Способ профилактики преэклампсии у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691 G/A

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и может быть использовано для профилактики преэклампсии, (ПЭ) у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A.

До настоящего времени ПЭ остается одной из основных причин перинатальной смертности (18-30%) и заболеваемости (64-78%) и занимает 2-3 место в структуре причин материнской смертности (Ghulmiyah L., Sibai В. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin. Perinatol. 2012; 36(1): 56-9; Байбарина E.H., Филиппов O.C., Гусева E.B. Модернизация службы охраны материнства и детства в Российской федерации: результаты и перспективы. Акушерство и гинекология. 2013; 12: 4-9). Отсутствие достоверных данных об этиологии и патогенезе ПЭ не позволяет осуществлять эффективную профилактику ПЭ у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A, несмотря на то, что мутация фактора V Лейден 1691 увеличивает риск развития ПЭ в 1,87 раза при гомозиготном (А/А) и в 2,13 раза при гетерозиготном (G/A) варианте носительства (Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy and Pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Shannon M. Bates, Ian A. Greer, Ingrid Pabinger, Shoshanna Sofaer and Jack Hirsh Chest 2008; 133; 844-886 DOI 10.1378/chest.08-0761). Поэтому, в настоящее время является актуальным создание простого и эффективного способа профилактики ПЭ, позволяющего снизить частоту наступления ПЭ и улучшить исходы беременности.

Известен способ профилактики ПЭ у беременных высокого риска по развитию ПЭ путем назначения аспирина в дозе 50-150 мг ежедневно, при сроке беременности с 12 до 16 недель (RR: 0.57; 95% CI: 0.43-0.75; p<0.001) (Roberge S, Nicolaides К, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis Am J Obstet Gynecol. 2016 Sep 15. pii: S0002-9378(16)30783-9. doi: 10.1016/j.ajog.2016.09.076).

Недостатком известного способа является не эффективность профилактики ПЭ, так как способ ограничен применением лицам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в связи с риском развития геморрагических осложнений (Гастроэнтерология. Национальное руководство / под редакцией В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной - М. ГЭОТАР - Медиа, 2012, - 480 с.) и женщинам до 12 недель беременности (Torfs С.Р., Katz Е. A., Bateson Т. F. et al. Maternal medications and environmental exposures as risk factors for gastroschisis // Teratology. - 1996; 54: 84-92; Kristensen D.M., Hass U., Lesn L. et al. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat // Hum. Reprod, 2011. Doi: 10.1093/humrep/deq323).

Известен способ профилактики ПЭ (патент РФ №2472506 С1, 2013 г), заключающийся в назначении беременной женщине в сроки до 9 недель таблеток никотиновой кислоты по 50 мг 2 раза в день в течение 30 дней и одновременно в первые 5 дней внутривенного введения актовегина по 400 мг/сутки в 100 мл 5% раствора глюкозы.

Недостатком известного способа является неэффективность профилактики ПЭ из-за высокого риска развития эмбриопатий. Избыточное поступление никотиновой кислоты может оказывать эмбриотоксическое и тератогенное действие (РЛС - пациент: регистр лекарств, средств России: ежегод. бюл. / [Принимали участие: В.В. Абрамов и др.]. - М.: РЛС-2002, 2003 - 20 см; Kancherla V, Romitti PA, Sun L et al. Descriptive and risk factor analysis for choanal atresia: The National Birth Defects Prevention Study, 1997-2007. Eur J Med Genet. 2014 Apr; 57 (5): 220-9. doi: 10.1016/j.ejmg. 2014.02.010); играет определенную роль в развитии сахарного диабета, болезни Паркинсона и повреждения печени (Rolfe НМ, A review of nicotinamide: treatment of skin diseases and potential side effects. J Cosmet Dermatol. 2014 Dec; 13 (4): 324-8. doi: 10.1111 /jocd. 12119). Актовегин не проходил клинических испытаний на беременных женщинах, поэтому нельзя с уверенностью говорить о его полной безопасности для плода и матери (FDA, Health Organizations to Study Safety of Medications Taken During Pregnancy. For Immediate Release. 2009. URL:http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ Press Announcements /ucm195934.htm (дата обращения: 09.05.2017)).

Наиболее близким по достигаемому техническому результату (прототипом) является способ профилактики патологической беременности, в том числе ПЭ (патент РФ №2575789 С1, 2015 г), заключающийся в том, что во время беременности женщинам, относящимся в группу высокого риска по развитию ПЭ на фоне лечения дидрогестероном по 10 мг 2 раза в день, внутрь с 6 по 20 неделю беременности, дополнительно назначают диосмин по 600 мг в сутки внутрь курсами с 21 по 26 неделю и с 31 по 36 неделю.

Известный способ позволяет снизить частоту развития ПЭ средней степени в 2,7 раза и ПЭ тяжелой степени в 1,3 раза по сравнению с группой, получающей альтернативное лечение, заключающееся в назначение дидрогестерона по 10 мг 2 раза в день, внутрь с 6 по 20 неделю беременности; ПЭ средней степени в 4,3 раза и ПЭ тяжелой степени в 2,3 раза по сравнению с группой, в которой профилактика не проводилось. Однако недостатком данного способа является его неэффективность, так как не позволяет использовать предложенную схему у пациенток среднего и низкого риска развития ПЭ, осуществлять индивидуализацию профилактических подходов в зависимости от наличия факторов риска развития ПЭ, особенно у первобеременных женщин.

Авторы предлагают простой и высокоэффективный способ профилактики ПЭ у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A, позволяющий снизить частоту наступления ПЭ и улучшить исходы беременности.

Техническим результатом заявляемого способа является повышение эффективности за счет снижения частоты развития ПЭ у беременных при мутации фактора V Лейден 1691, генотип G/A с 19,0% до 6,2%: RR: 0.32, 95Cl: 0,11-0,95, р = 0,0398.

Технический результат достигается назначением эноксипарина натрия подкожно в дозе 40 мг/сутки в течение 14 дней при показателе нормализованного отношения АПС-резистентности на сроке беременности 7-8 недель ниже или равно 0,49.

Заявляемый способ иллюстрирован фигурой в виде таблицы, на которой даны показатели эффективности профилактики у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A.

Способ осуществляют следующим образом.

Для подтверждения эффективности заявляемого способа созданы две группы: основная группа и группа сравнения, в которые были включены женщины с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A при сроке беременности 7-8 недель с показателем нормализованного отношения (НО) резистентности фактора V к протеину С (АПС-резистентность) ниже или равно 0,49.

Основную группу составили 65 беременных женщин с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A, получавших профилактику эноксипарином натрия подкожно в дозе 40 мг/сутки в течение 14 дней. Назначение эноксипарина натрия одобрено к применению у беременных и внесено в клинический протокол "Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии" (Письмо МЗ РФ от 27.05.2014 №15-4/10/2-3792) на основании рекомендаций American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2011), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG, 2009).

Группу сравнения составили 63 беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A, не получавших профилактику эноксипарином натрия.

Эффективность назначения эноксипарина натрия с целью профилактики ПЭ оценивалась по числу случаев ПЭ, зарегистрированных в основной группе по отношению к группе сравнения. Статистическая обработка полученных результатов показала снижение абсолютного риска развития ПЭ в основной группе на 12,9%; снижение относительного риска развития ПЭ на 67,7% (фигура). Клинические примеры.

1. Пациентка К.Е.А, 30 лет. Наблюдалась в городском центре планирования семьи и репродукции на специализированном приеме по невынашиванию беременности. Настоящая беременность - 4, наступила самостоятельно. В анамнезе две неразвивающиеся беременности при сроке гестации 7-8 недель, одни преждевременные роды при сроке беременности 36 недель оперативным путем в экстренном порядке по поводу тяжелой преэклампсии, родился мальчик весом 2520, с оценкой по Апгар 6-7 баллов, переведен на второй этап выхаживания. На этапе планирования настоящей беременности при проведении обследования выявлено носительство мутации фактора V Лейден 1691, генотип G/A. При наступлении беременности на сроке 7-8 недель обследована в объеме, регламентированном приказом 572-Н, включая исследование показателей системы гемостаза. Показатель НО АПС-резистентности составил 0,47. Остальные параметры системы гемостаза соответствовали гестационному сроку. С целью профилактики акушерских и венозных тромбоэмболических осложнений назначена профилактика НМГ: эноксапарин натрия подкожно в дозе 40 мг/сутки в течение 14 дней. Ведение беременности проводилось совместно с акушером и гематологом: выполнялось динамическое исследование показателей системы гемостаза, маркеров тромбинемии. Показатель НО АПС-резистентности в течение беременности колебался в диапозоне 0,47-0,50. При сроках беременности 18-19 и 28-29 недель показатель АПС-резистентности по НО составил 0,48, поэтому были проведены повторные курсы профилактики эноксапарином натрия подкожно в дозе 40 мг/сутки в течение 14 дней. Осложнений гестации не выявлено. На сроке беременности 39 проведено плановое абдоминальное родоразрешение, учитывая наличие рубца на матке. Родился мальчик, вес 3520 с оценкой по шкале Апгар 8 баллов.

2. Пациентка О.Н.А, 31 год. Наблюдалась у гематолога в Алтайском филиале ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ. Настоящая беременность - 4, наступила самостоятельно. В анамнезе две неразвивающиеся беременности при сроке гестации 8-9 недель, одни срочные роды гипотрофичным плодом при сроке беременности 38 недель, родилась девочка весом 2380 рост 50 см, с оценкой по Апгар 7 баллов. На этапе планирования настоящей беременности при проведении обследования выявлено носительство мутации фактора V Лейден 1691, генотип G/A. В настоящую беременность при сроке беременности 7-8 недель обследована в объеме, регламентированном приказом 572-Н, включая исследование показателей системы гемостаза. Показатель АПС-резистентности по НО составил 0,46. Остальные параметры системы гемостаза соответствовали гестационному сроку. Несмотря на показания для проведения профилактики ПЭ, пациентка категорически отказалась. Отсутствие профилактики НМГ при показателе АПС-резистентности по НО 0,46, привело к развитию ПЭ при сроке 35 недель: зафиксировано повышение артериального давления до 150-160/100, умеренная протеинурия. При исследовании системы гемостаза показатель НО составил 0,44, фибринолитическая активность плазмы по XIIа-зависимому фибринолизу снижена - 21 мин; маркеры тромбинемии по растворимому фибрину в плазме (РФМК) повышены - 26,0 мг/100 мл, уровень д-димеров 950 нг/мл. Пациентка госпитализирована в стационар с диагнозом: беременность 35 недель, умеренная преэклампсия. Назначено лечение: магнезиальная терапия, профилактические дозы НМГ: эноксапарин натрия подкожно 40 мг/сутки 14 дней. Однако в 37 недель беременности в связи с нарастанием протеинурии и отсутствием эффекта от проводимой терапии ПЭ проведено экстренное родоразрешение абдоминальным путем. Родился мальчик, вес 2480 г, с оценкой по Апгар 6-7 баллов, переведен на второй этап выхаживания.

Таким образом, заявляемый способ профилактики преэклампсии у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A, путем инициации профилактики эноксипарином натрия подкожно в дозе 40 мг/сутки в течение 14 дней при показателе нормализованного отношения АПС-резистентности на сроке беременности 7-8 недель ниже или равно 0,49 высокоэффективен, прост в применении и позволяет снизить частоту ПЭ в 3 раза: с 19,0% до 6,2%: RR: 0.32, 95Cl: 0,11 - 0,95, р = 0,0398 и улучшить исходы беременности.