Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)-N,N-БИС[4-АЛКОКСИ(ФЕНОКСИ-, БЕНЗИЛОКСИ-, ПРОП-2-ИНИЛОКСИ)-2-БУТИНИЛ]АМИНОВ

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]аминов общей формулы (1).

Соединения общей формулы (1) могут быть использованы в качестве универсальных прекурсоров для тонкого органического синтеза [Haraburda Е., , Roglans A., Pla-Quintana A. Org. Lett, 2015, 77, 2882; Tang J., Shinokubo H., Oshima K. Organometallics, 1998, 77, 290; Shibata Т., Uchiyama Т., Endo K. Org. Lett, 2009, 77, 3906] и биологически активных соединений [Dembitsky V.M., Levitsky D.O. Nat. Prod. Commun. 2006, 1, 405; Chen J.J., Swope D.M, Dashtipour K., Clin. Ther., 2007, 29, 1825].

Известен способ (Uhlig, N.; Li, C. - J. Site-specific modification of amino acids and peptides by aldehyde-alkyne-amine coupling under ambient aqueous conditions. Organic Letters. 2012, 14, 3000) получения 2-[бис(3-фенил-2-пропинил)амино]карбоновых кислот (2) трехкомпонентной реакцией фенилацетилена, формальдегида и гидрохлоридов эфиров аминокислот под действием 10% CuCl при температуре 35°С в атмосфере аргона:

Известным способом не могут быть получены N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]амины общей формулы (1).

Известен способ [Azerbaev, I.N. Izvestiya Academy of Sciences Kazakh. SSR. 1975, 25, 58. (c) Azerbaev, I.N. Izvestiya Academy of Sciences Kazakh. SSR. 1978, 28, 70] получения 5-[(4-гидрокси-4-метил-2-пентинил)(пропил)амино]-2-метил-3-пентин-2-ола (3а) или 5-[(4-гидрокси-4-метил-2-пентинил)(фенил)амино]-2-метил-3-пентин-2-ола (3b) реакцией аминометилирования 2-метил-3-бутин-2-ола с N,N-бис(этоксиметил)-N-пропил(фенил)аминами с выходами 52 и 79% соответственно по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]амины общей формулой (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]аминов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]аминов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N-алкил(фенил)-1,5,3-диоксазепана общей формулы R¹N(CH₂OCH₂)₂, где R¹=н-Bu, трет-Bu, Ph, с пропаргиловым эфиром общей формулы HC≡CCH₂OR², где R²=трет-Bu, Ph, Bn, СН₂С≡СН в присутствии катализатора CuCl при мольном соотношении 1,5,3-диоксазепан : пропаргиловый эфир : CuCl=1:2:(0.03-0.07), предпочтительно 1:2:0.05, в атмосфере аргона при температуре 80°С и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя в течение 5-7 ч. Выход N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]аминов (1a-f) составляет 47-95%.

Реакция проходит по схеме:

N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]амины (1) образуются только лишь с участием 1,5,3-диоксазепанов и пропаргиловых эфиров, взятых в мольном соотношении 1:2 (стехиометрические количества), под действием катализатора CuCl (5 мол. %). При другом соотношении исходных реагентов или в присутствии других Cu-содержащих катализаторов (CuCl₂, CuBr, CuBr₂, CuCl₂⋅2Н₂О, CuI, CuSO₄) снижается выход целевого продукта (1). Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl больше 7 мол. % по отношению к 1,5,3-диоксазепану не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 80°С. При температуре выше 80°С (например, 100°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 80°С (например, 60°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в толуоле, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе в качестве исходных реагентов применяются бис(этоксиметил)амины и пропаргиловый спирт. Известный способ не позволяет получать N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]амины общей формулы (1). В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N-алкил(фенил)-1,5,3-диоксозепаны и пропаргиловые эфиры. Предлагаемый способ позволяет получать N-алкил(фенил)-N,N-bis[4-алкокси(фенокси, бензилокси, проп-2-инилокси)-2-бутинил]амины общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.159 гр (1 ммоль) N-трет-бутил-1,5,3-диоксазепана, 3 мл толуола и 0.224 гр трет-бутил-2-пропинилового эфира (2 ммоль), добавляют CuCl (0.005 г, 5 мол. %), перемешивают при температуре 80°С в течение 6 ч, отфильтровывают через слой SiO₂, промывают хлороформом 3×5 мл, упаривают, выделяют методом колоночной хроматографии; 0.20 г (63%) N,N-бис(4-трет-бутоксибут-2-инил)-N-(трет-бутил)амина.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1 (растворитель -толуол, температура 80°С).

Физико-химические характеристики соединений 1a-1f:^* (^*Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 с рабочими частотами 400.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl₃ (δ_C 77.10 м.д.). ИК-спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Анализ методом ГХ-МС проводили на хроматографе Shimadzu GC 2010 с масс-спектрометрическим детектором GCMS-QP2010 Ultra (Shimadzu, Япония). Использовали капиллярную колонку Supelco 5ms (60 м × 0.25 мм × 0.25 мкм). В качестве газа-носителя использовали гелий. Температура инжектора - 260°С, интерфейса - 260°С, ионного источника - 200°С. Элементный состав С, Н и N определяли на приборе Karlo Erba-1106.)

N,N-бис(4-трет-Бутоксибут-2-инил)-N-(трет-бутил)амин (1а).

Желтое прозрачное масло, выход 0.20 г (63%), R_f=0.58 (гексан : EtOAc 1:2), ИК-спектр (ν_max, см^-1): 931 (С-С), 1129 (C-N), 1467 (СН₃), 2227 (-C≡C-), 2972, 2928 (СН₃), 2973 (СН₂); δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.17 (9Н, s, NC(CH₃)₃); 1.23 (18Н, s, ОС(СН₃)₃); 3.64 (4Н, s, CN(CH₂C≡C)₂); 4.09 (4Н, s, СН₂C≡ССН₂O); δ_C (100 MHz, CDCl₃) 27.46 (NC(CH₃)₃); 27.50 (OC(CH₃)₃); 37.02 (CN(CH₂≡C)₂); 50.78 (CH₂C≡CCH₂O); 55.01 (NC(CH₃)₃); 74.09 (OC(CH₃)₃); 81.63 (CN(CH₂C≡C)₂); 82.55 (CN(CH₂C≡C)₂); m/z (I_отн, %): 321 (36) [M]⁺, 265 (11) [M-C(CH₃)₂CH₂], 209 (100) [M-2C(CH₃)₂CH₂]; Вычислено, %: C₂₀H₃₅NO₂: C, 74.72; H, 10.97; N, 4.36. Найдено, %: С, 74.77; H, 11.02; N, 4.32.

N-(трет-Бутил)-N,N-бис(4-феноксибут-2-инил)амин (1b).

Желтое прозрачное масло, выход 0.27 г (75%), R_ƒ 0.65 (гексан : EtOAc, 1:2). ИК-спектр (ν_max, см^-1): 777 (Ph), 1368 (СН₃), 1427 (СН₂), 1456 (СН₃), 2121 (-C≡С-), 2819, 2871, 2921 (СН₃), 3040 (СН₂); δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.13 (9Н, s, NC(CH₃)₃); 3.63 (4Н, s, CN(CH₂C≡C)₂); 4.71 (4Н, s, C≡ССН₂O); 6.98-7.30 (10Н, m, Ph); δ_C (100 MHz, CDCl₃) 27.4 (NC(CH₃)₃); 36.9 (CN(CH₂C≡C)₂); 55.1 (NC(CH₃)₃); 56.3 (C≡CCH₂O); 79.0 (CN(CH₂C≡C)₂); 85.2 (CN(CH₂C≡C)₂); 115.0 (Ph), 121.3 (Ph); 129.4 (Ph); 157.7 (Ph); m/z (%): 361 (100) [M]⁺, 268 (23) [M-PhO]⁺, 254 (36) [M-PhOCH₂]⁺, 207 (17) [M-2Ph]⁺; Вычислено, %: C₂₄H₂₇NO₂: C, 79.74; H, 7.53; N, 3.87. Найдено, %: С, 79.68; H, 7.57; N, 3.91.

N,N-бис[4-(Бензилокси)бут-2-инил]-N-(трет-бутил)-амин (1c).

Желтое прозрачное масло, выход 0.36 g (93%), R_ƒ 0.82 (гексан : EtOAc, 1:2). ИК-спектр (ν_max, см^-1): 636, 691, 716, 753, 929, 1011, 1174, 1250, 1368, 1392, 1599, 2921, 2971; δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.25 (9Н, s, NC(CH₃)₃); 3.76 (4Н, s, CN(CH₂C≡C)₂); 4.24 (4Н, s, С≡ССН₂O); 4.63 (4Н, s, OCH₂Ph); 7.31-7.34 (10Н, m, Ph); δ_C (100 MHz, CDCl₃) 27.5 (NC(CH₃)₃); 37.0 (CN(CH₂C≡C)₂); 55.2 (NC(CH₃)₃); 57.7 (C≡CCH₂O); 71.5 (OCH₂Ph); 80.1 (CN(CH₂C≡C)₂); 84.3 (CN(CH₂C≡C)₂); 127.8 (Ph), 128.1 (Ph); 128.5 (Ph); 137.6 (Ph); m/z (%): 389 (43) [M]⁺, 312 (3) [M-Ph]⁺, 283 (10) [M-PhCH₂O]⁺, 268 (4) [M-PhCH₂OCH₂]⁺, 91 (100) [PhCH₂]⁺; Вычислено, %: C₂₆H₃₁NO₂: С, 80.17; H, 8.02; N, 3.60. Найдено, %: С, 80.22; Н, 7.96; N, 3.64.

N,N-бис(4-Феноксибут-2-инил)-N-фениламин (1d).

Желтое прозрачное масло, выход 0.18 g (47%), R_ƒ 0.9 (гексан : EtOAc, 1:2). ИК-спектр (ν_max, см^-1): 883, 1080, 1262, 1375 (C-N), 1456 (СН₂), 1600 (Ph), 1931 (C≡С), 3028 (СН₂); δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 4.72 (4Н, s, CN(CH₂C≡C)₂); 4.73 (4Н, s, C≡ССН₂O); 7.00-7.04 (10Н, m, Ph); 7.32-7.35 (5Н, m, Ph); δ_C (100 MHz, CDCl₃) 55.7 (CN(CH₂C≡C)₂); 75.5 (C≡ССН₂O); 77.2 (CN(CH₂C≡C)₂); 78.6 (CN(CH₂C≡C)₂); 114.9 (Ph), 121.6 (Ph); 129.5 (Ph); 157.6 (Ph); m/z (%): 381 (43) [M]⁺, 312 (3) [M-Ph]⁺, 283 (10) [M-PhCH₂O]⁺, 268 (4) [M-PhCH₂OCH₂]⁺, 91 (100) [PhCH₂]⁺; Вычислено, %: C₂₆H₂₃NO₂: C, 81.86; H, 6.08; N, 3.67. Найдено, %: С, 81.93; H, 6.01; N, 3.72.

N-Бутил-N,N-бис[4-(проп-2-инилокси)бут-2-инил]амин (1e).

Желтое прозрачное масло, выход: 0.16 г (56%); R_f=0.70 (CCl₄ - i-PrOH, 10:2). ИК-спектр (ν_max, см^-1): 626 (С-Н), 841 (С-О-С), 935 (С-С), 1101 (C-N), 2125 (С≡С), 2860 (СН₃), 3310 (С≡С-Н); δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3Н, СН₃); 1.25-1.50 (m, 4Н, CH₂CH₂CH₃); 2.06 (s, 2Н, C≡СН); 2.52 (t, J=7.2 Hz, 2Н, NCH₂CH₂); 3.48 (s, 4H, NCH₂C≡C); 4.26-4.27 (m, 4H, C≡CCH₂OCH₂C≡CH); 4.31 (m, 4H, C≡CCH₂OCH₂C≡CH); δ_C (100 MHz, CDCl₃) 13.96 (CH₃); 20.5 (CH₂CH₃); 29.6 (NCH₂CH₂); 42.5 (NCH₂C≡C); 52.8 (NCH₂CH₂); 56.3 (N(CH₂C≡CCH₂O)₂); 56.9 (OCH₂C≡CH); 74.9 (C≡CH); 78.9 (C≡С); 79.8 (C≡С); 82.3 (C≡C); m/z (%): 285 (48) [M]⁺, 246 (15) [M-CH₂OCH]⁺, 216 (100) [M-CH₂OCH₂C≡CH]⁺, 207 (15) [CH₃(CH₂)₃N(CH₂C≡CCH₂O)₂]⁺, 57 (41) [CH₃(CH₂)₃]; Вычислено, %: C₁₈H₂₃NO₂: C, 75.76; H, 8.12; N, 4.91; O, 11.21. Найдено, %: С, 75.81; H, 8.05; N, 4.87.

N-(трет-Бутил)-N,N-бис[4-(проп-2-инилокси)бут-2-инил]амин (1f).

Желтое прозрачное масло, выход: 0.22 г (79%); R_f=0.90 (Ме₂СО - бензол, 1:1). ИК-спектр (ν_max, см^-1): 888 (C-N), 1078 (С-О-С), 1135 (С-О), 1218 (C-N), 1366 (СН₃), 1443 (СН₃), 21 15, 2362 (-C≡С-), 2855 (СН₂), 2875(СН₃), 2914 (СН₂) см^-1; δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.16 (s, 9Н, СН₃); 2.43 (s, 2Н, C≡СН); 3.64 (s, 4Н, NCH₂C≡C); 4.23 (NCH₂C≡CCH₂OCH₂C≡CH); 4.25 (NCH₂C≡CCH₂OCH₂C≡CH); δ_C (100 MHz, CDCl₃) 27.4 (CCH₃); 36.8 (NCH₂C≡C); 55.1 (CCH₃); 56.3 (NCH₂C≡CCH₂O); 57.0 (OCH₂C≡CH); 74.9 (C≡СН); 79.0 (С≡С); 79.1 (C≡С); 84.8 (C≡С); m/z (%): 285 (44) [М]⁺, 216 (53) [М-СН₂ОСН₂≡СН]⁺, 160 (100) [(CH₃)₃CN(CH₂C≡C)₂CH₂]⁺; Вычислено, %: C₁₈H₂₃NO₂: С, 75.76; Н, 8.12; N, 4.91. Найдено, %: С, 75.72; Н, 8.09; N, 4.96.