СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,5,6-ТЕТРАФЕНИЛ(БЕНЗИЛ)ПИРАЗИНА

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина формулы (1):

где R=Ph, CH₂Ph

Пиразины входят в состав многих биологически важных соединений [(а) О. Ceder. In Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl); E. Schaumann, Ed.; Georg Thieme Stuttgart: New York, 1998; Vol. E 9b/1, pp 250-259; (b) R. Muller, S. Rappert. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2010, 85, 1315-1320; (с) M. Dolezal. Chem. Listy 2006, 100, 959-966] и представляют значительный интерес для фармакологии. Ряд арилзамещенных пиразинов показали активность в качестве антитромбоцитарных [(a) A. Ohta, Н. Takahashi, N. Miyata, Н. Hirono, Т. Nishio, Е. Uchino, К. Yamada, Y. Aoyagi, Y. Suwabe, M. Fujitake, T. Suzuki, K. Okamoto. Biol Pharm. Bull. 1997, 20, 1076-1081; (b) A. Nakamura, T. Yamada, T. Asaki. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7720-7725], антигипергликемических агентов [A. Goel, N. Agarwal, F.V. Singh, A. Sharon, P. Tiwari, M. Dixit, R. Pratap, A.K. Srivastava, P.R. Maulik, V.J. Ram. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1089-1092], а также регуляторов эстрогенновых рецепторов [U. Ghosh, D. Ganessunker, V.J. Sattigeri, K.E. Carlson, D.J. Mortensen, B.S. Katzenellenbogen, J.A. Katzenellenbogen. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 629-657].

Известен способ [A. Petrosyan, P. Ehlers, S. Reimann, T.V. Ghochikyan, A.S. Saghyan, A. Spannenberg, S. Lochbrunnere, P. Langer. Synthesis of tetraaryl-and tetraalkenylpyrazines by Suzukie-Miyaura reactions of tetrachloropyrazine. Tetrahedron 2015, 71, 6803-6812] синтеза 2,3,5,6-тетраарилпиразина (1), путем взаимодействия тетрахлорпиразина с арилборной кислотой в присутствии фосфатов калия, катализируемый Рd(ОАс)₂/Р(Су)₃ с выходом 50-99% по схеме:

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1).

Известен способ (M.V. Marques, M.M. Ruthner, L.A.M. Fontoura, D. Russowsky. Metal chloride hydrates as Lewis acid catalysts in multicomponent synthesis of 2,4,5-triarylimidazoles or 2,4,5-triaryloxazoles. J. Braz. Chem. Soc. 2012, 23, 171-179) получения 2,3,5,6-тетрафенилпиразина (1), путем нагревания бензоина в этаноле в присутствии ацетата аммония и СеСl₃⋅7Н₂O с выходом 87% по схеме:

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1).

Известен способ (Т.В. Балашова, Г.В. Хорошенков, Д.М. Кусаев, И.Л. Еременко, Г.Г. Александров, Г.К. Фукин, М.Н. Бочкарева. Реакции бензонитрилов с дийодидами неодима, диспрозия и тулия. Изв. АН, Сер. хим., 2004, 4, 789-793), получения 2,3,5,6-тетрафенилпиразина (1), взаимодействием солей лантанидов с бензонитрилом.

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1).

Известен способ (Wei-xing Chen, Jun-hu Zhang, Ming-yang Hu, Xiao-chun Wang. Low-valent titanium induced reductive cyclization of nitriles to symmetrically substituted tetraalkylpyrazines. Synthesis 1990, 8, 701-702) получения тетразамещенных пиразинов (1) восстановительной циклизацией нитрилов под действием низковалентного титана, генерируемого из ТiСl₄ и Zn.

Недостатком способа является то, что реакцию необходимо проводить при кипячении в течение 4-6 дней, в результате чего существенно увеличиваются энергозатраты.

Предлагается новый способ синтеза 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов.

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов.

Сущность способа заключается во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N, (где R=Ph, PhCH₂) с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении R-C≡N:EtAlCl₂:Mg: Cp₂TiCl₂=4.5:(10-14):(6-10):(0.1-0.5), предпочтительно 4.5:12:8:0.3 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 20-22°С и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Целевые продукты 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразины образуются с выходом 68-91%. Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием бензонитрила или фенилацетонитрила, EtAlCl₂, катализатора Cp₂TiCl₂ и магния. В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, Buⁱ₃Al, i-Bu₂AlH) или других металлов (например, Al, Сu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходного нитрила в сторону увеличения его содержания по отношению к EtAlCl₂ не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂ или Mg по отношению к нитрилу уменьшает выход 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 0.3 ммолей приводит к образованию продуктов полимеризации и олигомеризации нитрилов и существенному уменьшению выхода целевых продуктов (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 0.3 ммолей снижает выход 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20-22°С. При более высокой температуре (например, 40°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе в качестве исходных реагентов используются алкил(арил)замещенные нитрилы, TiCl₄, Zn. Реакции проводят при кипячении в течение 4-6 дней. Выход алкилзамещенных пиразинов составляет 44-63%. Бензилзамещенные пиразины образуются с выходом 36-46%. Другие ароматические нитрилы, например, бензонитрил образуют соответствующие симметричные тетразамещенные пиразины с выходом не более 10%.

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов нитрилов (бензонитрил, фенилацетонитрил), EtAlCl₂, магния (Mg, порошок), катализатора Ср₂ТiCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известного способа предлагаемый способ не требует кипячения в течение 4-6 дней. Реакция заканчивается за 6 ч при комнатной температуре и позволяет получать 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1) с выходами 68-91%.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С, в атмосфере аргона помещают 15 мл тетрагидрофурана, 1.68 мл (12 ммолей) EtAlCl₂, 0.19 г (8 ммоль) магния, 0.07 г (0.3 ммоль) катализатора Ср₂ТiCl₂. Перемешивают при 0°С в течение 20 минут, после чего добавляют 0.46 г (4.5 ммоль) бензонитрила. Температуру доводят до комнатной 20-22°С и перемешивают в течение 6 часов. В реакционную массу добавляют 25 мл диэтилового эфира и обрабатывают 10% раствором NaOH. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (20-25 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO₄. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (элюент гексан : этилацетат - 100:5). Получают 2,3,5,6-тетрафенилпиразин с выходом 87%).

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрафенилпиразина.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 7.28-7.39 м (12Н, СН), 7.65-7.68 м (8Н, СН)

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 128.23, 128.60, 129.89, 138.48, 148.40.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрабензилпиразина.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 4.14 с (8Н), 7.20-7.28 м (12Н, СН), 7.34-7.46 м (8Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 42.42, 126.33, 128.42, 128.82, 138.60, 151.15.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Реакции проводили при температуре 20-22°С в тетрагидрофуране.