СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1)

R = цикло-С₃Н₅, цикло-С₅Н₉, цикло-С₆Н₁₁, цикло-С₅Н₉О, цикло-С₇Н₁₃, цикло-C₈H₁₅, норборнил-.

Интерес к S,N-содержащим гетероциклам обусловлен возможностью их практического применения в качестве фунгицидов (В.Р. Ахметова, Е.Б. Рахимова, А.Б. Миннебаев, Р.В. Кунакова, Н.Ф. Галимзянова, ЖОрХ, 2012, 48, 2, 214-220; Е.Б. Рахимова, Р.А. Исмагилов, Р.А. Зайнуллин, Н.Ф. Галимзянова, А.Г. Ибрагимов, ЖПХ, 2013, 86, 10, 1547-1551; Е.Б. Рахимова, Р.А. Исмагилов, Н.Ф. Галимзянова, А.Г. Ибрагимов, ЖОрХ, 2015, 51, 11, 1636), противомикробных (Bialy Serry А.А., Abdelal А.М., El-Shorbagi А., Kheira Samy М.М. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43) и противовоспалительных агентов (Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, 44, 10, 534-535), селективных комплексообразователей (Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Inorg. Chem., 2003, 42, 7569-7578; Tian M., Ihmels H. Chem. Commun., 2009, 3175; Akhmetova V.R., Rakhimova E.B., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Kopylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Trends in Heterocycl. Chem., 2011, 15, 9, 33), ионофоров (Granzhan A., Ihmels H., Tian M. Arkivoc, 2015, vi, 494).

Известен способ (U. Wellmar. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃⋅2AcOH.

Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-Дитиазепаны общей формулы (1).

Известен способ (Мурзакова Н.Н., Прокофьев К.И., Тюмкина Т.В., Ибрагимов А.Г. ЖОрХ, 2012, 48, 4, 590) получения N-арил-1,5,3-дитиазепанов (3) конденсацией анилинов с CH₂O и 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора на основе кобальта.

R=Н, м-СН₃, n-СН₃, о-СН₃, м-ОСН₃, n-ОСН₃, o-NO₂, м-NO₂, n-NO₂.

Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

Известен способ (Н.Н. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, Л.В. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ЖОрХ, 2013, 49, 5, 658) получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (4) реакцией N,N-бис(метоксиметил)гетариламинов с 1,2-этандитиолом под действием медного катализатора.

Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-Дитиазепанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3,5-трициклоалкил(циклопропил, или циклопентил, или циклогексил, или тетрагидропиранил, или циклогептил, или циклооктил, или норборнил)-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора SmCl₃⋅6Н₂О, взятыми в мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазин: 1,2-этандитиол: 8 SmCl₃⋅6Н₂О = 1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 58-75%. Реакция протекает по схеме

N-Циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинов и 1,2-этандитиола, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl₃⋅6Н₂О реакция идет с выходом, не превышающим 10%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl₃⋅6Н₂О больше 7 мол.% по отношению к 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl₃⋅6Н₂О менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина и 1,2-этандитиола в присутствии катализатора BF₃⋅2AcOH с образованием 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2). Известный способ не позволяет получать N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются 1,3,5-трициклоалкил(циклопропил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, циклогептил, циклооктил, норборнил)-1,3,5-триазины и 1,2-этандитиол. Реакция идет под действием катализатора SmCl₃⋅6Н₂О.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Синтез 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазина: смесь 171 мг (3 ммоль) циклопропиламина и 90 мг (3 ммоль) параформа в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 60°С, экстрагируют СНСl₃, упаривают и выделяют 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазин.

ПРИМЕР 2. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, помещают 207 мг (1 ммоль) 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазина в 5 мл метанола, 18 мг (0.05 ммоль) SmCl₃⋅6Н₂О и 0.08 мл (1 ммоль) 1,2-этандитиола в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO₂ выделяют 3-циклопропил-1,5,3-дитиазепан с выходом 63%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°С) в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.

Спектральные характеристики 3-циклопропил-1,5,3-дитиазепана¹: (¹Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (¹Н, ¹³С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.)/

Элюент PhMe-EtOAc-Me₂CO (4:1:1), R_f 0.5, n_D²⁰ 1.6112.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 0.47-0.49 м (2Н, СН₂, H^9a,10a), 0.54-0.58 м (2Н, СН₂, H^9b,10b), 2.36-2.39 т (1Н, СН, Н⁸, J 8 и 4 Гц), 3.06 уш.с (4Н, СН₂, Н^6,7), 4.25 уш.с (4Н, СН₂, H^2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 6.87 (С^9,10), 33.05 (С⁸), 36.39 (С^6,7), 59.52 (С^2,4).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн., %): 174 [М-Н]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 3-циклопентил-1,5,3-дитиазепана

Элюент PhMe-EtOAc-Me₂CO (4:1:1), R_f 0.7, n_D²⁰ 1.5962.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.39-1.44 м (2Н, СН₂, H^9a,12a); 1.60-1.65 м (2Н, СН₂, H^10a,11a); 1.68-1.75 м (2Н, СН₂, H^10b,11b); 1.89-1.95 м (2Н, СН₂, H^9b,12b); 3.08 уш. с (4Н, СН₂, Н^6,7); 3.28-3.37 м (1Н, СН, H⁸); 4.25 уш. с (4Н, СН₂, H^2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.53 (С^10,11), 30.74 (С^9,12), 36.05 (С^6,7), 58.77 (С^2,4), 60.06 (С⁸).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн,, %): 202 [М-Н]⁺ (100%).

Элюент PhMe-EtOAc-Me₂CO (4:1:1), R_f 0.7, т.пл. 29-31°С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.15-1.34 м (5Н, СН₂, H^{9a,10а,11а,12a,13а}); 1.61-1.65 м (1Н, СН₂, H^11b); 1.76-1.82 м (2Н, СН₂, H^10b,12b); 1.94 д (2Н, СН₂, H^9b,13b, J 12 Гц); 2.81-2.87 м (1Н, СН, H⁸); 3.05 уш. с (4Н, СН₂, Н^6,7); 4.33 уш.с (4Н, СН₂, H^2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.23 (С^10,12), 25.94 (С¹¹), 30.35 (C^9,13), 36.37 (С^6,7), 56.75 (С^2,4), 57.48 (С⁸).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн., %): 218 [М+H]⁺ (100%).

Элюент EtOAc-n-С₆Н₁₄ (5:1), R_f 0.6, т.пл. 59-62°С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.49-1.55 м (2Н, СН₂, H^9a,13a); 1.85-1.89 м (2Н, СН₂, H^9b,13b); 3.05 уш. с (4Н, СН₂, Н^6,7); 3.10-3.15 м (1Н, СН, H⁸); 3.42-3.49 м (2Н, СН₂, H^10a,12a); 4.00-4.07 м (2Н, СН₂, H^10b,12b); 4.26 уш.с (4Н, СН₂, H^2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 30.66 (С^9,13), 36.07 (С^6,7), 53.84 (С⁸), 56.35 (С^2,4), 66.88 (С^10,12).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн., %): 218 [М-Н]⁺ (100%).

Элюент PhMe-EtOAc-Me₂CO (4:1:1), R_f 0.5. n_D²⁰ 1.6021.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.37-1.46 м (2Н, СН₂, H^10a,13a); 1.48-1.57 м (6Н, СН₂, Н^9а,14а, Н^11,12); 1.60-1.65 м (2Н, СН₂, H^10b,13b); 1.82-1.85 м (2Н, СН₂, H^9b,14b); 2.88-2.92 м (1Н, СН, H⁸); 2.95 уш.с (4Н, СН₂, Н^6,7); 4.27 уш.с (4Н, СН₂, Н^2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.72 (С^10,13), 27.97 (С^11,12), 31.56 (С^9,14), 36.96 (С^6,7), 56.88 (С^2,4), 61.57 (С⁸).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн., %): 230 [М-Н]⁺ (100%).

Элюент PhMe-EtOAc-Me₂CO (4:1:1), R_f 0.6. n_D²⁰ 1.5971.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.46-1.52 м (5Н, СН₂, H^{10a,11a,12a,13a,14a}); 1.55-1.64 м (5Н, СН₂, H^9a,15a, H^10b,12b,14b); 1.68-1.77 м (2Н, СН₂, H^11b,13b); 1.84-1.92 м (2Н, СН₂, H^9b,15b); 3.07 уш.с (4Н, СН₂, Н^6,7; 1Н, СН, Н⁸); 4.35 уш.с (4Н, СН₂, Н^2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.17 (C^11,13), 25.82 (С¹²), 27.25 (С^10,14), 29.28 (С^9,15), 36.73 (С^6,7), 57.17 (С^2,4), 59.24 (С⁸).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн., %): 244 [М-Н]⁺ (100%).

Элюент EtOAc-n-С₆Н₁₄ (5:1), R_f 0.7, n_D²⁰ 1.5989.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.12 уш. с (1Н, СН₂, Н^10а); 1.14 уш. с (1H, СН₂, Н^14а); 1.17-1.22 м (1Н, СН₂, H^13a); 1.44-1.47 м (4Н, СН₂, H^10b,14b, Н¹²); 1.54-1.61 м (1H, СН₂, H^13b); 2.27 уш. с (1Н, СН, Н¹¹); 2.35 уш. с (1Н, СН, Н⁹); 2.94-2.96 м (1Н, СН, H⁸); 2.99-3.06 м (2Н, СН₂, Н^6а,7a); 3.09-3.16 м (2Н, СН₂, H^6b,7b); 4.21 д (2Н, СН₂, H^2a,4a, J 19 Гц); 4.23 д (2Н, СН₂, H^2b,4b, J 19 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.55 (С¹³), 28.37 (С¹⁴), 35.22 (С¹⁰), 35.80 (С^6,7), 36.20 (С¹¹), 37.33 (С¹²), 38.17 (С⁹), 57.28 (С^2,4), 61.53 (С⁸).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн., %): 228 [М-Н]⁺ (100%).