Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПОПЛАСТИЧЕСКОГО ВАРИАНТА ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КАВИТИРОВАННОГО РАСТВОРА ИНТЕРФЕРОНА ГАММА

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и представляет собой метод восстановления рецептивности эндометрия у пациенток с гипопластическим вариантом хронического эндометрита, страдающих привычным невынашиванием беременности, с целью улучшения имплантационного потенциала эндометрия и исходов беременности.

Известен способ лечения с помощью устройства для местного лечения воспалительных заболеваний полости матки [Патент на полезную модель №125853, опубл. 20.03.2013 г.]. Устройство содержит ультразвуковой генератор, акустический узел, волновод-инструмент с защитным кожухом, инфузионную систему для подачи лекарственного раствора. Для осуществления способа через цервикальный канал в полость матки вводят волновод-инструмент в защитном кожухе. С помощью регулятора инфузионной системы устанавливают струйную подачу лекарственного раствора в ирригационный канал ультразвукового инструмента. Осуществляют запуск ультразвуковых колебаний и производят обработку полости матки «озвученным» лекарственным раствором. Воздействие осуществляют в течение 3-5 минут при частоте ультразвуковых колебаний 25 кГц, скорости инфузии около 100-150 мл/мин. В процессе ультразвуковой обработки обеспечивается постоянный отток содержимого из полости матки.

Недостатком известного способа является отсутствие указаний на лекарственные препараты, используемые для орошения матки, дни менструального цикла при применении процедуры, учета вида этиологического фактора эндометрита. Не описаны пролиферативные эффекты процедуры в отношении эндометрия, которые позволяют использовать ее при гипоплазии слизистой полости матки. При проведении метода не используются этиотропные противовирусные препараты в качестве лекарственного раствора, направленные на элиминацию внутриклеточных патогенов.

Известен способ лечения хронического эндометрита [Патент на изобретение №2342173, опубл. 27.12.2008 г.]. При реализации способа проводят внутриматочное введение 100 ME Полудана®, растворенного в 5 мл стерильного раствора для инъекций с одновременным озвучиванием эндометрия в течение 60 минут низкочастотным ультразвуком. Способ лечения осуществляют на 5-7 день цикла утром через 1,5-2 часа после еды, всего проводят 5 процедур.

Недостатки способа: большая продолжительность процедуры (60 минут), сложность в ее проведении с соблюдением всех условий, а также многокомпонентность лечебного средства (Полудан®: калия полирибоаденилат, калия полирибоуридилат). Кроме того, иммуномодулятор Полудан® не обладает специфичными противовирусными свойствами и не влияет на презентацию антигенов системы HLA на лимфоцитах матери, необходимую для успешной имплантации и инвазии трофобласта.

В качестве ближайшего аналога (прототипа) нами выбран способ лечения бесплодия на фоне хронического эндометрита с гипоплазией эндометрия [Патент на изобретение №2571236, опубл. 20.12.2015 г.]. Способ включает комплексную терапию, в составе которой проводят внутриматочное введение лекарственных растворов с воздействием на эндометрий низкочастотного ультразвука (НЧУЗ). Процедуры НЧУЗ обработки проводят в три курса: в первом курсе для НЧУЗ обработки полости матки используют 0,05% водный раствор хлоргексидина. Во втором и третьем курсах используют раствор иммунофана на стерильном физиологическом растворе в соотношении 1/125. При этом в курсе лечения процедуры проводят один раз в день, ежедневно, при количестве процедур от 5 до 10. Между курсами лечения делают перерыв, равный 2-3 менструальным циклам. Начало проведения процедур в курсе - 5-9 день менструального цикла

Недостатками метода в отношении лечения гипопластического варианта хронического эндометрита, обусловленного персистенцией внутриклеточных патогенов хламидийной, микоплазменной, вирусной этиологии, являются отсутствие в комплексе терапии лекарственного препарата, обладающего специфическим противовирусным действием, а также усиливающего антигенную презентацию внутриклеточных бактериальных патогенных микроорганизмов для Т-лимфоцитов и макрофагов. Кроме того, в отличие от интерферона гамма, лекарственные препараты, используемые для лечения хронического эндометрита, не оказывают влияния на антигенную презентацию HLA рецепторов 1 и 2 типа и не влияют на активность натуральных маточных киллеров, определяющих патогенетические механизмы привычного невынашивания беременности, также не учитывается этиологический фактор хронического эндометрита. Хлоргексидин, применяющийся в качестве озвученной среды, обладает токсичным действием.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа восстановления рецептивности эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности, обусловленным гипопластическим вариантом хронического эндометрита.

Технический результат заключается в улучшении рецептивности и имплантационного потенциала эндометрия, обусловленным течением хронического эндометрита.

Заявляется способ восстановления рецептивности эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности, обусловленным течением хронического эндометрита, путем орошения полости матки кавитированным лекарственным веществом, отличающийся тем, что начиная с 7-9 дня менструального цикла курсом из пяти процедур проводят орошения полости матки кавитированным раствором интерферона гамма Ингарон® в дозе 500000 ME в разведении на 400 мл физиологического раствора в течение 3-5 минут, при скорости потока лекарственного средства 100 мл/мин и частоте ультразвуковых волн 25 кГц.

Способ осуществляется следующим образом.

Способ основан на орошении полости матки лекарственным раствором интерферона гамма, предварительно озвученным ультразвуком низкой частоты. Низкочастотный ультразвук благодаря физическому эффекту кавитации в жидкой среде используется в качестве транспорта лекарственного вещества в ткани за счет фонофоретического действия in vivo. Интерферон гамма повышает экспрессию антигенов тканевой гистосовместимости I и II классов, что приводит к повышению эффекта презентации данных молекул на поверхности трофобласта и распознавания их KIR-рецепторами CD95+, препятствуя их цитотоксическому эффекту в отношении клеток трофобласта при привычном невынашивании беременности [Moffett A., Collucci F. Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface. J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1872-1879. doi: 10.1172/JCI68107]. Интерферон-гамма ингибирует В-клеточный иммунный ответ и активирует апоптоз дифференцированных В-клеток, которые дают начало аутореактивным клонам, играющим ключевую роль в патогенезе хронического эндометрита [Helige С, et al. Distribution of decidual natural killer cells and macrophages in the neighbourhood of the trophoblast invasion front: a quantitative evaluation. Hum Reprod. 2014; 29(1):8-17. doi: 10.1093/humrep/det353].

Применяется кавитированный ультразвуком низкой частоты раствор интерферона гамма (Ингарон®) для орошения полости матки. Ультразвуковое низкочастотное орошение полости матки производится в первую фазу менструального цикла, начиная с 7-9 дня 28-дневного менструального цикла. В качестве озвученной среды применяется раствор интерферона гамма (Ингарон®) в дозе 500000 ME в разведении на 400 мл физиологического раствора. Выполняется курс из пяти процедур, для проведения орошения используют аппарат «Фотек АК-100-25» с усовершенствованным внутриматочным наконечником АА 211, частота ультразвуковых колебаний 25 кГц, длительность процедуры 3-5 минут со скоростью инфузии лекарственного препарата 100 мл/мин.

Ниже приведены клинические примеры реализации метода.

Пример 1. Пациентка Т., 37 лет. Менархе 14 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность 3 дня, характер менструаций скудный. В анамнезе срочные роды, осложнившиеся гематометрой с выскабливанием полости матки. В последующем - две неразвивающиеся беременности. Б-3, Р-1, А-0, Н-2. Соматически отягощена хроническим гастритом и рецидивирующим течением генитальной герпетической инфекции. Гинекологические заболевания: хронический аднексит, хронический эндометрит, синехии полости матки. В 2012 году выполнена гистерорезектоскопия, рассечение синехий полости матки. При обследовании по данным УЗИ М-ЭХО составило 4,2 мм на 20 день менструального цикла (м.ц.), структура эндометрия неоднородная. При гистологическом исследовании биоптата эндометрия признаки хронического эндометрита. При иммуногистохимическом исследовании в эндометрии экспрессированы вирусы простого герпеса II типа. В первую фазу менструального цикла на 7-9 день проведен курс низкочастотного ультразвукового кавитационного орошения полости матки с рекомбинантным интерфероном гамма (Ингарон®) в дозе 500 000 ME в разведении 400 мл физиологического раствора 5 процедур ежедневно. На 22 день следующего менструального цикла по данным УЗИ М-ЭХО составило 8,4 мм. Успешно наступила спонтанная одноплодная беременность. Самостоятельно родоразрешилась мальчиком 3420 грамм, длиной 51 см в сроке 39-40 недель беременности. Послеродовый период протекал без осложнений.

Пример 2. Пациентка А. 26 лет. Менархе 12 лет, цикл 26 дней, регулярный, продолжительность менструаций 4 дня, характер менструаций умеренный. В анамнезе 1 самопроизвольный выкидыш в 10-11 недель и неразвивающаяся беременность 9 недель. Б-2, А-0, Н-1, С/В-1, Р-0. Соматически отягощена хроническим пиелонефритом. Гинекологические заболевания: хронический эндометрит хламидийной этиологии, полип эндометрия, персистирующая герпетическая инфекция, носитель ЦМВ. 2013 год - гистероскопия, полипэктомия, биопсия эндометрия. Исходно М-ЭХО на 22 день м.ц. составлял 5,4 мм, эндометрий неоднородной структуры. При гистологическом исследовании биоптата эндометрия признаки хронического эндометрита. При иммуногистохимическом исследовании эндометрий экспрессирует антитела к ВПГ II типа, при исследовании аспирата эндометрия культуральным методом определяются Chlamidia trachomatis в титре 10⁵ КОЕ/мл. В первую фазу менструального цикла на 7-9 день проведен курс низкочастотного ультразвукового кавитационного орошения полости матки с рекомбинантным интерфероном гамма (Ингарон®) дозой 500000 ME в разведении 400 мл физиологического раствора №5 дней. На 21 день менструального цикла по данным УЗИ составило М-ЭХО 12 мм. Успешно наступила спонтанная одноплодная беременность. Самостоятельно родоразрешилась в сроке 40-41 неделя. Без осложнений.

Пример 3. Пациентка С, 33 лет. Менархе 13 лет, цикл 30 дней, регулярный, продолжительность менструаций 4 дня, характер - скудный. В анамнезе одни срочные роды, далее привычное невынашивание (3 неразвивающиеся беременности), после которого сформировалось вторичное бесплодие. Б-3, Н-2, А-0, Р-1. Соматически отягощена хроническим тонзилитом. Гинекологические заболевания: персистирующая герпетическая инфекция, микоплазменная инфекция: хронический эндометрит, синехии полости матки, хронический сальпингоофорит, двухсторонний гидросальпигс. В 2014 году выполнена лапароскопия двухсторонняя тубэктомия по поводу двухсторонних гидросальпингсов, гистерорезектоскопия, рассечение синехий в полости матки, курс антибактериальной терапии макролидами в течение 7 дней. В 2015 году - ЭКО, без эффекта. Исходно М-ЭХО 4,3 мм на 22 день м.ц. В первую фазу менструального цикла на 7-9 день проведен курс низкочастотного ультразвукового кавитационного орошения полости матки рекомбинантным интерфероном гамма (Ингарон®) в дозе 500000 ME в разведении 400 мл физиологического раствора №5 дней. На 21 день менструального цикла М-ЭХО 11,2 мм. В результате второй попытки ВРТ ЭКО в криопротоколе наступила одноплодная беременность. Самостоятельно родоразрешилась в сроке 39-40 недель. Без осложнений.

Таким образом, метод применения препарата «Ингарон» в качестве озвученной среды при проведении ультразвукового кавитационного орошения полости матки является эффективной технологией лечения гипопластического варианта хронического эндометрита хламидийной, микоплазменной и вирусной этиологии, восстановления функциональной активности эндометрия и повышения частоты наступления беременности.

Литература:

1. Moffett A., Collucci F. Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface. J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1872-1879. doi: 10.1172/JCI68107.

2. Helige С. et al. Distribution of decidual natural killer cells and macrophages in the neighbourhood of the trophoblast invasion front: a quantitative evaluation. Hum Reprod. 2014; 29(1): 8-17. doi: 10.1093/humrep/det353.