Результат интеллектуальной деятельности: Способ оценки функционального состояния слезной железы при саркоидозе

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для оценки функционального состояния слезной железы при саркоидозе.

Саркоидоз - хроническое идиопатическое мультисистемное гранулематозное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, в основе которого лежит поражение ретикулоэндотелиальной системы с образованием эпителиоидноклеточных гранулем без казеозных изменений и перифокального воспаления на фоне отсутствия микобактерий туберкулеза. Эпителиоидноклеточные гранулемы формируются в различных внутренних органах: внутригрудные лимфатические узлы поражаются в 100% случаев, легкие - в 80%, печень и селезенка - в 65%, кожа - в 40%, мышцы - в 30%, сердце - в 20%. Кроме того, поражение возникает также в слюнных железах и тканях глаза в 10-50% случаев. Мишенью могут быть не только различные структуры глаза, но и ткани орбиты, включая зрительный нерв. В некоторых случаях эти изменения возникают раньше основных проявлений заболевания, таких как поражения легких, костей, кожи и других органов. Наиболее часто проявляется увеит и синдром сухого глаза - вододефицитная форма. В настоящее время доказано, что причиной развития вододефицитной формы синдрома сухого глаза, является поражение слезной железы, функция которой позволяет сохранять гомеостаз глазной поверхности.

Слезная железа, наряду с глазной поверхностью, образует «функциональную слезную единицу», отвечает за поддержание стабильности слезной пленки, прозрачности роговицы и здорового состояния глазной поверхности, обеспечивая тем самым зрительные функции.

Любое изменение в системе глазной поверхности приводит к нарушению состава и свойств слезной пленки (осмолярности, объема, pH, вязкости, сил поверхностного натяжения и др.), что ведет к повышенной чувствительности, склонности к ксерозу и повреждению эпителия глазной поверхности - синдрому «сухого глаза» (ССГ). Повреждение эпителия вызывает высвобождение воспалительных медиаторов, ведущих к развитию воспалительного процесса, поддерживающего хроническое нарушение системы.

Оценка функционального состояния слезной железы необходима, в частности, для диагностирования и прогнозирования возникновения синдрома сухого глаза у больных с саркоидозом для выбора дальнейшей тактики ведения таких пациентов.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ оценки функционального состояния слезной железы с помощью модифицированного теста Ширмера со стимуляцией (3-х кратное раздражение слизистой носа через 20 секунд путем вдыхания паров нашатырного спирта по методике Ю.В. Юдиной). Синдром сухого глаза и увеит, являются наиболее частым офтальмологическим проявлением «глазного саркоидоза», ведущим к снижению качества жизни пациентов. Золотым стандартом обследования пациентов при диагностировании ССГ является определение объема слезопродукции по данным теста Ширмера, пробы Норна на стабильность слезной пленки и тестов с витальными красителями (лиссаминовым зеленым и флюоресцеином) для исключения изменений эпителия конъюнктивы и роговицы. Методика определения рефлекторного компонента слезопродукции, что отражает функциональное состояние слезной железы, заключается в установки тестовых полосок для проведения теста Ширмера за нижнее веко исследуемого. Далее с интервалом в 20 сек. 3-кратно пациенту предлагается вдохнуть через нос пары нашатырного спирта. Фиксируют время. Через 5 минут после последнего раздражения слизистых носа полоски снимают и измеряют длину полоски, смоченной слезой. (Ю.В. Юдина Диагностика, клиника и лечение сухого кератоконъюнктивита при синдроме Шегрена // Дис. канд. мед. наук. М. 1975). Недостатком способа следует считать невозможность строго дозированной подачи раздражающего средства, возможную индивидуальную непереносимость нашатырного спирта, наличие соматической патологии (например, бронхиальная астма), не позволяющее проводить исследования. При этом результаты этих функциональных исследований не всегда отражают «заинтересованность» слезной железы у пациентов с саркоидозом. Вовлечение слезной железы в патологический процесс часто происходит бессимптомно (Труфанов Г.Е., Бурлаченко Е.П. Лучевая диагностика заболеваний глаза и глазницы. - СПб.: ЭЛБИ - Спб., 2009. - 160 с., Ohara K., Jadson М.А., Baugman R.P. Clinical aspects of ocular sarcoidosis // Eur. Respir. Mon., 2005).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка количественного способа оценки функционального состояния слезной железы при саркоидозе.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является выбор тактики ведения пациентов для превентивного воздействия в отношении возможных проявлений синдрома сухого глаза при саркоидозе.

Технический результат достигается за счет выявления характерных изменений в системе кровообращения слезной железы в процессе прижизненной клинической оценки локальных изменений слезной железы и ретробульбарного пространства орбиты с помощью трехмерного цифрового ультразвукового сканирования слезной железы и тканей орбиты с вычислением индекса поражения сосудов в виде отношения количества гиперэхогенных тубулярных структур (tubularis; лат. tubulus трубка) в железе и ретробульбарном пространстве.

Нами было проведено изучение морфологических особенностей слезной железы у пациентов с диагностированным саркоидозом с помощью прижизненной клинической оценки локальных изменений слезной железы и ретробульбарного пространства орбиты с помощью трехмерного цифрового ультразвукового сканирования слезной железы и тканей орбиты. Сканирование слезной железы осуществляли последовательно в аксиальной, сагиттальной и косой проекциях. Далее использовали комбинацию В-режима, цифрового допплеровского картирования (ЦДК) и энергетического картирования (ЭК). Проводили двухмерное сканирование и допплерографию слезной железы. Помимо изучения слезной артерии и вены, анализировали спектральные характеристики кровотока в глазной артерии и ее ветвях. В исследуемом объеме слезной железы, на основании полученных с помощью специальной программной функции объемных гистограмм проводили анализ плотности и индекса васкуляризации, что отражало степень изменения кровообращения в органе.

У части пациентов, наряду с появлением в пределах границ ультразвукового среза слезной железы больших, сливных гипоэхогенных зон разряжения неправильной округлой или овальной формы, что трактовали как морфологические изменения структуры слезной железы, при изучении комбинированного пространственного изображения в структуре желез выявлено наличие множественных гиперэхогенных, тубулярных структур, которые выглядят в виде «муфт». Аналогичные «муфты» были обнаружены на тех же глазах при анализе акустического изображения объема ретробульбарного пространства. Указанные изменения расценивали как проявления специфического ангиита, те есть гранулематозного воспаления стенок сосудов II и III порядка, отражающее возникновение гемодинамических сдвигов в бассейне глазной и слезных артерий. В количественном отношении изображение этих деталей может быть различно с разных сторон.

Был произведен подсчет количества гиперэхогенных тубулярных структур («муфт») на ультразвуковом срезе слезной железы и ретробульбарного пространства и вычислен индекс поражения сосудов (ИПС) по формуле:

ИПС = количество гиперэхогенных тубулярных структур слезной железы/количество гиперэхогенных тубулярных структур ретробульбарного пространства.

При индексе поражения сосудов 0,3-0,6 установлено значительное снижение рефлекторного компонента слезопродукции и наличие изменений эпителия конъюнктивы глазной поверхности по данным теста с лиссаминовым зеленым, отражающим степень эпителиальных изменений бульбарной конъюнктивы глаза.

Сравнительный анализ с клиническими данными, результатами тестов на слезопродукцию и ретроспективными данными пациентов с саркоидозом с проявившимся синдромом сухого глаза и без него, показал, что у тех пациентов, у которых имелись выявленные гиперэхогенные тубулярные структуры при индексе поражения сосудов 0.3-0.6, присутствовал или появлялся в последующем синдром сухого глаза.

Таким образом, сопоставление акустических параметров и данных функционального исследования выявило корреляционную зависимость между параметром ИПС и рефлекторным компонентом слезопродукции. Это позволило сделать вывод о связи этого показателя с функциональным состоянием слезной железы.

Способ осуществляют следующим образом. У пациента с диагнозом саркоидоз осуществляют прижизненную клиническую оценку локальных изменений слезной железы и ретробульбарного пространства орбиты с помощью трехмерного цифрового ультразвукового сканирования слезной железы и тканей орбиты. При выявлении гиперэхогенных тубулярных структур, вычисляют индекс поражения сосудов в виде отношения количества этих структур в железе к количеству в ретробульбарном пространстве. При величине индекса 0,3-0,6 определяют наличие расстройств функционального состояния слезной железы при саркоидозе.

Клинический пример 1.

Пациентка Т. 1958 г.р. обратилась с жалобами на припухлость в области верхне-наружного квадранта орбиты в двух сторон (справа больше, чем слева) в течение года. Припухлость справа продолжает увеличиваться. В последнее время (менее месяца) появилось ощущение сухости в глазах. К врачам не обращалась. Из анамнеза: за год до появления офтальмологических жалоб у пациентки постепенно начали увеличиваться околоушные слюнные железы также с двух сторон симметрично.

Status oculorum:

vis OD = 0,6 sph+0,5^d=0,9

vis OS = 0,5 sph+0,75^d=0,9-1,0

При осмотре: Асимметрия глазной апертуры: справа - 6,5 мм, слева - 8 мм. Припухлость в верхнее-наружнем квадранте в проекции слезной железы (справа больше). Пальпаторно в этой области определяется образование, плотно-эластичной консистенции, гладкой поверхности, подвижное, смещаемое, безболезненное. Движения глаз в полном объеме во всех отведениях. Кожа век в цвете не изменена. На межреберном крае мейбомиевые железы визуализируются четко на всем протяжении. Пальпебральные доли слезных желез ярко розовые, поверхность неровная, увеличены в размерах, выступают из-под орбитального края на 1 см справа и 0,6 мм слева. На поверхности желез визуализируются желтоватого цвета узелки. Биометрия слезного ручья не превышала 200 мкм. Ток слезы - резко замедлен. На бульбарной конъюнктиве изменения сосудов по типу микроангиопатии (неравномерность калибра, наличие участков стаза и ампулообразных расширений). Степень дистрофических изменений эпителия бульбарной конъюнктивы по данным теста с лиссаминовым зеленым по Оксфордской шкале оценки 3 балла. Прекорнеальная слезная пленка стабильна, структурных изменений нет. Показатели пробы Норна с двух сторон более 15 сек. Роговица блестящая, гладкая, прозрачная. По данным теста с флюоресцеином нарушений целостности эпителия роговицы не выявлено. Передняя камера средней глубины, влага прозрачна. Радужка имеет сглаженный рисунок, пигментная кайма сохранна. Факосклероз хрусталиков. В стекловидном теле единичные плавающие помутнения. ДЗН с четкими границами, бледно-розовый. Сосудистый пучок выходит из центра. Ход и калибр сосудов не изменен. В макулярной области и на периферии патологических изменений не выявлено.

тест Ширмера: OD = общая - 5 мм, рефлекторная - 3 мм

OS = общая - 7 мм, рефлекторная - 3 мм

Экзофтальмлметрия по Гертелю: OD - 17 OS - 17,90 мм

По данным функционального обследования выявлено уменьшение показателей как общей (в норме не менее 15 мм), так и рефлекторной слезопродукции (норма - не менее 5 мм). Дополненные результатами клинического осмотра (имели место признаки воспаления пальпебральной дольки слезной железы) и теста с лиссаминовым зеленым позволили установить диагноз синдрома сухого глаза - вододефицитную форму, что послужило показанием для проведения ультразвукового сканирования слезной железы с целью выявления морфологических изменений, приведших к дисфункции железы.

Пациентке проведена клиническая оценка локальных изменений слезной железы и ретробульбарного пространства орбиты с помощью трехмерного цифрового ультразвукового сканирования слезной железы и тканей орбиты. Установлены параметры слезных желез: справа «продольный» размер составлял 2,39 см, «поперечный» размер - 1,26 см; слева - 2,65 см и 0,91 см соответственно. Выявлена деформация структуры ультразвукового изображения в виде зон разряжения неправильной формы, а также наличие гиперэхогенных структур - «муфт» в количестве 4 единицы справа и 6 слева. Фиг. 1 - Гиперэхогенные образования - «муфты» в структуре слезной железы и ретробульбарном пространстве справа, Фиг. 2 - Гиперэхогенные образования - «муфты» в структуре слезной железы и ретробульбарном пространстве слева. Аналогичные образования были отмечены с двух сторон при анализе акустического изображения объема ретробульбарного пространства. Фиг. 3 - Гиперэхогенные образования - «муфты» в структуре ретробульбарного пространства с двух сторон. Слева количество «муфт» составило 14 единиц, справа - 11.

Используя предлагаемую формулу, был вычислен индекс поражения сосудов, который для правого глаза составил 0,3, для левого - 0,4. При сопоставлении величины индекса поражения сосудов с результатами функционального исследования слезной железы - определением рефлекторного компонента по результатам стимуляционного теста Ширмера по методике Ю.В. Юдиной - была установлена высокая степень корреляции (r>7) между этими показателями. Суммируя полученные данные с результатами теста с лиссаминовым зеленым, можно заключить о наличии у пациентки признаков поражения глазной поверхности - синдрома сухого глаза. Это позволило сделать вывод о наличии функциональных нарушений слезной железы при определенном значении индекса поражения сосудов. Пациентке была рекомендована постоянная слезозаместительная терапия на основании препаратов, содержащих гиалуроновую кислоту и препарат с витамином А на ночь для ускорения регенерации эпителия бульбарной конъюнктивы.

Клинический пример 2.

Пациент К., 29 лет, диагноз: «саркоидоз с поражением легких, внутригрудных лимфатических узлов, околоушных слюнных желез, слезных желез»? направлен из ФГБНУ «НИИ Ревматологии». Из анамнеза известно, что в августе 2015 г. появились отек верхних век, больше на OS, который постепенно нарастал, припухлость в области околоушных слюнных желез, ощущение инородного тела в глазу, отек конъюнктивы. В сентябре 2015 г. пациент обратился в офтальмологическую поликлинику, где после сдачи анализов был направлен на рентгенографию грудной клетки. По данным рентгенографии отмечена мелкоузелковая диссеминация преимущественно в средних и прикорневых отделах обоих легких. Характер изменений похож на саркоидоз. Для уточнения диагноза пациент был направлен на КТ грудной клетки. Результаты исследования соответствовали саркоидозу легких (смешанная форма). Для верификации диагноза была проведена биопсия околоушной слюнной железы. Результат патогистологического исследования был положительным.

В октябре 2017 г. пациент был направлен на обследование в ФГБНУ «НИИ ГБ» с подозрением на поражение органа зрения в связи с жалобами на снижение остроты зрения, припухлость верхнего века с обеих сторон, особенно слева, ощущение инородного тела, покраснение глаз.

Офтальмологическое обследование: острота зрения правого глаза без коррекции - 0,5, левого глаза без коррекции - 0,4, острота зрения с коррекцией на обоих глазах 1,0. Внутриглазное давление OD 13,2 мм.рт.ст., OS 12,6 мм.рт.ст. Компьютерная периметрия: с обеих сторон выявлены парацентральные скотомы, более выраженные в нижне-носовом секторе, сужение периферических границ.

При осмотре отмечалась припухлость верхних век, больше на OS и выраженный отек тканей в предушной области.

При биомикроскопии и офтальмоскопии обоих глаз отмечали отек и гиперемию верхних век и деформацию их с наружной стороны. Поверхность пальпебральных долек слезных желез гиперемирована, отмечена, явления венозного застоя. Конъюнктива глазного яблока инъецирована; отек конъюнктивы полулунной складки слева. Роговица оставалась прозрачной без патологических изменений, рефлекс розовый, глазное дно без особенностей.

Тест Ширмера OD = 12 мм - основная секреция

Тест Ширмера со стимуляцией - 7 мм (норма не менее 5 мм)

Тест Ширмера OS = 11 мм

Тест Ширмера со стимуляцией - 6 мм (норма не менее 5 мм)

Проба Норна с двух сторон >15 с.

При проведении окрашивания эпителия глазной поверхности витальными красителями не выявлено поражения эпителия роговицы. Окрашивание эпителия бульбарной конъюнктивы лиссаминовым зеленым проявлялось в виде единичных точек во внутренней части экспонируемой зоны (справа - 8, слева - 10 точек), что расценивали как вариант нормы.

Клиническая картина и результаты функционального обследования демонстрировали поражение глазной поверхности. Показатели рефлекторного компонента слезопродукции указывали на отсутствие дисфункции слезной железы на момент исследования. С целью подтверждения этих выводов было рекомендовано проведение ультразвукового исследования.

Проведено трехмерное цифровое ультразвуковое сканирование слезной железы и тканей орбиты с обеих сторон. Размеры глазных яблок в пределах нормальных значений. Признаков дислокации внутриглазных оболочек (сетчатка, хориоидея) не выявлено.

Значения поперечного размера продольного УЗ-среза прямых экстраокулярных мышц на уровне выше верхней границы нормальных значений (правый глаз 0,49-0,59 см, левый глаз 0,42-0,63 см). Структура УЗ-среза жировой клетчатки гетерогенна, умеренно-гиперэхогенна, имеет мелкозернистую текстуру. Продольный УЗ-срез зрительных нервов равномерный, контуры четкие. В режиме серой шкалы выявлено симметричное значительное увеличение слезных желез (размеры: справа 2,66 см × 1,09 см, слева 3,25 см × 1,08 см), без четких контуров, капсула не прослеживается. Фиг. 4 - Эхограмма УЗ-среза слезной железы с левой стороны пациента К. в В-режиме серой шкалы: 1 - периметр, контуры УЗ-среза, 2 - продольный размер, 3 - поперечный размер.

УЗ-срез слезных желез с обеих сторон имел неоднородную гетерогенную, мелкозернистую структуру, характеризующуюся наличием умеренно-гипоэхогенных неправильной округлой формы участков разряжения. УЗ-плотность слезной железы определялась в зонах разряжения: справа 39 (УЕ), слева 39 (УЕ) и в акустически плотной неравномерной, гиперэхогенной составляющей слезной железы, локализующейся по периферии изображения и между зонами разряжения: справа 150 (УЕ), слева 106 (УЕ) - Фиг. 5 - Результаты денситометрического, акустического исследования. Гистограммы эхогенной «плотности» различных участков левой слезной железы в двухмерном В-режиме. Пациент К. Это свидетельствовало о наличии морфологических изменений структуры слезной железы. Наличие гиперэхогенных образований типа «муфт» в структуре слезных желез справа соответствовало 3, в ретробульбарном пространстве - 5, слева - 4 и 6, соответственно. Фиг. 5. - Результаты денситометрического, акустического исследования. Гистограммы эхогенной «плотности» различных участков левой слезной железы в двухмерном В-режиме. Пациент К.

При комбинированном УЗ-сканировании в В-режиме серой шкалы с ЦДК и ЭК, в проекции слезной железы визуализировались множественные цветовые карты разнонаправленных потоков крови (a. и v. lacrimalis). Гемодинамические показатели в слезной артерии в пределах выше возрастной нормы. Фиг. 6. - Измерение качественных и количественных характеристик потока крови по a. lacrimalis в толще слезной железы с левой стороны. В 3D-режиме был рассчитан объем слезных желез: 4,59 см³ справа, 5,17 см³ слева (Фиг. 7 - Мультипланарный акустический анализ слезной железы). Отмечается снижение показателей эхографической плотности до 39 (УЕ), рассчитанный в 3D-режиме, индекс васкулогенности в пределах незначительно превышающий возрастную норму (Фиг. 8 - Денситометрический, акустический анализ объемного, виртуального изображения левой слезной железы). При анализе объемной, комбинированной, виртуальной модели изображения, посредством виртуальной ротации, в проекции зон разряжения, определялась деформация их пространственной структуры (Фиг. 7.), что явилось дополнительным подтверждением наличия морфологических изменений структуры слезной железы. Индекс поражения сосудов для правого глаза пациента, рассчитанный по предлагаемой формуле составил справа - 1,5, слева - 1,6.

При сопоставлении полученных данных с результатами стимуляционного теста Ширмера установлено, что при указанной величине индекса поражения сосудов, изменений рефлекторного компонента слезопродукции, отражающего функциональную сохранность слезной железы, не наблюдается, несмотря на выявленные морфологические изменения в структуре слезной железы.

Однако, учитывая изменения морфологической структуры слезной железы, выявленные с помощью ультразвукового сканирования, пациенту было рекомендовано динамическое наблюдение и проведение курса противовоспалительной терапии нестероидными препаратами.

В следующие 2 года пациент регулярно проходил обследование по вышеописанному алгоритму. Через 2 года при повторном проведении пространственного ультразвукового сканирования слезных желез и орбит у пациента слева было выявлено увеличение количества гиперэхогенных образований типа «муфт» в структуре слезной железы до 8 и в ретробульбарном пространстве - до 11. Справа показатели не изменились. Индекс поражения сосудов составил 0,7. Определение рефлекторного компонента слезопродукции соответствовало пограничным значениям - 5 мм. Данные теста с лиссаминовым зеленым (окрашивание бульбарной конъюнктивы в экспонируемой зоне внутри) указывали на вовлечение глазной поверхности в патологический процесс. Пациенту с профилактической целью были назначены слезозаместительные препараты, содержащие гиалуроновую кислоту.

Наличие гиперэхогенных образований типа «муфт» в структуре слезных желез и ретробульбарной области явилось показанием для динамического наблюдения за пациентом, поскольку могло привести к развитию дисфункции слезной железы.

Таким образом, все вышеизложенное позволяет предложить использовать индекс поражения сосудов для оценки функционального состояния слезной железы при саркоидозе и, соответственно, для прогноза развития синдрома сухого глаза.