого в синтезе биологически активных гетероциклических соединений, взаимодействием бензонитрила с 4-нитроанилином в присутствии безводного хлорида алюминия, в качестве катализатора, при нагревании до температуры 150-200°С и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480452
Дата охранного документа: 27.04.2013
10.05.2013
№216.012.3cb1

Антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее средство на основе n-4-нитрофенилбензамидина

Предложено антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее средство на основе производного бензамидина брутто-формулы (CHNO), а именно N-4-нитрофенилбензамидина (I) в качестве активного вещества. Показано, что N-4-нитрофенилбензамидин является малотоксичным, проявляет антимикробную (в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481104
Дата охранного документа: 10.05.2013
10.09.2013
№216.012.67a3

Противовирусный пептид, подавляющий репликацию вируса гриппа

Изобретение относится к области молекулярной биологии, фармакологии и медицины. Предложен выделенный из олигопептида РВ1 (531-540) олигопептид KNNMINNDLG, активный как против гриппа человека H1N1 (EC=28,6 мкг/мл), так и против гриппа птиц H5N2 (EC=35,3 мкг/мл). Изобретение может быть...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492178
Дата охранного документа: 10.09.2013
10.05.2014
№216.012.c158

Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты. Способ заключается во взаимодействии диэтилового эфира малоновой кислоты с 4-аминобензойной кислотой при нагревании в присутствии органического растворителя. При этом в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002515245
Дата охранного документа: 10.05.2014
27.06.2014
№216.012.d795

Симметричные диимины на основе камфоры - ингибиторы репродукции вируса гриппа (штамм a/california/07/09 (h1n1)pdm09)

Изобретение относится к новым симметричным дииминам на основе камфоры общей формулы 1a-f, которые являются ингибиторами репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09). В общей формуле 1a-f. Соединения наряду с выраженной противовирусной активностью в отношении указанного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002520967
Дата охранного документа: 27.06.2014
20.08.2014
№216.012.ec27

Способ получения 2-(1-адамантил)-5r-тетразолов, проявляющих активность против вируса гриппа а

Описывается усовершенствованный способ получения 2-(1-адамантил)-5-R-тетразолов общей формулы 1 Целевой продукт активен против вируса гриппа А. 1 табл., 7 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526263
Дата охранного документа: 20.08.2014
10.10.2014
№216.012.fcc4

Применение 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола формулы I в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа. Изобретение обеспечивает повышение эффективности подавления репликации вируса гриппа и снижение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002530554
Дата охранного документа: 10.10.2014
10.04.2015
№216.013.3809

Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения

Изобретения относятся к фармацевтической композиции с антиишемической и антиоксидантной активностью в виде таблеток или капсул и способу ее получения. Композиция содержит 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту в количестве от 40 до 80 мас.%, аминосодержащее соединение и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545833
Дата охранного документа: 10.04.2015
20.06.2015
№216.013.57b9

N-адамантилбензотриазолы, проявляющие активность против вируса гриппа а, и способ их получения

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным N-адамантилбензотриазола 1 и 2, где R и R являются водород или нитрогруппа. Также изобретение относится к способу получения соединения формул 1 и 2. Технический результат: получены новые производные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002553987
Дата охранного документа: 20.06.2015
10.07.2015
№216.013.5b61

Иминопроизводные камфоры - эффективные ингибиторы репродукции вируса гриппа (штамм a/california/07/09 (h1n1)pdm09)

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым иминопроизводным камфоры общей формулы I, проявляющим свойства ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09). В формуле I n=2-4, R означает гидрокси, метокси, диметиламиногруппу или морфолинил. Данные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002554934
Дата охранного документа: 10.07.2015
+ добавить свой РИД