Результат интеллектуальной деятельности: Способ оценки эффективности лечения хронического блефарита методом лазерной допплеровской флоуметрии

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для оценки эффективности лечения хронического блефарита методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Хронический блефарит - обобщающий термин, объединяющий воспалительный процесс на коже век, в фолликулах ресниц и в мейбомиевых железах. Это, как правило, двусторонний, интермиттирующий процесс, поражающий все возрастные группы. Заболеваемость блефаритом составляет 37-47% от общего числа офтальмологических больных. Ряд авторов отмечает высокий процент (60-70%) развития синдрома сухого глаза у пациентов с хроническим блефаритом [Т.Н. Сафонова, Н.П. Кинтюхина, А.Е. Петренко, О.В. Гладкова. Профилактика синдрома сухого глаза при хроническом блефарите демодекозной этиологии. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016; 16(2): 89-931. Лечение блефарита длительное, требующее местного и системного подхода с привлечением узких специалистов. Однако субъективные симптомы блефарита могут сохраняться, когда клиническая оценка признаков указывает на улучшение состояния. Эффективность лечения оценивают по результатам клинических, функциональных тестов, что носит субъективный характер. Выраженность субъективной симптоматики, частые рецидивы заболевания, формирование синдрома сухого глаза, необходимость проведения многократных курсов терапии заставляют искать новые методы лечения блефарита, которое направлено на купирование воспалительного процесса и на профилактику развития синдрома сухого глаза [Sun X.G., Zhou Y.M., Jiang С., Wang Z.Q., Zhang Y. Study on the clinical manifestation of 438 cases with blepharitis. Chinese journal of ophthalmology. 2013; 49(10): 878-83].

Для оценки эффективности лечения хронического блефарита используют биомикроскопическое определение клинических признаков (наличие неровного края век, телеангиоэктазий края век, чешуек, дебриса, «муфт» на ресницах), проводят компрессионную пробу, определение числа функционирующих мейбомиевых желез, функционального состояния мейбомиевых желез, пробу Норна, тест Ширмера I, тест Липкоф, тесты с витальными красителями [Т.Н. Сафонова, Н.П. Кинтюхина, А.П. Петренко, О.В. Гладкова. Профилактика синдрома сухого глаза при хроническом блефарите демодекозной этиологии. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016; 16(2): 89-93; Сафонова Т.Н., Забегайло А.О., Макаров И.А. Способ определения степени блефароконъюнктивальной формы синдрома сухого глаза. 2500340. 2013.; Аветисов С.Э., Федоров А.А., Полунин Г.С., Пимениди М.К. Способ определения функционального состояния мейбомиевых желез. 2373832. 2009; D. Korb. Methods for diagnosing meibomian gland dysfunction. A61B 3/10. 2010; Сафонова Т.Н., Васильев В.П., Лихванцева В.Г. Синдром Шегрена. М.: Издательство Московского Университета; 2013].

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ оценки эффективности лечения хронического блефарита, заключающийся в проведении компрессионной пробы. Компрессионная проба - метод скрининговой диагностики состояния мейбомиевых желез и их секрета. Пробу проводят за щелевой лампой путем леткой компрессии века кончиком пальца вблизи переднего ребра и определяют возможность эвакуации секрета мейбомиевых желез по всей дине века. Состояние протоков и секрета мейбомиевых желез оценивают по шкале J. Shimazaki [J. Shimazaki, М. Sakata, K. Tsubota. Ocular surface changes and discomfort in patients with meibomian gland dysfunction. Archives of ophthalmology. 1995; 113(10): 1266-70; Amano S., Clinic-based study on meibomian gland dysfunction in Japan. Investigative ophthalmology & visual science. 2017; 58(2): 1283-1287].

Данный способ оценки опосредован через определение функционального состояния мейбомиевых желез. Однако состояние век до и после лечения оценивают субъективно, при этом не учитывается структура век в полном объеме, включая исследование интерстициальной ткани и определение наличия воспаления век.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового способа оценки лечения хронического блефарита.

Техническим результатом изобретения является объективизация оценки эффективности лечения хронического блефарита для определения и коррекции тактики лечения.

Технический результат достигается за счет оценки состояния микро- и лимфоциркуляции кожи век с помощью ЛДФ.

Известно, что одним из основных компонентов воспаления век является изменение микроциркуляции. Кровоснабжение век отличается разветвленной сосудистой сетью. Веки обладают обширной лимфатической системой. Механизм истинной воспалительной гиперемии включает: изменения сосудистой стенки (потерю сосудистого тонуса вследствие паралича нервно-мышечного аппарата сосудов, снижение эластичности сосудистой стенки, набухание эндотелия) и окружающих тканей (сдавление венул и лимфатических сосудов отечной тканью) [J.В. Holdsc. Basic and Clinical Science Course: Section 7: Orbit, Eyelids, and Lacrimal System (Basic and Clinical Science Course). American Academy of Ophthalmology. 2008].

Для объективизации оценки состояния микрососудов известно использование метода ЛДФ, позволяющего оценить состояние кровотока в норме и при патологических изменениях в системе микроциркуляторного русла. Для записи движения кровотока использован эффект Допплера путем зондирования ткани лазерным излучением [Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. Под. ред. Крупаткина А.И., Сидорова В.В. М.: Издательство Медицина. 2005]. Данный метод является достаточно простым в использовании, что позволяет применять его при различных патологических состояниях. Метод ЛДФ применяют как способ оценки состояния микроциркуляции для прогнозирования течения патологических процессов, диагностики и определения эффективности лечения различных заболеваний. Впервые исследование кровотока кожи верхнего и нижнего века методом ЛДФ провел Mannor G.E. с соавторами для сравнения с другими кожными областями у здоровых добровольцев и у больных с базальноклеточной карциномой века [Mannor GE, Wardell K, Wolfley DE, Nilsson GE. Laser Doppler perfusion imaging of eyelid skin. Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery. 1996; 12(3): 178-85]. Впоследствии было опубликовано много работ по применению ЛДФ для оценки состояния различных отделов глаза. Несмотря на успехи в исследовании микроциркуляции, роль лимфотока и его изменений при воспалительном процессе век остается мало зученной.

При воспалении установлена тесная связь между функциональными нарушениями внутренней среды в тканях и дренажной лимфатической системой [Ohhashi Т, Kawai Y. Proposed new lymphology combined with lymphatic physiology, innate immunology, and oncology. Journal of Physiological Sciences. 2014; 65(1): 51-66]. С точки зрения гомеостаза тканей в организме кровеносные и лимфатические микрососуды, составляющие основу микроциркуляторно-тканевых систем, следует рассматривать во взаимосвязи. Лимфоток является составной частью микроциркуляторной системы.

Метод ЛДФ позволяет неинвазивно оценивать не только уровень периферической перфузии, но и выявлять особенности регуляции кровотока на уровне микроциркуляторного русла (МЦР). Обладая высокой чувствительностью к изменениям микрогемодинамической ситуации в сосудистом русле, метод ЛДФ имеет неоспоримое преимущество перед другими методиками исследования, поскольку позволяет оценивать состояние функциональных механизмов управления микрокровотоком. Анализ амплитудно-частотного спектра (АЧС) отраженного сигнала с использованием математического аппарата вейвлет-преобразования, который в настоящее время широко применяется для анализа сигналов физиологической природы, позволяет оценивать изолированно вклад каждого звена микрососудистого русла, принимающего участие в модуляции кровотока [Nelson K.В., Sergueef N., Lipinski С.М., Chapman A.R., Glonek Т. Granial rhythmic impulse related to the Trauble-Hering-Mayer oscillation: comparing laser-Doppler flowmetry and palpation. The Journal of the American Osteopathic Association, 2001; 101(3): 163-73; Сидоров, В.В., Сахно, Ю.Ф. Возможности метода лазерной допплеровской флоуметрии для оценки состояния микроциркуляции крови. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2003; 2: 122-127]. По величинам амплитуд колебаний микрокровотока в конкретных частотных диапазонах возможно оценивать состояние функционирования определенных механизмов контроля перфузии. АЧС ЛДФ-грамм рассчитывается в полосе частот от 0,005 до 3 Гц. В рассматриваемом частотном диапазоне выделяют 5 неперекрывающихся областей: 0,007-0,017 Гц - диапазон эндотелиальной активности (Э); 0,023-0,046 Гц - диапазон нейрогенной активности (Н); 0,07-0,12 Гц - диапазон миогенной активности (М); 0,21-0,35 Гц - диапазон дыхательного ритма (Д); 0,86-1,36 Гц - диапазон сердечного ритма (С). Осцилляции кровотока с характерными частотами обусловлены определенными физиологическими процессами: влиянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем, активностью гладкомышечных клеток стенок сосудов, нейрогенным контролем и функционированием эндотелия сосудов [К.Г. Саркисов, Г.В. Дужак. Лазерная допплеровская флоуметрии как метод оценки состояния кровотока микрососудов. Методология флоуметрии. 1999: 9-14].

Факторы, определяющие модуляцию кровотока (по А.И. Крупаткину, В.В. Сидорову): ПМ - показатель микроциркуляции, М – среднеарифметическое значение показателя микроциркуляции; А - среднее колебание перфузии относительно значения потока крови М; Kv - коэффициент вариации, SO2 - относительное насыщение кислородом крови микроциркуляторного русла биоткани; ИТ - нейрогенный тонус; МТ - миогенный тонус; Amax - максимальная амплитуда; (Amax/М)⋅100% - приведенная амплитуда; Э - колебании эндотелиальной природы; H - колебания нейрогенной природы; М - колебания миогенной природы; Д - колебания дыхательной природы; С - колебания сердечной природы; Sm - индекс перфузионной сатурации кислорода; U - параметр удельного потребления кислорода тканью (Фиг. 1).

Микроциркуляция находится под многоуровневым контролем, который организован через систему с обратной связью. В процессе самоорганизации кровотока выделяют активные механизмы контроля перфузии (эндотелиальная активность, нейрогенный и миогенный компоненты) и пассивные механизмы (пульсовые и дыхательные ритмы). Активные и пассивные механизмы образуют положительные и отрицательные обратные связи. Активные механизмы создают поперечные колебания кровотока в результате чередования сокращения и расслабления гладкомышечных клеток. Очевидно, что работа активных механизмов контроля обусловливается локальными физиологическими потребностями тканей. Пассивные механизмы организуют продольные колебания кровотока, выражающиеся в периодическом изменении объема крови в сосудах. В артериолах характер изменения объема определяется пульсовой волной, а в венулах - рабочим ритмом «дыхательного насоса». Регистрируемые амплитуды осцилляции кровотока эндотелиального, нейрогенного и миогенного-эндотелиального независимого происхождения прямо связаны с величинами просвета микрососудов, а следовательно, и с мышечным тонусом. Снижение амплитуды осцилляций сочетается с повышением тонуса и жесткости самой сосудистой стенки, и наоборот, повышение амплитуд является следствием снижения сосудистого тонуса. При ЛДФ осуществляется фильтрация допплеровского сдвига частоты при регистрации обратно-отраженного излучения как от эритроцитов в диапазоне их скоростей в микрогемососудах, так и от рассеивателей лимфообразования в лимфососудах в диапазоне скоростей, соответствующих их движению.

В наших исследованиях 30 пациентам с хроническим блефаритом до и после лечения через день, неделю, месяц, 1,5, 3, 6, 12 месяцев проводили ЛДФ кожи век. Оценивали средние значения изменения перфузии крови и потока лимфы, а также анализировали осцилляции кровотока и лимфотока. Измеряли средние значения перфузии кровотока и лимфотока (М, σ и K_v) и исследовали активные (эндотелиальные, нейрогенный, миогеиные) и пассивные (дыхательный, сердечные) осцилляции с помощью анализа их АЧС. В результате лечения хронического блефарита выявлены изменения в микроциркуляции кожи век. Проведенный анализ результатов показал, что наиболее информативным для оценки эффективности лечения является определение нейрогенного и миогенного компонентов кровотока и лимфотока. Установлено, что при эффективном лечении хронического блефарита хотя бы один из нейрогенного, миогенного компонента кровотока, лимфотока век увеличиваются на 3% и более. Эндотелиальные, дыхательный и сердечные осцилляции кровотока были вариабельны и индивидуальны и, следовательно, малоинформативны для оценки эффективности лечения хронического блефарита. Эндотелиальные осцилляции лимфотока регистрировались редко, их роль нуждается в дальнейшем изучении. Дыхательные и сердечные осцилляции лимфотока выявляли в единичных записях, их наличие обусловлено передачей на тонкостенные лимфатические сосуды дыхательных и сердечных осцилляций рядом расположенных артериол и венул.

Способ осуществляют следующим образом. До проведения лечения и после курса лечения пациентам с хроническим блефаритом выполняют ЛДФ кожи век, например, с помощью аппарата ЛАЗМА-МЦ-1 (ООО НПП «Лазма», Россия). Датчик прибора устанавливают неподвижно последовательно в медиальной, средней и латеральной частях верхнего и нижнего века, затем определяют среднее арифметическое значение. Проводят ЛДФ и выявляют нейрогенные и миогенные осцилляции микроциркуляции кровотока и лимфотока. При увеличении хотя бы одного из них на 3% и более после курса лечения оценивают лечение как эффективное.

Пример 1

Пациентка X., 1950 г.р. Обратилась в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» с жалобами на ощущение дискомфорта и жжения в глазах. В анамнезе: хронический гастрит. При обследовании клинические и функциональные данные были в пределах нормальных значений: по данным теста Ширмера I базальная секреция была равна 15 мм с двух сторон. Проба Норна составляла 11 с с двух сторон. Компрессионная проба положительная (0 баллов) с двух сторон. Число функционирующих мейбомиевых желез составило на правом глазу 17/18, на левом глазу - 16/19. Диагноз: хронический блефарит обоих глаз. Перед исследованием исключали прием вазоактивных препаратов в течение 6 часов и курение в течение 2 часов. При проведении исследования кровотока и лимфотока методом ЛДФ выявлено ухудшение микроциркуляторных показателей. Нейрогенные и миогенные осцилляции кровотока и лимфотока в верхнем и нижнем веке составили 2,22 и 1,41, 2,02 и 2,11, 2,77 и 2,44, 2,78 и 2,91, соответственно. Пациентке был назначен блефарогель 1. Продолжительность лечения составила 45 дней. После лечения микроциркуляторные показатели имели тенденцию к улучшению. Пациентка отмечала отсутствие дискомфорта и жжения. Клинические и функциональные данные были без динамики. Тест Ширмера I был равен 15 мм с двух сторон. Проба Норна составляла 12 с с двух сторон. Компрессионная проба положительная (0 баллов) с двух сторон. Число функционирующих мейбомиевых желез на правом глазу 17/18, левый глаз 16/19). Клинические и функциональные тесты находились в пределах нормальных значений и не давали необходимой информации о состоянии век и эффективности проведенного лечения хронического блефарита. Однако положительная динамика состояния век на фоне лечения была выявлена с помощью ЛДФ. Нейрогенные и миогенные осцилляции кровотока и лимфотока на верхнем и нижнем веке составили 5,31 и 3,94, 5,72 и 3,12, 5,83 и 3,5, 3,85 и 3,7, соответственно. Выявлено увеличение нейрогенного и миогенного компонентов кровотока и нейрогенного компонента лимфотока в верхнем веке на 3%. Учитывая данные микроциркуляторных изменений, курс-лечения был завершен.

Пример 2

Пациентка У., 1960 г.р. впервые обратилась в ФГБПУ «НИИ глазных болезней». Постоянно предъявляла жалобы на тяжесть, жжение век, усталость глаз. При обследовании: по данным теста Ширмера I базальная секреция была равна 10 мм с двух сторон. Проба Норна составляла 10 с с двух сторон. Компрессионная проба отрицательная (2 балла) с двух сторон. Проведение теста с флуоресцеином демонстрировало уменьшение числа функционирующих мейбомиевых желез (правый глаз 6/4, левый глаз 4/4). В акарограмме обнаружено 7 взрослых особей Demodex speciei (spp.) на обоих глазах. Диагноз: хронический блефарит обоих глаз. Пациентке было проведено исследование кровотока и лимфотока методом ЛДФ. До лечения нейрогенные и миогенные осцилляции кровотока и лимфотока в верхнем и нижнем веке составили 2,17 и 1,61, 1,98 и 1,98, 3,58 и 3,64, 2,59 и 2,78, соответственно. Пациентке был назначен крем-гель дексодем фито. Продолжительность лечения составила 45 дней. Через 1,5 месяца после лечения выявлены жалобы на усталость и тяжесть век, тест Ширмера I был равен 10 мм с двух сторон. Проба Норна составляла 10 с с двух сторон. Компрессионная проба отрицательная (2 балла) с двух сторон. Тест с флуоресцеином демонстрировал число функционирующих мейбомиевых желез на правом глазу 6/4, на левом - 4/4. В акарограмме - 7 взрослых особей Demodex spp. на обоих глазах. Динамика по клинической картине и функциональным тестам отсутствовала, что не давало необходимой информации об эффективности лечения хронического блефарита. Однако была отмечена положительная тенденция изменения состояния век на основании увеличения микроциркуляторных показателей. Нейрогенные и миогенные осцилляции кровотока и лимфотока верхнего и нижнего века составили 5,5 и 2,7, 2,56 и 2,41, 7,14 и 4,06, 2,83 и 3,35, соответственно. Выявлено увеличение нейрогенных осцилляций кровотока и лимфотока в верхнем веке на 3%. Курс лечения был завершен. Пациентка была переведена на поддерживающую терапию, включающую обработку краев век лечебными салфетками.

Метод ЛДФ объективно определяет состояние микроциркуляции кожи век и позволяет изучить нейрогенные и миогенные осцилляции кровотока и лимфотока кожи век, что служит критерием для оценки результатов эффективности лечения.