АМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/759,062, поданной 31 января 2013 года, все содержание которой включено в настоящую заявку посредством отсылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[001] Изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов. В изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, включающие соединения изобретения, и способы применения композиций при лечении различных нарушений, включающих боль.

Уровень техники

[002] Боль - защитный механизм, который позволяет здоровым животным избегать повреждения ткани и предотвращать дальнейшее повреждение травмированной ткани. Тем не менее, существует много состояний, когда боль сохраняется без необходимости, или когда пациентам необходимо подавление боли. Нейропатическая боль является формой хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Нейропатическая боль может быть разделена на две категории: боль, вызванная генерализованным метаболическим повреждением нерва, и боль, вызванная дискретным повреждением нерва. Метаболические нейропатии включают постгерпетическую нейропатию, диабетическую нейропатию и лекарственную нейропатию. Проявления дискретных повреждений нерва включают послеампутационную боль, послеоперационную боль в результате повреждения нерва и боль при повреждении, вызванном защемлением нерва, такую как нейропатическая боль в позвоночнике.

[003] Потенциал-зависимые натриевые каналы (Na_V) играют важную роль в передаче болевых сигналов. Na_V являются ключевыми биологическими медиаторами передачи электрических сигналов, поскольку они являются основными медиаторами быстрого повышения потенциала действия во многих типах возбудимых клеток (например, нейронах, скелетных миоцитах, кардиомиоцитах). Подтверждение роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие в результате мутаций в генах натриевых каналов, доклинические исследования в моделях на животных и клиническая фармакология известных средств, модулирующих натриевые каналы, указывают на центральную роль Na_V в ощущении боли (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na_V1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). Na_V являются основными медиаторами быстрого повышения потенциала действия во многих типах возбудимых клеток (например, нейронах, скелетных миоцитах, кардиомиоцитах) и, таким образом, крайне важны для инициирования сигнализации в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Учитывая ту роль, которую Na_V играют при инициировании и распространении нервных импульсов, антагонисты, которые понижают токи Na_V, могут блокировать или уменьшать передачу нервных импульсов, при этом каналы Na_V долгое время считались вероятными мишенями для снижения боли при состояниях, когда наблюдается повышенная возбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Несколько клинически применимых анальгетиков идентифицировали в качестве ингибиторов Na_V каналов. Местные анестетики, такие как лидокаин, блокируют боль, ингибируя Na_V каналы, и другие соединения, такие как карбамазепин, ламотриджин и трициклические антидепрессанты, которые оказались эффективными в снижении боли, как предположили, также действуют посредством ингибирования натриевых каналов (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na⁺ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).

[004] Каналы Na_V образуют подсемейство в суперсемействе потенциал-зависимых ионных каналов и включают 9 изоформ, обозначенных Nav1.1 – Nav1.9. Тканевая локализация этих девяти изоформ сильно различается. Nav1.4 - основной натриевый канал скелетной мышцы, а Nav1.5 - основной натриевый канал кардиомиоцитов. Na_V 1.7, 1.8 и 1.9, прежде всего, локализованы в периферической нервной системе, тогда как Na_V 1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейронными каналами, присутствующими в центральной и периферической нервных системах. Функциональное поведение этих девяти изоформ сходное, но отличается в особенностях их потенциал-зависимых и кинетических характеристик (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).

[005] Непосредственно после своего открытия, каналы Na_V1.8 были идентифицированы как вероятные мишени для анальгезии (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). После этого было показано, что Na_V1.8 является наиболее значительным носителем натриевого тока, который поддерживает разряды потенциала действия в малых нейронах спинномозгового узла (DRG) (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na⁺ current, and Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na_V1.8 необходим при спонтанном разряде в поврежденных нейронах, которые вызывают нейропатическую боль (Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel Na_V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective Na_V1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Na_V1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(_V)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (Na_V1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Малые нейроны DRG, в которых экспрессируется Na_V1.8, включают ноцицепторы, важные для передачи болевых сигналов. Na_V1.8 - основной канал, который опосредует потенциалы действия большой амплитуды в малых нейронах спинномозговых узлов (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na⁺ current, TTX-resistant Na⁺ current, and Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na_V1.8 необходим для быстрого создания повторных потенциалов действия в ноцицепторах и для спонтанной активности поврежденных нейронов (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Na_V1.7 and Na_V1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(_V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel Na_V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). В деполяризованных или поврежденных DRG нейронах, Na_V1.8, по-видимому, является основным драйвером гипервозбудимости (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых моделях боли на животных уровни экспрессии мРНК Na_V1.8, как было показано, увеличиваются в DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, Na_V1.8 and Na_V1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Na_V1.8 and Na_V1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).

[006] Основным недостатком известных ингибиторов Na_V является их недостаточное терапевтическое окно, причем это вероятно является последствием их недостаточной изоформной селективности. Поскольку Na_V1.8, прежде всего, ограничен нейронами, которые ощущают боль, маловероятно, что селективные блокаторы Na_V1.8 будут вызывать нежелательные явления, характерные для неселективных блокаторов Na_V. Таким образом, сохраняется потребность в разработке дополнительных антагонистов Na_V каналов, предпочтительно таких, которые являются более селективными в отношении Nav1.8, более мощными и вызывают меньше побочных действий.

Сущность изобретения

[007] Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и композиции могут применяться в качестве ингибиторов потенциал-зависимых натриевых каналов. Указанные соединения имеют общую формулу I или формулу I′:

или их фармацевтически приемлемая соль.

[008] Указанные соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или уменьшения тяжести ряда заболеваний, нарушений или состояний, включающих, без ограничения перечисленными, хроническую боль, боль в животе, нейропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание или сердечную аритмию.

Подробное описание изобретения

[009] В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы I или формулы I′:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N

R¹ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R² является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁴ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

p является целым числом от 0 до 4 включительно; и

если исключены следующие соединения:

3-метил-4-[(2-феноксибензоил)амино]-бензойная кислота;

4-[(2-феноксибензоил)амино]-бензойная кислота и

5-хлор-2-метокси-4-[(2-феноксибензоил)амино]-бензойная кислота.

[0010] В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы I или формулы I′:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N

R¹ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R² является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁴ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[0011] В рамках настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей Менделеева, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March’s Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, все содержание которых настоящим включено посредством отсылки.

[0012] Как описано в настоящей заявке, соединения изобретения необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими, которые в целом показаны выше, или как представлено примерами конкретных классов, подклассов и типов согласно изобретению. Как описано в настоящей заявке, переменные R¹ – R⁸ в формуле I или формуле I′ охватывают определенные группы, такие как, например, алкил и циклоалкил. Как будет известно среднему специалисту в данной области техники, комбинации заместителей, предусмотренные согласно настоящему изобретению, являются такими комбинациями, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений. Термин "устойчивый", при использовании в настоящем описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение, очистку и применение в одной или более целях, раскрытых в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение является таким соединением, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже, в отсутствие влажности или других химически активных условий, в течение по меньшей мере одной недели.

[0013] Фраза "необязательно замещенный" может использоваться попеременно с фразой "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", с предшествующим ему термином "необязательно" или без такового, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Определенные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и соответствующих примерах. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и в том случае, если более одного положения в той или иной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель в каждом положении может быть одним и тем же или различным. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть присоединен к другому кольцу, такому как циклоалкил, с образованием спиро-бициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Как будет известно среднему специалисту в данной области техники, комбинации заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, являются такими комбинациями, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений.

[0014] Фраза "до", при использовании в настоящем описании, относится к нулю или любому целому числу, которое меньше или равно числу после такой фразы. Например, "до 4" означает любое из 0, 1, 2, 3 и 4.

[0015] Термин "алифатический", "алифатическая группа" или "алкил", при использовании в настоящем описании, означает нормальную (то есть, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не определено иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, без ограничения перечисленными, нормальные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.

[0016] Термины "циклоалифатический" или "циклоалкил" означают моноциклическое углеводородное кольцо или полициклическую углеводородную кольцевую систему, которая является полностью насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности, но которая при этом не является ароматической и имеет одно положение присоединения к остальной части молекулы. Термин "полициклическая кольцевая система", при использовании в настоящем описании, включает бициклические и трициклические 4-12-членные структуры, которые образуют по меньшей мере два кольца, где указанные два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома), включая конденсированные, мостиковые или спироциклические кольцевые системы.

[0017] Термин "галоген", при использовании в настоящем описании, означает F, Cl, Br или I.

[0018] Если не определено иное, термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклический", при использовании в настоящем описании, означают неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более атомов в одном или более кольцах является независимо выбранным гетероатомом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или более ненасыщенных связей. В некоторых вариантах осуществления, "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклическая" группа включают от трех до четырнадцати колец, в которых один или более атомов в кольце является гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в кольцевой системе содержит от 3 до 7 атомов в кольце.

[0019] Термин "гетероатом" означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[002] Термин "ненасыщенный", при использовании в настоящем описании, означает, что группа содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматической.

[0021] Термин "алкокси" или "тиоалкил", при использовании в настоящем описании, относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода (алкокси) или серы ("тиоалкил").

[0022] Термин "арил", используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, как в "аралкил", "аралкокси", или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Термин "арил" может быть использован попеременно с термином "арильное кольцо".

[0023] Термин "гетероарил", используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, как в "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Термин "гетероарил" может быть использован попеременно с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".

[0024] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, как подразумевается, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z) и (E) изомеры двойной связи и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, отдельные стереомерные изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений включены в объем изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений изобретения включены в объем изобретения. Таким образом, в объем изобретения включены таутомеры соединений формулы I или формулы I′. Структуры также включают цвиттер-ионные формы соединений или соли формулы I и формулы I′, в соответствующих случаях.

[0025] Дополнительно, если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, как подразумевается, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных или изотопно-меченных атомов. В изотопно-меченных соединениях один или более атомов могут быть заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно существующие в природе. Примеры изотопов, представленных в соединениях формулы I и формулы I′, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения перечисленными, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵C и ¹⁸F. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы I или формулы I′, в дополнение к их применению в качестве терапевтических средств, также могут применяться в анализах тканевого распределения лекарственных средств и/или субстратов, в качестве аналитических средств или зондов в других биологических анализах. В одном аспекте настоящего изобретения, изотопы трития (например, ³H) и углерода-14 (например, ¹⁴C) могут применяться с учетом легкости их обнаружения. В другом аспекте настоящего изобретения замена одного или более атомов водорода более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, (например, ²H) может предоставить некоторые терапевтические преимущества.

[0026] В формулах и на изображениях, линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, как в:

означает, что группа R, то есть группа R⁸, может быть связана с любым атомом углерода такого кольца, если позволяет валентность.

[0027] В рамках определения такого термина, как, например, X, R^X, R¹, R², R³, R⁴ или R⁸, если звено CH₂ или, попеременно, метиленовое звено может быть заменено -O-, подразумевается, что оно включает любое звено CH₂, в том числе CH₂ в концевой метильной группе. Например, CH₂CH₂CH₂OH включено в рамки определения C₁-C₆ алкила, где до двух несмежных звеньев CH₂ могут быть заменены -O-, поскольку звено CH₂ концевой метильной группы было заменено -O-.

[0028] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[0029] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R¹ является H. В другом варианте осуществления R¹ является галогеном. В другом варианте осуществления R¹ является CN. В другом варианте осуществления R¹ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R¹ является CF₃. В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R² является H. В другом варианте осуществления R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃. В другом варианте осуществления R² является H, галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CF₃ или OCF₃.

[0030] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R³ является H. В другом варианте осуществления R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом, Cl, CF₃ или CF₂CF₃.

[0031] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁴ является H. В другом варианте осуществления R⁴ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁴ является CN. В другом варианте осуществления R⁴ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁴ является CF₃.

[0032] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁵ является H. В другом варианте осуществления R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[0033] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R^5′ является H. В другом варианте осуществления R^5′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^5′ является Cl. В другом варианте осуществления R^5′ является F. В другом варианте осуществления R^5′ является CN. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R^5′ является OCF₃. В другом варианте осуществления R^5′ является OCHF₂.

[0034] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁶ является H. В другом варианте осуществления R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[0035] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R^6′ является H. В другом варианте осуществления R^6′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^6′ является Cl. В другом варианте осуществления R^6′ является F. В другом варианте осуществления R^6′ является CN. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^6′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^6′ является OCH₃.

[0036] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁷ является H. В другом варианте осуществления R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[0037] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[0038] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, и R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[0039] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, в R⁸ является OH.

[0040] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из следующего:

[0041] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[0042] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где каждый R⁵ и R⁷ независимо является галогеном, или каждый –X-R^X и R^5′, R⁶ и R^6′ являются водородом. В другом варианте осуществления каждый R⁵ и R⁷ независимо является F, Cl, CH₃ или OCH₃.

[0043] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где Y является N. В другом варианте осуществления Y является C.

[0044] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-A или формулы I′-A:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[0045] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[0046] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[0047] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определений, где R⁵ является H. В другом варианте осуществления R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[0048] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где R^5′ является H. В другом варианте осуществления R^5′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^5′ является Cl. В другом варианте осуществления R^5′ является F. В другом варианте осуществления R^5′ является CN. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R^5′ является OCF₃. В другом варианте осуществления R^5′ является OCHF₂.

[0049] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где R⁶ является H. В другом варианте осуществления R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[0050] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где R^6′ является H. В другом варианте осуществления R^6′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^6′ является Cl. В другом варианте осуществления R^6′ является F. В другом варианте осуществления R^6′ является CN. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^6′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^6′ является OCH₃.

[0051] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где R⁷ является H. В другом варианте осуществления R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[0052] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[0053] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[0054] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[0055] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-A или формулы I′-A и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[0056] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-B или формулы I′-B:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[0057] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[0058] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом, Cl, CF₃ или CF₂CF₃.

[0059] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где R⁵ является H. В другом варианте осуществления R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂. В другом варианте осуществления R⁵ является F, Cl, CH₃ или OCH₃.

[0060] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где R^5′ является H. В другом варианте осуществления R^5′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^5′ является Cl. В другом варианте осуществления R^5′ является F. В другом варианте осуществления R^5′ является CN. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R^5′ является OCF₃. В другом варианте осуществления R^5′ является OCHF₂.

[0061] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где R⁶ является H. В другом варианте осуществления R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[0062] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где R^6′ является H. В другом варианте осуществления R^6′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^6′ является Cl. В другом варианте осуществления R^6′ является F. В другом варианте осуществления R^6′ является CN. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^6′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^6′ является OCH₃.

[0063] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где R⁷ является H. В другом варианте осуществления R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂. В другом варианте осуществления R⁷ является F, Cl, CH₃ или OCH₃.

[0064] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[0065] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[0066] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы, I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[0067] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-B или формулы I′-B и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[0068] В другом варианте осуществления кольцо A выбрано из:

[0069] В другом варианте осуществления каждый R⁵ и R⁷ независимо является F, Cl, CH₃ или OCH₃.

[0070] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-C или формулы I′-C:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[0071] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[0072] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃. В другом варианте осуществления R² является H, галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CF₃ или OCF₃.

[0073] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом, Cl, CF₃ или CF₂CF₃.

[0074] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R⁵ является H. В другом варианте осуществления R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂. В другом варианте осуществления R⁵ является F, Cl, CH₃ или OCH₃.

[0075] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R^5′ является H. В другом варианте осуществления R^5′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^5′ является Cl. В другом варианте осуществления R^5′ является F. В другом варианте осуществления R^5′ является CN. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R^5′ является OCF₃. В другом варианте осуществления R^5′ является OCHF₂.

[0076] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R⁶ является H. В другом варианте осуществления R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[0077] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы, I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R^6′ является H. В другом варианте осуществления R^6′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^6′ является Cl. В другом варианте осуществления R^6′ является F. В другом варианте осуществления R^6′ является CN. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^6′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^6′ является OCH₃.

[0078] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R⁷ является H. В другом варианте осуществления R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂. В другом варианте осуществления R⁷ является F, Cl, CH₃ или OCH₃.

[0079] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкил. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[0080] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[0081] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[0082] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-C или формулы I′-C и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[0083] В другом варианте осуществления кольцо A выбрано из:

[0084] В другом варианте осуществления каждый R⁵ и R⁷ независимо является F, Cl, CH₃ или OCH₃.

[0085] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-D или формулы I′-D:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R¹ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[0086] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[0087] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R¹ является галогеном. В другом варианте осуществления R¹ является CN. В другом варианте осуществления R¹ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R¹ является CF₃.

[0088] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[0089] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R⁵ является H. В другом варианте осуществления R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[0090] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R^5′ является H. В другом варианте осуществления R^5′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^5′ является Cl. В другом варианте осуществления R^5′ является F. В другом варианте осуществления R^5′ является CN. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R^5′ является OCF₃. В другом варианте осуществления R^5′ является OCHF₂.

[0091] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R⁶ является H. В другом варианте осуществления R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[0092] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R^6′ является H. В другом варианте осуществления R^6′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^6′ является Cl. В другом варианте осуществления R^6′ является F. В другом варианте осуществления R^6′ является CN. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^6′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^6′ является OCH₃.

[0093] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R⁷ является H. В другом варианте осуществления R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[0094] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[0095] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[0096] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[0097] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-D или формулы I′-D и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[0098] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-E или формулы I′-E:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN, или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[0099] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00100] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00101] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E и сопутствующие определения, где R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[00102] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00103] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00104] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00105] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00106] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-E или формулы I′-E и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00107] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-F или формулы I′-F:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00108] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00109] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00110] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F и сопутствующие определения, где R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[00111] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропил. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00112] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00113] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00114] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00115] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-F или формулы I′-F и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00116] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-G или формулы I′-G:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00117] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00118] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00119] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00120] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[00121] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00122] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00123] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00124] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00125] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-G или формулы I′-G и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00126] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-H или формулы I′-H:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R¹ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00127] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00128] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где R¹ является галогеном. В другом варианте осуществления R¹ является CN. В другом варианте осуществления R¹ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R¹ является CF₃.

[00129] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00130] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[00131] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00132] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00133] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00134] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00135] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-H или формулы I′-H и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00136] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-J или формулы I′-J:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00137] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-J или формулы I′-J и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00138] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-J или формулы I′-J и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00139] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-J или формулы I′-J и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00140] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-J или формулы I′-J, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00141] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-J или формулы I′-J и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00142] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы, I-J или формулы I′-J и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00143] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-J или формулы I′-J и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00144] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-K или формулы I′-K:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00145] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-K или формулы I′-K и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00146] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-K или формулы I′-K и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00147] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-K или формулы I′-K и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00148] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-K или формулы I′-K, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00149] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-K или формулы I′-K и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00150] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-K или формулы I′-K и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00151] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-K или формулы I′-K и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00152] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-L или формулы I′-L:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00153] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00154] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00155] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00156] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00157] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L где, R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00158] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00159] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00160] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-L или формулы I′-L и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00161] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-M или формулы I′-M:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R¹ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00162] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00163] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M и сопутствующие определения, где R¹ является галогеном. В другом варианте осуществления R¹ является CN. В другом варианте осуществления R¹ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R¹ является CF₃.

[00164] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00165] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00166] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00167] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00168] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00169] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-M или формулы I′-M и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00170] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-N или формулы I′-N:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00171] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-N или формулы I′-N и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00172] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-N или формулы I′-N и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00173] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-N или формулы I′-N и сопутствующие определения, где R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[00174] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-N или формулы I′-N и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00175] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-N или формулы I′-N и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00176] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-O или формулы I′-O:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00177] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-O или формулы I′-O и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00178] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-O или формулы I′-O и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00179] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-O или формулы I′-O и сопутствующие определения, где R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[00180] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-O или формулы I′-O и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00181] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-O или формулы I′-O и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00182] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-P или формулы I′-P:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00183] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-P или формулы I′-P и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00184] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-P или формулы I′-P и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00185] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-P или формулы I′-P и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00186] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-P или формулы I′-P и сопутствующие определения, где R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[00187] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-P или формулы I′-P и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00188] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-P или формулы I′-P и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00189] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁶ является галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00190] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00191] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00192] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q и сопутствующие определения, где R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[00193] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00194] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формула I′-Q, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00195] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00196] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00197] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-Q или формулы I′-Q и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00198] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-R или формулы I′-R:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁶ является галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00199] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00200] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00201] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R и сопутствующие определения, где R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[00202] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00203] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00204] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00205] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00206] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-R или формулы I′-R и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00207] В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I-S или формулы I′-S:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N;

R² является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁶ является галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[00208] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[00209] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃.

[00210] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃.

[00211] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[00212] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[00213] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[00214] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[00215] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является CH₃. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является OH.

[00216] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I-S или формулы I′-S и сопутствующие определения, где кольцо A выбрано из:

[00217] В другом варианте осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из Таблицы 1.

[00218] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или I′, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из Таблицы 1. Названия соединений в Таблице 1 были получены при использовании ChemBioDrawUltra версии 12.0 из Cambridge Soft/Chem Office 2010.

[00219]

Таблица 1 Номера, структуры и химические названия соединений 1 4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бен-зойная кислота 3 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бен-зойная кислота

2 4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бен-зойная кислота 4 4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)бен-зойная кислота 5 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)бен-зойная кислота 8 4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)бен-зойная кислота 6 4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)бен-зойная кислота 9 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4,6-бис(трифторметил)бенз-амидо)бензойная кислота

7 4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бенз-амидо)бензойная кислота 10 4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бенз-амидо)бензойная кислота 11 4-(2-(4-фторфенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)бен-зойная кислота 14 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 12 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо) бензойная кислота 15 4-(4,5-дихлор-2-феноксибензамидо)бензойная кислота

13 4-(4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 16 4-(4,5-дихлор-2-(2-фтор-4-метоксифенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 17 4-(4,5-дихлор-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бенз-амидо)бензойная кислота 20 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 18 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 21 4-(4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)бензамидо)бен-зойная кислота

19 4-(4,5-дихлор-2-(2-(дифторметокси)фенокси)бенз-амидо)бензойная кислота 22 4-(4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 23 4-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)бензойная кислота 26 4-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бенз-амидо)бензойная кислота 24 4-(4,5-дихлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 27 4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бен-зойная кислота

25 4-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)бензамидо)бен-зойная кислота 28 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)бен-зойная кислота 29 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)бен-зойная кислота 32 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 30 5-(4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 33 5-(4,5-дихлор-2-феноксибензамидо)пиколиновая кислота

31 5-(4,5-дихлор-2-(4-(изопентилокси)фенокси)бенз-амидо)пиколиновая кислота 34 5-(4,5-дихлор-2-(2-фтор-4-метоксифенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 35 5-(4,5-дихлор-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бенз-амидо)пиколиновая кислота 38 5-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 36 5-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 39 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)бензамидо)пиколиновая кислота

37 5-(4,5-дихлор-2-(2-(дифторметокси)фенокси)бенз-амидо)пиколиновая кислота 40 5-(4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 41 5-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 44 5-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бенз-амидо)пиколиновая кислота 42 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 45 5-(2-(2-метоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновая кислота

43 5-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 46 5-(2-(4-метоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновая кислота 47 5-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4,6-бис(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота 50 5-(2-(4-фторфенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновая кислота 48 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота 51 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пико-линовая кислота

49 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота 52 5-(4-(трет-бутил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 53 5-(4-(трет-бутил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 57 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота 54 5-(4-(трет-бутил)-2-(4-фторфенокси)бензамидо)пико-линовая кислота 58 5-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота

55 5-(2-(4-фторфенокси)бенз-амидо)пиколиновая кислота 59 5-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота 56 5-(2-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 60 5-(2-(2-(дифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 61 5-(2-(4-хлор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 65 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиколиновая кислота

62 5-(2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 66 5-(2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота 63 5-(2-(2-хлорфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 67 5-(2-(4-метокси-2-метилфенокси)-5-(трифторме-тил)бензамидо)пиколиновая кислота 64 5-(2-(2-изопропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 68 5-(2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота

69 5-(2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновая кислота 73 5-(2-(4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пико-линовая кислота 70 5-(2-фенокси-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 74 5-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 71 5-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота 75 5-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пико-линовая кислота

72 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пико-линовая кислота 76 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пико-линовая кислота

[00220] В одном варианте осуществления соединением является 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00221] В другом варианте осуществления соединением является 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00222] В другом варианте осуществления соединением является 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойная кислота.

[00223] В другом варианте осуществления соединением является 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00224] В другом варианте осуществления соединением является 4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойная кислота.

[00225] В другом варианте осуществления соединением является 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00226] В другом варианте осуществления соединением является 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)бензойная кислота.

[00227] В другом варианте осуществления соединением является 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00228] В другом варианте осуществления соединением является 4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойная кислота.

[00229] В другом варианте осуществления соединением является 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойная кислота.

[00230] В другом варианте осуществления соединением является 4-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамидо)бензойная кислота.

[00231] В другом варианте осуществления соединением является 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)бензамидо)бензойная кислота.

[00232] В другом варианте осуществления соединением является 5-(4-(трет-бутил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00233] В другом варианте осуществления соединением является 5-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00234] В другом варианте осуществления соединением является 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)бензойная кислота.

[00235] В другом варианте осуществления соединением является 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00236] В другом варианте осуществления соединением является 5-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00237] В другом варианте осуществления соединением является 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

[00238] В другом варианте осуществления соединением является 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойная кислота.

[00239] В другом варианте осуществления соединением является 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензамидо)пиколиновая кислота.

Соли, композиции, применения, изготовление лекарственных форм, введение и дополнительные вещества

Фармацевтически приемлемые соли и композиции

[00240] Как обсуждается в настоящей заявке, в изобретении предложены соединения, которые являются ингибиторами потенциал-зависимых натриевых каналов, и, таким образом, настоящие соединения мгут применяться для лечения заболеваний, нарушений и состояний, включающих, без ограничения перечисленными, хроническую боль, боль в животе, нейропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание или сердечную аритмию. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложены фармацевтически приемлемые композиции, которые включают любое из соединений, описанных в настоящей заявке, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. В некоторых вариантах осуществления указанные композиции необязательно дополнительно включают одно или более дополнительных терапевтических средств. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

[00241] Следует также понимать, что некоторые соединения изобретения могут существовать в свободной форме для лечения или, в соответствующих случаях, в виде фармацевтически приемлемого производного. Согласно изобретению, фармацевтически приемлемое производное включает, без ограничения перечисленным, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой аддукт или производное, которое при введении нуждающемуся в этом субъекту способно давать, прямо или косвенно, соединение, как описано далее, или его метаболит или остаток.

[00242] При использовании в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, в рамках здравой медицинской оценки, подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют приемлемому отношению пользы/риска. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения настоящего изобретения, которая при введении реципиенту способна давать, прямо или косвенно, соединение настоящего изобретения или его ингибиторно активный метаболит или остаток. При использовании в настоящем описании, термин "его ингибиторно активный метаболит или остаток" означает, что метаболит или остаток соединения также является ингибитором потенциал-зависимого натриевого канала.

[00243] Фармацевтически приемлемые соли известны в уровне техники. Например, S. M. Berge и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в статье J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящую заявку посредством отсылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислот являются соли аминогруппы, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других методов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные соли. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкила)₄. В настоящем изобретении также предусмотрено кватернизация любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в настоящей заявке. Водорастворимые или маслорастворимые, или диспергируемые продукты могут быть получены в результате такой кватернизации. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четверичного аммония и аминов, которые образованы при использовании таких противоионов, как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[00244] Как описано в настоящей заявке, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель, которые, при использовании в настоящем описании, включают всевозможные растворители, разбавители или другие жидкие наполнители, диспергирующие или суспендирующие вещества, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и подобные, подходящие для конкретной требуемой лекарственной формы. В Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрыты различные носители, используемые при изготовлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методики их получения. За исключением случаев, когда любая стандартная среда-носитель несовместима с соединениями изобретения, например, с получением любого нежелательного биологического эффекта или иного нежелательного взаимодействия с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее применение рассматривается как включенное в объем настоящего изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, без ограничения перечисленными, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воска, блок-полимеры полиэтилена-полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактозу, глюкозу и сахарозу; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы; порошок трагаканта; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воска; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные вещества, покрывающие вещества, подсластители, ароматизаторы и ароматические вещества, консерванты и антиоксиданты, которые также могут присутствовать в композиции согласно решению разработчика лекарственной формы.

[00245] В другом аспекте изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

[00246] В другом аспекте изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли соединений формулы I или формулы I′ и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых солей и композиций

[00247] В другом аспекте изобретения представлен способ ингибирования потенциал-зависимого натриевого канала у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы I или формулы I′ или их фармацевтически приемлемой соли, или их фармацевтической композиции. В другом аспекте потенциал-зависимым натриевым каналом является Nav1.8.

[00248] В еще одном аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта хронической боли, боли в животе, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раке, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии, включающий введение эффективного количества соединения, их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00249] В еще одном аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта боли в животе, где боль в животе включает боль при воспалительной болезни кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00250] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта хронической боли, боли в животе, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раке, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии, включающий введение эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.

[00251] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта боли в животе, где боль в животе включает боль при воспалительной болезни кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.

[00252] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта нейропатической боли, где нейропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную нейропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения рта, послеампутационную боль, фантомную боль, болезненную неврому; травматическую неврому; неврому Мортона; повреждение при защемлении нерва, спинальный стеноз, синдром запястного канала, боль при радикулите, боль при ишиалгии; разрыв нерва, разрыв плечевого сплетения; комплексный регионарный болевой синдром, невралгию, вызванную лекарственной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией при раке, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль при повреждении спинного мозга, идиопатическую нейропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию.

[00253] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где указанная скелетно-мышечная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль при переохлаждении, боль при ожоге или зубную боль.

[00254] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где указанная воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.

[00255] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта идиопатической боли, где указанная идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии.

[00256] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта хронической боли, боль в животе, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раке, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии, где указанный субъект подвергается лечению одним или более дополнительными терапевтическими средствами, применяемыми одновременно, до или после лечения соединением или фармацевтической композицией настоящего изобретения.

[00257] В еще одном аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта нейропатической боли, где нейропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную нейропатию, невралгию тройничного нерва, горящий синдром рта, боль постампутации, призрачную боль, болезненную неврому, травматическую неврому, неврому Мортона; повреждение защемления органа нерва, спинальный стеноз, синдром запястного канала, боль при радикулите, боль при ишиалгии; разрыв нерва, разрыв плечевого сплетения; комплексный регионарный болевой синдром, невралгию, вызванную лекарственной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией при раке, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль при повреждении спинного мозга, идиопатическую нейропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тройничную автономную цефалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00258] В еще одном аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает боль при остеоартрите, боль в пояснице, боль при переохлаждении, боль при ожоге или зубную боль, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00259] В еще одном аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00260] В еще одном аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00261] В еще одном аспекте изобретения представлен способ, где субъект подвергается лечению одним или более дополнительными терапевтическими средствами, применяемыми одновременно, до или после лечения эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00262] В другом аспекте изобретения представлен способ ингибирования потенциал-зависимого натриевого канала у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′. В другом аспекте потенциал-зависимым натриевым каналом является Nav1.8.

[00263] В другом аспекте изобретения представлен способ ингибирования потенциал-зависимого натриевого канала в биологическом образце, включающий контакт биологического образца с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′. В другом аспекте потенциал-зависимым натриевым каналом является Nav1.8.

[00264] В другом аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализованных невралгий, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных нарушений, психиатрических нарушений, беспокойства, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, нарушений движения, нейроэндокринных нарушений, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, боли при радикулите, ишиалгии, боли в спине, головной боли, боли в шеи, тяжелой боли, неутихающей боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, послеоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии мозга, черепно-мозговой травмы, амиотрофического бокового склероза, вызванной стрессом стенокардии, вызванной физической нагрузкой стенокардии, учащенного сердцебиения, гипертензии или патологической моторики желудочно-кишечного тракта, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00265] В другом аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта боли при раке бедренной кости; незлокачественной хронической боли в кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; спинального стеноза; нейропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; болевого синдрома височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; тензионной головной боли, кластерной головной боли; хронической и острой нейропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической нейропатии; ВИЧ-ассоциированной нейропатии; невралгии тройничного нерва; нейропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных нейропатий; повреждения периферических нервов; болезненных невром; эктопических проксимальных и дистальных разрядов; радикулопатии; нейропатической боли, вызванной химиотерапией; нейропатической боли, вызванной лучевой терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при повреждении спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; комплексного регионарного болевого синдрома; фантомной боли; неутихающей боли; острой боли, острой послеоперационно боли; острой скелетно-мышечной боли; боли в суставах; механической боли в пояснице; боли в области шеи; тендинита; боли при повреждении/физической нагрузке; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; непроходимости кишечника; грыжи; боли в груди, боли в сердце; тазовой боли, боли при почечной колике, острой боли при родах, родовых схватках; боли при кесаревом сечении; острой воспалительной, ожоговой и травматической боли; острой периодической боли, эндометриоза; острой боли при опоясывающем лишае; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; прорывной боли; ротолицевой боли, включая боль при синусите, зубную боль; боли при рассеянном склерозе (РС); боли при депрессии; боли при лепре; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; боли при флебите; боли при синдроме Гийена-Барре; боли в ногах и пальцах ног; синдрома Хаглунда; боли при эритромелалгии; боли при болезни Фабри; болезни мочевого пузыря и мочеполовых путей, включая недержание мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплексного регионарного болевого синдрома (КРБС) I типа и II типа; распространенной боли, судорожной боли, прурита, шума в ушах или боли при стенокардии, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′.

[00266] В другом аспекте изобретения представлен способ лечения или уменьшения тяжести у субъекта нейропатической боли, включающей введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединений формулы I или формулы I′. В одном аспекте нейропатическая боль выбрана из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной ВИЧ-ассоциированной сенсорной нейропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения рта, послеампутационной боли, фантомной боли, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, повреждения при защемлении нерва, спинального стеноза, синдрома запястного канала, боли при радикулите, боли при ишиалгии, разрыва нерва, разрыва плечевого сплетения, комплексного регионарного болевого синдрома, невралгии, вызванной лекарственной терапией, невралгии, вызванной химиотерапией при раке, невралгии, вызванной антиретровирусной терапией, боли при повреждении спинного мозга, идиопатической нейропатии малых волокон, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.

Производство лекарственных средств

[00267] В одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в ингибировании потенциал-зависимого натриевого канала. В другом аспекте потенциал-зависимым натриевым каналом является Nav1.8.

[00268] В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести у субъекта хронической боли, боли в животе, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раке, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии.

[00269] В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести у субъекта боли в животе, где боль в животе включает боль при воспалительной болезни кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерсициальном цистите.

[00270] В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести у субъекта нейропатической боли, где нейропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную нейропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения рта, послеампутационную боль, фантомную боль, болезненную неврому, травматическую неврому, неврому Мортона; повреждение при защемлении нерва, спинальный стеноз, синдром запястного канала, боль при радикулите, боль при ишиалгии; разрыв нерва, разрыв плечевого сплетения; комплексный регионарный болевой синдром, невралгию, вызванную лекарственной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией при раке, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль при повреждении спинного мозга, идиопатическую нейропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию.

[00271] В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает боль при остеоартрите, боль в пояснице, боль при переохлаждении, боль при ожоге или зубную боль.

[00272] В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.

[00273] В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии.

[00274] В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, применяемыми одновременно, до или после лечения соединением или фармацевтической композицией.

[00275] В другом аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, генерализованных невралгий, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных нарушений, психиатрических нарушений, беспокойства, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, нарушений движения, нейроэндокринных нарушений, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, боли при радикулите, ишиалгии, боли в пояснице, головной боли, боли в области шеи, тяжелой боли, неутихающей боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, постоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии мозга, черепно-мозговой травмы, амиотрофического бокового склероза, стенокардии, вызванной срессом, стенокардии, вызванной физической нагрузкой, учащенного сердцебиения, гипертензии или патологической моторика желудочно-кишечного тракта.

[00276] В другом аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести боли при раке бедренной кости; незлокачественной хронической боли в кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; спинального стеноза; нейропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; болевого синдрома височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; тензионной головной боли, кластерной головной боли; хронической и острой нейропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической нейропатии; ВИЧ-ассоциированной нейропатии; невралгии тройничного нерва; нейропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных нейропатий; повреждения периферических нервов; болезненных невром; эктопических проксимальных и дистальных разрядов; радикулопатии; нейропатической боли, вызванной химиотерапией; нейропатической боли, вызванной лучевой терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при повреждении спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; комплексного регионарного болевого синдрома; фантомной боли; неутихающей боли; острой боли, острой послеоперационно боли; острой скелетно-мышечной боли; боли в суставах; механической боли в пояснице; боли в области шеи; тендинита; боли при повреждении/физической нагрузке; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; непроходимости кишечника; грыжи; боли в груди, боли в сердце; тазовой боли, боли при почечной колике, острой боли при родах, родовых схватках; боли при кесаревом сечении; острой воспалительной, ожоговой и травматической боли; острой периодической боли, эндометриоза; острой боли при опоясывающем лишае; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; прорывной боли; ротолицевой боли, включая боль при синусите, зубную боль; боли при рассеянном склерозе (РС); боли при депрессии; боли при лепре; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; боли при флебите; боли при синдроме Гийена-Барре; боли в ногах и пальцах ног; синдрома Хаглунда; боли при эритромелалгии; боли при болезни Фабри; болезни мочевого пузыря и мочеполовых путей, включая недержание мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплексного регионарного болевого синдрома (КРБС) I типа и II типа; распространенной боли, судорожной боли, прурита, шума в ушах или боли при стенокардии.

[00277] В другом аспекте изобретения предложено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести нейропатической боли. В одном аспекте нейропатическая боль выбрана из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной ВИЧ-ассоциированной сенсорной нейропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения рта, послеампутационной боли, фантомной боли, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, повреждения при защемлении нерва, спинального стеноза, синдрома запястного канала, боли при радикулите, боли при ишиалгии, разрыва нерва, разрыва плечевого сплетения, комплексного регионарного болевого синдрома, невралгии, вызванной лекарственной терапией, невралгии, вызванной химиотерапией при раке, невралгии, вызванной антиретровирусной терапией, боли при повреждении спинного мозга, идиопатической нейропатии малых волокон, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.

Введение фармацевтически приемлемых солей и композиций

[00278] В некоторых вариантах осуществления изобретения "эффективное количество" соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой композиции является таким количеством, которое является эффективным для лечения или уменьшения тяжести одного или более из хронической боли, боли в животе, нейропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раке, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или сердечной аритмии.

[00279] Соединения и композиции согласно способу изобретения могут вводить при использовании любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести одного или более заболеваний, вызывающих или не вызывающих боль, перечисленных в настоящей заявке. Точное требуемое количество будет изменяться в зависимости от субъекта, в зависимости от биологического вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, его способа введения и т.п. Соединения изобретения предпочтительно включены в стандартную лекарственную форму для удобства введения и однородности дозировки. Выражение "стандартная лекарственная форма", при использовании в настоящем описании, относится к физически дискретной единице средства, подходящей для субъекта, который проходит лечение. Впрочем, следует понимать, что полное суточное применение соединений и композиций изобретения будет зависеть от решения лечащего врача в рамках тщательной медицинской оценки. Определенный уровень эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, в том числе от нарушения, которое лечат, и от тяжести нарушения; от активности конкретного используемого соединения; определенной используемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания субъекта; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного используемого соединения; от продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, и от подобных факторов, известных в области медицины. Термин "субъект" или "пациент", при использовании в настоящем описании, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

[00280] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибоюшинно, наружно (например, в порошках, мазях или каплях), буккально, в форме перорального или назального спрея, или подобного, в зависимости от тяжести инфекции, которую лечат. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения могут быть введены перорально или парентерально, при уровнях дозировки от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг, массы тела субъекта в сутки, один или более раз в день, для получения требуемого терапевтического эффекта.

[00281] Жидкие лекарственные формы для перорального приема включают, без ограничения перечисленными, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси. Помимо инертных растворителей, пероральные композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и ароматические вещества.

[00282] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций могут быть изготовлены согласно известной технологии, при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором для инъекций, суспензией или эмульсией в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут использоваться, относятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при изготовлении препаратов для инъекций используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00283] Формы для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерилиьной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.

[00284] Для продления действия соединения изобретения часто желательно замедлить абсорбцию соединения из участка подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто при помощи жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения при этом зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В альтернативе, отсроченная абсорбция парентерально вводимой формы соединения достигается при растворении или суспендировании соединения в масляном разбавителе. Депо-формы для инъекций изготавливают путем формирования микрокапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера, а также свойств конкретного используемого полимера можно регулировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Депо-формы для инъекций также изготавливают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.

[00285] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть изготовлены путем смешивания соединения настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды и жидкостями при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают действующее вещество.

[00286] Твердые лекарственные формы для приема внутрь включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, c) увлажняющими веществами, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные вещества.

[00285] Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области фармацевтической технологии. Они могут необязательно содержать добавки, придающие непрозрачность, и могут также иметь такой состав, что они высвобождают действующее вещество(а) только, или предпочтительно, в некоторой области кишечного тракта, необязательно с задержкой. Примеры композиций, которые могут использоваться для включения соединений, включают полимерные вещества и воска. Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах при использовании таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

[00288] Активные соединения также могут находиться в микрокапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области фармацевтической технологии. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным растворителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие формы дозировки могут также включать, что является обычным, дополнительные вещества помимо инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие технологические добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут включать буферные вещества. Они могут необязательно содержать добавки, придающие непрозрачность, и могут также иметь такой состав, что они высвобождают действующее вещество(а) только, или предпочтительно, в некоторой области кишечного тракта, необязательно с задержкой. Примеры композиций, которые могут использоваться для включения соединений, включают полимерные вещества и воска.

[00289] Лекарственные формы для наружного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Действующий компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Глазная форма, ушные капли и глазные капли, как предполагается, также включены в объем настоящего изобретения. Дополнительно, в изобретении рассматривается применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы получают при растворении или распределении соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также могут использоваться для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно регулировать либо с помощью регулирующей скорость мембраны, либо путем распределения соединения в полимерной матрице или геле.

[00290] Как описано в общем выше, соединения изобретения могут применяться в качестве ингибиторов потенциал-зависимых натриевых каналов. В одном варианте осуществления соединения и композиции изобретения являются ингибиторами Na_V1.8 и, таким образом, не желая быть связанными с какой-либо определенной теорией, соединения и композиции в особенности могут применяться для лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения, в которые в заболевание, состояние или нарушение вовлечена активация или гиперфункция Na_V1.8. В случае, когда активация или гиперфункция Na_V1.8 вовлечены в конкретное заболевание, состояние или нарушение, заболевание, состояние или нарушение также могут именоваться как "Na_V1.8-опосредованное заболевание, состояние или нарушение". Таким образом, в другом аспекте изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения, где активация или гиперфункция Na_V1.8 вовлечены в состояние болезни.

[00291] Активность соединения, применяемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора Na_V1.8, может быть проанализирована согласно способам, в общем описанным в Примерах ниже, или согласно способам, доступным среднему специалисту в данной области.

Дополнительные терапевтические средства

[00292] Следует также понимать, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции изобретения могут применяться в комбинированной терапии, то есть соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут применяться одновременно, до или после одного или более других требуемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретная комбинация терапий (терапевтических средств или процедур) для применения в комбинированном режиме будет учитывать совместимость требуемых терапевтических средств и/или процедур и нужный терапевтический эффект, который требуется достичь. Следует также цениться, что используемые терапии могут достигать требуемого эффекта для одного и того же нарушения (например, соединение изобретения может применяться одновременно с другим средством, используемым для лечения того же нарушения), или они могут достигать различных эффектов (например, контроль каких-либо нежелательных воздействий). При использовании в настоящем описании, дополнительные терапевтические средства, которые обычно применяются для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие для заболевания или состояния, которое лечат". Например, примеры дополнительных терапевтических средств включают, без ограничения перечисленными: неопиоидные анальгетики (индолы, такие как этодолак, индометацин, сулиндак, толметин; нафтилалканоны, такие как набуметон; оксикамы, такие как пироксикам; производные парааминофенола, такие как ацетаминофен; пропионовые кислоты, такие как фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксена натрий, оксапрозин; салицилаты, такие как аспирин, холина магния трисалицилат, дифлунисал; фенаматы, такие как меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота; и пиразолы, такие как фенилбутазон); или опиоидные (наркотические) агонисты (такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин и пентазоцин). Дополнительно, методы безмедикаментозной анальгезии могут применяться в сочетании с применением одного или более соединений изобретения. Например, также могут использоваться анестезиологические (интраспинальная инфузия, невральная блокада), нейрохирургические (невролиз путей ЦНС), нейростимуляторные (чрескожная электростимуляция нервов, стимуляция заднего столба), физиотерапевтические (физиотерапия, ортопедические устройства, диатермия) или психологические (когнитивные методы-гипноз, биологическая обратная связь или поведенческие методы) методы. Дополнительные подходящие терапевтические средства или подходы в общих чертах описаны в The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp & Dohme Corp., филиал Merck & Co., Inc., 2011, и на вебсайте Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, www.fda.gov, все содержание которых настоящим включено посредством отсылки.

[00293] В другом варианте осуществления дополнительные подходящие терапевтические средства выбраны из следующего:

[00294] (1) опиоидный анальгетик, например, морфин, героин, гидроморфин, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;

[00295] (2) нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), например, аспирин, диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенисал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;

[00296] (3) барбитуратное седативное средство, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенилобарбитал, секобарбитал, талбутал, тиамилал или тиопентал;

[00297] (4) бензодиазепин, обладающий седативным действием, например, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;

[00298] (5) антагонист гистаминовых рецепторов (H₁), обладающий седативным действием, например, дифенилгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;

[00299] (6) седативное средство, такое как глутетимид, 2-метил-2-пропил-1,3-пропандиол-дикарбамат, метаквалон или дихлоралфеназон;

[00300] (7) миорелаксант, например, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфенадрин;

[00301] (8) антагонист NMDA-рецепторов, например, декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолинхинон, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex®), комбинированная форма морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагониста NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;

[00302] (9) альфа-адреноблокатор, например, доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

[00303] (10) трициклический антидепрессант, например, дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;

[00304] (11) противосудорожное средство, например, карбамазепин (Тегретол®), ламотриджин, топирамат, лакосамид (Вимпат®) или вальпроат;

[00305] (12) антагонист рецепторов тахикинина (NK), в частности, антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);

[00306] (13) антагонист мускариновых рецепторов, например, оксибутинин, толтеродин, пропиверин, троспия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропиум;

[00307] (14) селективный ингибитор ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;

[00308] (15) анальгетик, производное анилина, в частности, парацетамол;

[00309] (16) нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, лурасидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Мираксион® или саризотан;

[00310] (17) агонист ванилоидного рецептора (например, резинфератоксин) или антагонист (например, капсазепин);

[00311] (18) бета-адреноблокатор, такой как пропранолол;

[00312] (19) местный анестетик, такой как мексилетин;

[00313] (20) кортикостероид, такой как дексаметазон;

[00314] (21) агонист или антагонист 5-HT рецептора, в частности, агонист 5-HT_1B/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

[00315] (22) антагонист 5-HT_2A рецептора, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметокси-фенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидин-метанол (MDL-100907);

[00316] (23) холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как изпрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;

[00317] (24) Трамадол®, Трамадол ER (Ultram ER®), Тапентадол ER (Nucynta®);

[00318] (25) ингибитор PDE5, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинил-сульфонил)фенил]-1-метил-3-n-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]-пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;

[00319] (26) альфа-2-дельта лиганд, такой как габапентин (Нейронтин®), габапентин GR (Gralise®), габапентина энакарбил (Horizant®), прегабалин (Lyrica®), 3-метил-габапентин (1[альфа],3[альфа],5[альфа])(3-амино-метил-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метил-гептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метил-гептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометил-циклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)-циклогептил]-метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметил-циклопентил)-уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метил-октановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метил-нонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметил-гептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметил-октановая кислота;

[00320] (27) каннабиноид, такой как KHK-6188;

[00321] (28) антагонист метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 1 (mGluR1);

[00322] (29) ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит дезметилфлуоксетин), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемокситин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;

[00323] (30) ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрин), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Vivalan®), в частности, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;

[00324] (31) двойной ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин (Симбалта®), милнаципран и имипрамин;

[00325] (32) ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)-амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)-бутил]тио]-S-хлор-S-пиридин-карбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бу-тил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридин-карбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бу-тил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензил-амино)этил]фе-нил]тиофен-2-карбоксамид, NXN-462 или гуанидиноэтилдисульфид;

[00326] (33) ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;

[00327] (34) антагонист рецепторов простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфон-амид или 4-[(15)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

[00328] (35) антагонист рецепторов лейкотриена B4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидрокси-хроман-7-ил)-циклопентан-карбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870;

[00329] (36) ингибитор 5-липооксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензохинон (CV-6504);

[00330] (37) блокатор натриевых каналов, такой как лидокаин, лидокаин плюс тетракаин крем (ZRS-201) или эсликарбазепина ацетат;

[00331] (38) блокатор Na_V1.7, такой как XEN-402, и такой как раскрыто в заявках WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613 или PCT/US2013/21535, все содержание которых настоящим включено посредством отсылки.

[00332] (39) блокатор Na_V1.8, такой как раскрыто в заявках WO2008/135826 и WO2006/011050, все содержание которых настоящим включено посредством отсылки.

[00333] (40) комбинированный блокатор Na_V1.7 и Na_V1.8, такой как DSP-2230 или BL-1021;

[00334] (41) антагонист 5-HT3, такой как ондансетрон;

[00335] (42) агонист рецепторов TPRV1, такой как капсаицин (NeurogesX®, Кутенза®); и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты;

[00336] (43) антагонист никотиновых рецепторов, такой как варениклин;

[00337] (44) антагонист кальциевых каналов N-типа, такой как Z-160;

[00338] (45) антагонист фактора роста нервов, такой как танезумаб;

[00339] (46) стимулятор эндопептидазы, такой как сенреботаза;

[00340] (47) антагонист ангиотензина, такой как EMA-401;

[00341] В одном варианте осуществления дополнительные подходящие терапевтические средства выбраны из V-116517, прегабалина, прегабалина с контролируемым высвобождением, Эзогабина (Potiga®). Кетамина/амитриптилина крема для наружного применения (Amiket®), AVP-923, перампанела (E-2007), ралфинамида, трансдермального бупивакаина (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (карисбамат), BMS-954561 или ARC-4558.

[00342] Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях настоящего изобретения, не будет превышать количество, которое обычно применялось бы в композиции, включающей такое терапевтическое средство в качестве единственного действующего вещества. Количество дополнительного терапевтического средства в раскрытых композициях будет составлять от приблизительно 10% до 100% количества, обычно присутствующего в композиции, включающей данное средство в качестве единственного терапевтически активного вещества.

[00343] Соединения настоящего изобретения или содержащие его фармацевтически приемлемые композиции могут быть также включены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протез, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и зонды. Таким образом, в другом аспекте изобретение включает композицию для нанесения покрытия на имплантируемое устройство, включающую соединение изобретения, как описано в общих чертах выше, а также в классах и подклассах в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. В еще одном аспекте изобретение включает имплантируемое устройство, покрытое композицией, включающей соединение изобретения, как описано в общих чертах выше, и в классах и подклассах в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Подходящие покрытия и общее получение имплантируемых устройств с покрытием описаны в патентах США 6,099,562; 5,886,026 и 5,304,121. Покрытия обычно получают из биологически совместимых полимерных материалов, таких как полимерные гидрогели, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия необязательно могут быть также покрыты подходящим верхним покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций, для придания композиции свойств контролируемого высвобождения.

[00344] Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности Na_V1.8 в биологическом образце или у субъекта, где способ включает введение субъекту или контакт указанного биологического образца с соединением формулы I или формулы I′ или композицией, включающей указанное соединение. Термин "биологический образец", при использовании в настоящем описании, включает, без ограничения перечисленным, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный у млекопитающего или из его экстрактов; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие биологические жидкости или их экстракты.

[00345] Ингибирование активности Na_V1.8 в биологическом образце может применяться для множества целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, без ограничения перечисленным, исследование натриевых каналов в отношении биологических и патологических явлений; и сравнительная оценка новых ингибиторов натриевых каналов.

СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ

[00346] Соединения изобретения могут быть с легкостью получены при использовании следующих способов. На Схеме 1 ниже представлен общий способ получения соединений настоящего изобретения.

[00347] Схема 1: Общее получение соединений формулы I или формулы I′

X = N, C

Кольцо A, R¹, R², R³, R⁴ являются такими, как определено в настоящем описании. R^2A определен ниже.

(a) Связывающий агент (а именно HATU, EDCI, HOBT), основание (а именно N-метил-морфолин), растворитель (а именно ДМФА, дихлорметан); (b) основание (а именно пиридин), растворитель (а именно дихлорметан, ДМФА); (c) Кольцо A-OH, основание (а именно Cs₂CO₃, K₂CO₃), ∆T; (d) сложноэфирный гидролиз R^2A = алкил (а именно Me, Et), водное основание (а именно NaOH, LiOH), растворитель (а именно MeOH, диоксан); R^2A = tBu, кислота (а именно трифторуксусная кислота), растворитель (а именно дихлорметан); (e) связывающий агент (а именно HATU, EDCI, HOBT), основание (а именно N-метил-морфолин), растворитель (а именно ДМФА, дихлорметан)

ПРИМЕРЫ

[00348] Общие методы. ¹H-ЯМР (400 МГц) спектры были получены для растворов в подходящем дейтерированном растворителе, таком как диметилсульфоксид-d₆ (ДМСО). Масс-спектры (МС) были получены с использованием ЖХ/МС системы Applied Biosystems API EX. Чистоту соединений и время удержания определяли с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки Kinetix C18 (50×2,1 мм, частицы 1,7 μм) производства Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и двойного градиента 1-99% подвижной фазы B за 3 минуты. Подвижная фаза = H₂O (0,05% CF₃CO₂H). Подвижная фаза B = CH₃CN (0,05% CF₃CO₂H). Объемная скорость потока = 2 мл/мин, вводимый объем = 3 μл и температура колонки = 50°C. Хроматографию на силикагеле проводили при использовании силикагеля-60 с размером частиц 230-400 меш. Пиридин, дихлорметан (CH₂Cl₂), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), ацетонитрил (ACN), метанол (MeOH) и 1,4-диоксан были получены от Baker или Aldrich, и в некоторых случаях реагенты хранили в емкостях Aldrich Sure-Seal под сухим азотом. Все реакции перемешивали с помощью магнитной мешалки, если не отмечено иное.

ПРИМЕР 1

Получение 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновой кислоты (65)

[00349] Раствор 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорида (2,98 мл, 19,72 ммоль) в дихлорметане (22,3 мл) по каплям добавляли к смеси метил-5-аминопиридин-2-карбоксилата (3,0 г, 19,72 ммоль), пиридина (4,80 мл, 59,16 ммоль) и дихлорметана (89,4 мл) при 0°C. Смесь извлекали из ледяной бани через 1,5 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь вливали в 1Н HCl (50 мл) и дихлорметан (50 мл). Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Продукт суспендировали в смеси гексанов для удаления примесей. Твердое вещество выделяли с помощью фильтрации и промывки смесью гексанов с получением метил-5-[[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино]пиридин-2-карбоксилата (5,16 г, 76%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,18 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=6,1, 2,4 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,09-7,98 (м, 1H), 7,67 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H) м.д. ЭРИ-МС m/z выч. 342,06, полученное 343,2 (M+1)+; Время удержания: 1,54 минуты (время анализа 3 минуты).

[00350] К метил-5-[[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино]пиридин-2-карбоксилату (51,3 мг, 0,15 ммоль) в N-метилпирролидиноне (1 мл) добавляли 2,4-диметоксифенол (23,1 мг, 0,45 ммоль), карбонат цезия (146,6 мг, 0,45 ммоль) и смесь нагревали при 100°C в течение 50 минут с получением метил-5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиколината, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

[00351] Гидрооксид натрия (150 μл, 3М) и метанол (150 μл) добавляли к метил-5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиколинату, полученному в предыдущей стадии, и реакцию перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной хроматографии, используя градиент 10-99% ацетонитрила в воде, содержащей HCl в качестве модификатора, получив 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиколиновую кислоту соляную кислоту (65) (37,3 мг, 49%). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,97 (с, 1H), 8,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,92-6,69 (м, 2H), 6,61 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,73 (с, 3H) м.д. ЭРИ-МС m/z выч. 462,10, полученное 463,5 (M+1)+; Время удержания: 1,81 минуты (время анализа 3 минуты).

[00352] Следующие соединения были получены при использовании методики, аналогичной описанной выше для соединения 65, из следующих спиртов.

ПРИМЕР 2

Получение 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновая кислота (51)

[00353] Раствор 4,5-дихлор-2-фтор-бензоилхлорида (4,35 г, 19,13 ммоль) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляли к смеси метил-5-аминопиридин-2-карбоксилата (2,91 г, 19,13 ммоль), пиридина (4,64 мл, 57,39 ммоль) и дихлорметана (60 мл) при 0°C. Реакцию перемешивали и позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Смесь вливали в 1Н HCl (50 мл) и дихлорметан (50 мл). Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Продукт суспендировали в смеси гексанов для удаления примесей. Твердое вещество выделяли с помощью фильтрации при использовании гексана с получением метил-5-[(4,5-дихлор-2-фтор-бензоил)амино]пиридин-2-карбоксилата (5,33 г, 81%) в виде твердого вещества кремового цвета. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H) м.д. ЭРИ-МС m/z выч. 342,00, полученое 343,1 (M+1)+; Время удержания: 1,72 минуты (время анализа 3 минуты).

[00354] Метил-5-[(4,5-дихлор-2-фтор-бензоил)амино]пиридин-2-карбоксилат (50 мг, 0,14 ммоль), 4-фтор-2-метокси-фенол (18,27 μл, 0,16 ммоль) и K₂CO₃ (60,41 мг, 0,44 ммоль) объединяли в ДМФА (0,5 мл) и нагревали при 70°C в течение 1,5 часов с получением метил-5-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)бензоил]ами-но]пиридин-2-карбоксилата. Затем добавляли водный NaOH (145,7 μл 3М р-ра, 0,44 ммоль) и продолжали нагрев в течение 30 мин. Очистка с помощью ВЭЖХ (1-99% CH₃CN/5 мМ HCl) дала 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту (51) (35,28 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,05 (с, 1H), 10,96 (с, 1H), 8,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,27 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,84 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H) м.д. ЭРИ-МС m/z выч. 450,02, полученное 451,1 (M+1) +; Время удержания: 1,61 минуты (время анализа 3 минуты).

[00355] Следующие соединения были получены при использовании методики, аналогичной описанной выше для соединения 51, из следующих спиртов.

ПРИМЕР 3

Получение 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновой кислоты (49)

[00356] Раствор 2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида (1,0 г, 3,39 ммоль) и дихлорметана (5,0 мл) по каплям добавляли к смеси метил-5-аминопиридин-2-карбоксилата (619,9 мг, 4,07 ммоль), пиридина (824,1 μл, 10,18 ммоль) в дихлорметане (20,00 мл)при 0°C. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и оставляли с перемешиванием при этой температуре на ночь. Смесь вливали в 1Н HCl и дихлорметан. Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании 10-100% этилацетата в смеси гексанов, получив метил-5-[[2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоил]амино]пиридин-2-карбоксилат (850 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 410,05, полученное 411,0 (M+1)+; Время удержания: 0,62 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,59 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,48-8,41 (м, 1H), 8,34 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H) м.д.

[00357] Метил-5-[[2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоил]ами-но]пиридин-2-карбоксилат (60 мг, 0,15 ммоль), 2,4-диметоксифенол (24,80 мг, 0,16 ммоль) и K₂CO₃ (60,66 мг, 0,44 ммоль) объединяли в ДМФА (0,4 мл) и нагревали при 70°C. После завершения реакции (согласно ВЭЖХ) добавляли водный 5 М NaOH (87,8 μл, 0,44 ммоль), реакцию нагревали до 50°C и отслеживали с помощью ВЭЖХ, пока реакция не прошла полностью. Реакцию охлаждали до 25°C, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании градиента 1-99% ACN в воде и HCl в качестве модификатора, с получением 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновой кислоты (49) (18 мг, 22 %). ЭРИ-МС m/z выч. 530,09, полученное 531,3 (M+1)+; Время удержания: 1,54 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,79 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=8,9, 2,8 Гц, 1H), 3,78 (д, J=14,3 Гц, 6H) м.д.

[00358] Следующие соединения были получены при использовании методики, аналогичной описанной выше для соединения 49, из следующих спиртов.

ПРИМЕР 4

Получение 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пиколиновой кислоты (72)

[00359] Раствор 2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензойной кислоты (80,48 мг, 0,31 ммоль), этил-5-аминопиридин-2-карбоксилат (57,0 мг, 0,34 ммоль), HATU (130,4 мг, 0,34 ммоль) и N-метилморфолин (68,57 μл, 0,62 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением этил-5-[[2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]пиридин-2-карбоксилата (110 мг, 87%) в виде оранжевого воскообразного вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 406,07, полученное 407,3 (M+1)+; Время удержания: 1,64 минуты (время анализа 3 минуты).

[00360] Этил-5-[[2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]пиридин-2-карбоксилат (40,63 мг, 0,10 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенол (42,64 мг, 0,30 ммоль) и Cs₂CO₃ (97,75 мг, 0,30 ммоль) в NMP (0,4 мл) перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Добавляли водный 3М NaOH (100 μл) и MeOH (0,2 мл) и смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли метанолом, фильтровали и очищали с помощью обращено-фазово ВЭЖХ при использовании градиента ACN (1-99%) в воде и HCl в качестве модификатора, с получением 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пиколиновой кислоты (72) (20,42 мг, 36%). ЭРИ-МС m/z выч. 500,08, полученное 501,3 (M+1)+; Время удержания: 1,69 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,08 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,98-6,85 (м, 1H), 6,80 (с, 1H), 3,72 (с, 3H) м.д.

[00361] 5-(2-(4-Фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пиколиновую кислоту (73) получали, как описано выше для соединения 72, из 4-фторфенола.

ПРИМЕР 5

Получение 5-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновой кислоты (74)

[00362] К раствору 2-хлор-4-фтор-фенола (20,97 г, 143,10 ммоль) и 2-фтор-6-(трифторметил)бензальдегида (25 г, 130,1 ммоль) в ДМФА (125.0 мл) добавляли Cs₂CO₃ (46,62 г, 143,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом (2×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением красного масла, которое затвердевало после выдерживания в течение ночи. Затем материал растирали с горячей смесью гексанов и охлаждали до 25°C. Суспензию фильтровали и промывали холодной смесью гексанов, получив 2-(2-хлор-4-фтор-фенокси)-6-(трифторметил)бензальдегид (32,7 г, 79%) в виде гразновато-белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,61 (с, 1H), 7,84-7,70 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=9,0, 5,3 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 1H) м.д.

[00363] К раствору 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)бензальдегида (31 г, 97,29 ммоль) в tBuOH (155,0 мл) воде (100,8 мл), CH₃CN (155,0 мл) и 2-метил-2-бутене (51,45 мл, 486,4 ммоль) добавляли дигидрофосфат натрия (35,02 г, 291,9 ммоль) и охлаждали смесь до 0°C. Хлорит натрия (26,40 г, 291,9 ммоль) добавляли одной порцией и перемешивали смесь при 25°C в течение 1 часа. Реакцию доводили до pH 2-3 1Н HCl и разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Все органические слои объединяли и добавляли твердый сульфит натрия (~5 г), затем рассол (50 мл) и 1Н NaOH (10 мл) и встряхивали смесь до исчезновения желтого цвета. Слои разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали через слой силикагеля и выпаривали досуха, получив 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)бензойную кислоту (40 г, 98%) в виде масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЭРИ-МС m/z выч. 334,00, полученное 335,1 (M+1)+; Время удержания: 1,58 минуты (время анализа 3 минуты).

[00364] Раствор 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)бензойной кислоты (33,46 мг, 0,10 ммоль), этил-5-аминопиридин-2-карбоксилата (19,94 мг, 0,12 ммоль), HATU (41,83 мг, 0,11 ммоль) и N-метилморфолина (21,99 μл, 0,20 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Добавляли NaH (16.00 мг, 0.40 ммоль) и перемешивали смесь при 100°C в течение 10 мин, смесь фильтровали и очищали с помощью обращено-фазового ВЭЖХ при использовании градиента ацетонитрила в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора, получив 5-[[2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)бензоил]амино]пиридин-2-карбоновую кислоту (74) (2,52 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 454,03, полученное 455,3 (M+1)+; Время удержания: 1,42 минуты (время анализа 3 минуты).

ПРИМЕР 6

Получение 5-(2-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бенз-амидо)пиколиновой кислоты (56)

[00365] К раствору 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (1,0 г, 5,20 ммоль) и 4-фторфенола (583,5 мг, 5,20 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляли карбонат дицезия (1,7 г, 5,20 ммоль) и смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Реакцию разбавляли этилацетатом (5 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали водой (2×10 мл), сушили MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением коричневого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии, используя градиент этилацетата в смеси гексанов (0-25%) с получением 2-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензальдегида (1,16 г, 78%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,58 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,18-7,04 (м, 5H) м.д.

[00366] К раствору 2-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензальдегида (1,16 г, 4,08 ммоль) в tBuOH (11,60 мл), воде (7,30 мл), ацетонитриле (7,30 мл) добавляли дигидрофосфат натрия (1,47 г, 12,25 ммоль), 2-метил-2-бутен (2,16 мл, 20,42 ммоль) и хлорит натрия (1,11 г, 12,25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°C в течение 2 часов. Реакцию подкисляли 1Н HCl и разбавляли этилацетатом. Добавляли сульфид натрия для удаления желтоватого цвета. 2 слоя разделяли и водный слой экстрагировали еще 2 раза этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением 2-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,0 г, 82%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,33-7,18 (м, 3H), 7,14-7,01 (м, 2H) м.д.

[00367] Раствор метил-5-аминопиколината (15,2 мг, 0,1 ммоль), 2-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензойной кислоты (33,0 мг, 0,12 ммоль), N-метилморфолина (22 μл, 0,2 ммоль) и HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Добавляли водный NaOH (166,7 μл, 3M) и метанол (0,2 мл) и перемешивали смесь при 40°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли MeOH, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании градиента ACN в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора, получив 5-(2-(4-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)пиколиновую кислоту (56) (9,95 мг, 33%). ЭРИ-МС m/z выч. 420,07, полученное 421,29 (M+1)+; Время удержания: 1,60 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,15-12,96 (м, 1H), 11,09 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,13 (м, 5H) м.д.

ПРИМЕР 7

Получение 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бенз-амидо)пиколиновая кислота (76)

[00368] 4,5-Дихлор-2-фтор-бензойную кислоту (50 мг, 0,24 ммоль), HATU (100,0 мг, 0,26 ммоль) и N-метоксиметанамин (соляная кислота) (23,33 мг, 0,24 ммоль) объединяли в ДМФА (1,0 мл) и обрабатывали DIEA (83,33 μл, 0,48 ммоль). Через 10 минут реакция прошла полностью. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 50% нас. NaHCO₃ (2×) и рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента этилацетата/смеси гексанов от 0 до 30% дала 4,5-дихлор-2-фтор-N-метокси-N-метил-бензамид (50 мг, 83%) в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,54 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,35 (с, 3H) м.д.

[00369] К перемешиваемому раствору 4,5-дихлор-2-фтор-N-метокси-N-метил-бензамида (5,1 г, 20,23 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78° добавляли раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (12,14 мл 2 М, 24,28 ммоль). Через 3 часа при -78°C добавляли 50 мл воды, затем 50 мл 1Н HCl. Реакции позволяли нагреться до 25°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфир сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного 4,5-дихлор-2-фтор-бензальдегида, который использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.

[00370] Неочищенный 4,5-дихлор-2-фтор-бензальдегид, 4-фтор-2-метокси-фенол (2,31 мл, 20,23 ммоль) и K₂CO₃ (5,59 г, 40,46 ммоль) объединяли в ДМФА (100 мл) и нагревали в течение ~30 минут при 70°C, затем при 55°C в течение ночи. Реакцию охлаждали, разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гексана (0-40%) дала 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)бензальдегид (3,30 г, 51%) в виде белого кристаллического вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,8, 5,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,92-6,85 (м, 2H), 3,78 (с, 3H) м.д.

[00371] К раствору 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)бензальдегида (3,3 г, 10,47 ммоль) в tBuOH (33,00 мл), вода (19,80 мл) и ацетонитрил (19,80 мл) добавляли гидрофосфат натрия (655,9 μл, 10,47 ммоль), 2-метилбут-2-ен (5,54 мл, 52,35 ммоль) и хлорит натрия (2,84 г, 31,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 1Н HCl и разбавляли этилацетатом. Добавляли сульфит натрия для удаления бледно-желтого цвета. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сухое вещество растирали в смеси гексанов и фильтровали с получением 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензойной кислоты (2,94 г, 85%) в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,37 (ш с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,18-7,12 (м, 2H), 6,86-6,80 (м, 2H), 3,76 (с, 3H) м.д.

[00372] 4,5-Дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензойную кислоту (40 мг, 0,12 ммоль), метил-4-аминопиколинат (36,5 мг, 0,24 ммоль) и HATU (45,9 мг, 0,12 ммоль) объединяли в ДМФА (1 мл) и нагревали при 50°C в течение 2 часов. Реакцию обрабатывали 10 каплями 3 М NaOH и нагревали при 50°C в течение 16 часов. Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании градиента ацетонитрила в воде, содержащей HCl (5 мм) в качестве модификатора (10-99%), получив 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту (76) (3,80 мг, 7%). ЭРИ-МС m/z выч. 450,02, полученное 451,1 (M+1) +; Время удержания: 1,47 минуты (время анализа 3 минуты).

ПРИМЕР 8

Получение 4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойная кислота (27)

[00373] К раствору 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензойной кислоты (152,1 мг, 0,10 ммоль), трет-бутил-4-аминобензоата (21,26 мг, 0,11 ммоль) и HATU (41,83 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли N-метилморфолин (24,18 μл, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические слои объединяли, выпаривали и собирали в дихлорметане (0,25 мл). Добавляли ТФУ (0,25 мл, 3,245 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли MeOH, фильтровали и очищали с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрила в воде (1-99%), содержащей HCl в качестве модификатора, получив 4-[[2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]бензойную кислоту (27) (5,16 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 499,07, полученное 500,3 (M+1)+; Время удержания: 1,82 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,80 (с, 1H), 10,84 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,27 (м, 1H), 7,16 (дд, J=10,6, 2,8 Гц, 1H), 6,98-6,82 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 3,73 (с, 3H) м.д.

ПРИМЕР 9

Получение 4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойная кислота (2)

[00374] 4-Бром-2-фтор-бензойную кислоту (3,5 г, 15,98 ммоль) растворяли в ДМСО (70,00 мл) при 25°C под атмосферой N₂. Емкость с 1,1,1,2,2,2-пентафтор-2-иодэтаном охлаждали и затем избыток вливали в реакционную колбу под N₂. Добавляли смесь активированной меди (наночастицы <100 нм) (8,528 г, 134,2 ммоль) и реакционную колбу закрывали под N₂ и нагревали в масляной бане в течение 30 минут при 100°C, затем температуру повышали до 120°C и перемешивали в течение 48 часов. Через 48 часов реакционную смесь охлаждали до 25°C. Реакционную смесь фильтровали, и слой меди на фильтре промывали 40 мл ДМСО. Фильтрат разбавляли этилацетатом (450 мл) и повторно фильтровали, чтобы удалить остатки соли меди. К фильтрату добавляли 1000 мл вода и 3 раза экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой 3 раза промывали водой и рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,8 г неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата в смеси гексанов (0-40%). 2-Фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензойную кислоту (1.80 г, 44%) получали в виде грязно-белого твердого вещества.

[00375] К 2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензойной кислоте (1 г, 3,87 ммоль) добавли тионилхлорид (3,67 мл, 50,36 ммоль) и реакцию перемешивали при 60°C в течение 22 часов. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме с получением 2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоилхлорида (1 г, 93%) в виде вязкой желтой жидкости.

[00376] Раствор 2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоилхлорида (0,46 г, 1,66 ммоль) в дихлорметане (6,34 мл) по каплям добавляли к смеси трет-бутил-4-аминобензоата (321,4 мг, 1,66 ммоль), пиридина (403,5 μл, 4,99 ммоль) и дихлорметана (4,2 мл) при 0°C. Реакцию перемешивали и позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 18 часов. К этой реакции добавляли воду (5 мл). Два слоя разделяли. Органический слой промывали водой (2×10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением к трет-бутил-4-[[2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]бензоата (0,7 г, 97%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЭРИ-МС m/z выч. 433,11, полученное 434,3 (M+1)+; Время удержания: 2,27 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (с, 1H), 7,99-7,90 (м, 3H), 7,90-7,80 (м, 3H), 7,71 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 1,55 (с, 9H) м.д.

[00377] Смесь трет-бутил-4-[[2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]бензоата (130 мг, 0,30 ммоль), 2,4-дифторфенола (39,03 мг, 0,3 ммоль), карбоната калия (41,16 мг, 0,3 ммоль) и N-метилпирролидиноне (2 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакцию фильтровали и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

[00378] Сложный эфир, полученный в предыдущей стадии, растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (4 мл, 52,50 ммоль) и перемешивали реакцию при 40°C в течение 18 часов. Избыток ТФУ и дихлорметан выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной хроматографии, используя градиент 30-99% ацетонитрила в воде, содержащей HCl в качестве модификатора, получив 4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту (2) (31,8 мг, 22%). ЭРИ-МС m/z выч. 487,07, полученное 488,5 (M+1)+; Время удержания: 2,01 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 10,92 (с, 1H), 7,98-7,87 (м, 3H), 7,87-7,75 (м, 2H), 7,68-7,59 (м, 1H), 7,57-7,45 (м, 1H), 7,44-7,31 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 1H), 7,11 (с, 1H) м.д.

[00379] 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту (3) получали согласно методике, аналогичной описанной выше для соединения 2, из 4-фтор-2-метилфенола.

ПРИМЕР 10

Получение 4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бенз-амидо)бензойной кислоты (7)

[00380] Раствор 2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорида (3 г, 13,24 ммоль) в дихлорметане (27,6 мл) по каплям добавляли к смеси метил-4-аминобензоата (2,0 г, 13,24 ммоль), пиридина (3,21 мл, 39,72 ммоль) и дихлорметана (41,4 мл) при 0°C. Реакцию перемешивали и позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. К реакции добавляли воду (30 мл). Твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой (2×30 мл) и гексаном (2×30 мл) с получением метил-4-[[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]амино]бензоата (3,811 г, 84%) в виде белого твердого вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 341,07, полученное 342,2 (M+1)+; Время удержания: 1,64 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,97 (с, 1H), 8,02-7,96 (м, 2H), 7,96-7,89 (м, 2H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,76 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H) м.д.

[00381] К метил-4-[[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]ами-но]бензоату (102,4 мг, 0,3 ммоль), добавляли 4-трифторметоксифенол (38,9 μл, 0,3 ммоль), карбонат калия (41,46 мг, 0,3 ммоль) и N-метилпирролидинон (2 мл) и реакцию перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакцию фильтровали и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

[00382] К сложному эфиру из предыдущей стадии добавляли гидрооксид лития (2М, 450 μл, 0.9 ммоль) и метанол (300 μл) и реакцию перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной хроматографией, используя градиент 30-99% ацетонитрила в воде, содержащей HCl в качестве модификатора, с получением 4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)бензойной кислоты (7) (53,8 мг, 37%). ЭРИ-МС m/z выч. 485,07, полученное 486,3 (M+1)+; Время удержания: 2,05 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 10,85 (с, 1H), 7,96-7,86 (м, 3H), 7,78-7,67 (м, 3H), 7,45-7,35 (м, 3H), 7,24-7,17 (м, 2H) м.д.

[00383] Следующие соединения были получены при использовании методики, аналогичной описанной выше для соединения 7, из следующих спиртов.

ПРИМЕР 11

Получение 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойной кислоты (18)

[00384] Раствор 4,5-дихлор-2-фтор-бензоилхлорида (794,5 мг, 3,49 ммоль) в дихлорметане (7,3 мл) по каплям добавляли к смеси метил-4-аминобензоата (528,0 мг, 3,49 ммоль), пиридина (847,6 μл, 10,48 ммоль) и дихлорметана (11,0 мл) при 0°C. Реакцию перемешивали и позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 часа. К реакции добавляли воду (10 мл). Твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой (2×10 мл) и гексаном (2×10 мл) с получением метил-4-[(4,5-дихлор-2-фтор-бензоил)амино]бензоата (955 мг, 80%) в виде светло-розового твердого вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 341,00, полученное 342,2 (M+1)+; Время удержания: 1,75 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,90 (с, 1H), 8,03 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,02-7,95 (м, 2H), 7,93 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,88-7,76 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.

[00385] Смесь метил-4-[(4,5-дихлор-2-фтор-бензоил)ами-но]бензоата (34,21 мг, 0,1 ммоль), 4-хлор-2-метоксифенола (12,16 μл, 0,1 ммоль), карбоната калия 13,82 мг, 0,1 ммоль) и N-метил-пирролидинона (1 мл) нагревали при 80°C в течение 2,5 часов. Добавляли метанол (100 μл) и гидрооксид натрия (3M, 100 μл, 0.3 ммоль) и реакцию перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Добавляли дополнительные 100 μл MeOH и 100 μл 3M NaOH и реакцию нагревали в течение еще одного часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной хроматографии, используя градиент 10-99% ацетонитрила в воде, содержащей HCl в качестве модификатора, с получением 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойной кислоты (18) (11,78 мг, 25%). ЭРИ-МС m/z выч. 464,99, полученное 466,3 (M+1)+; Время удержания: 2,20 минуты (время анализа 3 минуты).

[00386] Следующие соединения получали при использовании методики, аналогичной описанной выше для соединения 18, из следующих спиртов.

ПРИМЕР 12

Получение 4-(2-(4-фторфенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)бензойной кислоты (11)

[00387] К раствору метил-4-аминобензоата (514,6 мг, 3,40 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,77 мл, 10,18 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C добавляли раствор 2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида (1 г, 3,39 ммоль) в дихлорметане. Реакция завершилась через 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2×200 мл), 1 Н HCl (2×50 мл) и рассолом, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Хроматография на силикагеле при использовании градиента этилацетата/гексана (0-100%) дала метил-4-[[2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоил]амино]бензоат (459 мг, 33%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 409,05, полученное 410,3 (M+1)+; Время удержания: 1,86 минуты. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,22 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,62-7,57 (м, 2H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 1H), 3,42 (с, 3H) м.д.

[00388] 4-Фторфенол (12,05 мг, 0,1075 ммоль), метил-4-[[2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоил]амино]бензоат (40 мг, 0,09774 ммоль) и K₂CO₃ (40,52 мг, 0,29 ммоль) объединяли в ДМФА (0,5 мл) и нагревали при 90°C в течение 10 минут, что завершилось полным превращением в метил-4-[[2-(4-фторфенокси)-4,6-бис(трифторме-тил)бензоил]амино]бензоат. Добавляли NaOH (97,73 μл 3 М, 0,29 ммоль) и реакцию нагревали при 90°C в течение 2 часов, затем при 50°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество NaOH [2×NaOH (97,73 μл 3 М, 0,29 ммоль), 6 экв.] и реакцию нагревали при 90°C в течение 5 часов. Очистка с помощью ВЭЖХ при использовании градиента ацетонитрила в воде (10-99%) с 5 мМ HCl в качестве модификатора дала 4-(2-(4-фторфенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)бензойную кислоту (11) в виде белого твердого вещества. ЭРИ-МС m/z выч. 487.06, полученное 488,3 (M+1)+; Время удержания: 1,84 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,83 (с, 1H), 11,14 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,36-7,22 (м, 4H) м.д.

[00389] Следующие соединения были получены при использовании методики, аналогичной описанной выше для соединения 11, из следующих спиртов.

ПРИМЕР 13

Получение 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)бензойной кислоты (28)

[00390] Триэтиламин (177,4 мл, 1,27 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), HATU (121 мг, 0,32 ммоль) и трет-бутил-4-аминобензоата (61,49 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (1 мл) и оставляли реакцию с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращено-фазовой ЖХ-МС при использовании градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением к трет-бутил-4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)бензоата (43,8 мг, 28%). ЭРИ-МС m/z выч. 489,16, полученное 490,3 (M+1)+; Время удержания: 2,46 минуты (время анализа 3 минуты).

[00391] трет-Бутил-4-[[2-(4-фтор-2-метил-фенокси)-5-(трифторметил)бензоилов]амино]бензоат (43,8 мг, 0,09 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1,45 мл), добавляли ТФУ (1,45 мл) и перемешивали смесь 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании градиента ацетонитрила и воды (10-99%) и HCl в качестве модификатора, получив 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)бензойную кислоту (28) (24,71 мг, 67%). ЭРИ-МС m/z выч. 433,09, полученное 434,3 (M+1)+; Время удержания: 2,00 минуты (время анализа 3 минуты). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,78 (с, 1H), 10,83 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (дд, J=15,4, 5,6 Гц, 3H), 7,18 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H) м.д.

[00392] Аналитические данные для соединений настоящего изобретения представлены ниже в Таблице 2. Масс-спектр (например, данные M+1 в Таблице 2), конечную чистоту и время удержания определяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при использовании колонки Kinetix C18 (50×2,1 мм, частицы 1,7 μm) производства Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и двойного градиента, 1-99% подвижной фазы B за 3 минуты. Подвижная фаза A = H₂O (0,05% CF₃CO₂H). Подвижная фаза B = CH₃CN (0,05% CF₃CO₂H). Объемная скорость потока = 2 мл/мин, вводимый объем = 3 μл и температура колонки = 50°C.

[00393]

АНАЛИЗЫ ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ Na_V-ИНГИБИТОРНЫХ СВОЙСТВ СОЕДИНЕНИЙ

Оптический метод анализа мембранного потенциала с электростимуляцией E-VIPR

[00394] Натриевые каналы представляют собой потенциал-зависимые белки, которые могут активироваться при изменении трансмембранной разности потенциалов посредством приложения электрических полей. Устройство для электростимуляции и способы применения описаны в заявке Ion Channel Assay Methods PCT/US01/21652, включенной в настоящую заявку посредством отсылки, и указаны как E-VIPR. Устройство включает манипулятор для микротитровальных планшетов, оптическую систему для возбуждения кумаринового красителя и одновременной регистрации эмиссии кумарина и оксонола, генератор сигналов, управляемый током или напряжением усилитель и устройство для ввода электродов в планшет. Под интегрированным компьютерным управлением этот прибор передает программируемые пользователем протоколы электрических стимулов клеткам в лунках микротитровального планшета.

[00395] За 24 часа до анализа на E-VIPR, клетки HEK, экспрессирующие человеческий Na_V1.8, сеяли в 384-луночные, покрытые полилизином планшеты при плотности 15000-20000 клеток в лунке. Клетки HEK выращивали в среде (точный состав специфичен для каждого типа клеток и подтипа NaV) с добавкой 10% FBS (эмбриональная бычья сыворотка, сертифицированная; GibcoBRL #16140-071) и 1% Pen-Strep (Пенициллин-Стрептомицин; GibcoBRL #15140-122). Клетки выращивали в колбах с микробиологическими крышками, при 90% влажности и 5% CO₂.

Реактивы и растворы:

[00396] 100 мг/мл Pluronic F-127 (Сигма #P2443), в сухом ДМСО

[00397] Планшеты для соединений: 384-луночный круглодонный планшет, напр. 384-луночный полипропиленовый круглодонный Corning #3656

[00398] Планшеты для клеток: 384-луночный планшет для культур тканей, например, Greiner #781091-1B

[00399] 10 мМ DiSBAC₆(3) (Aurora #00-100-010) в сухом ДМСО

[00400] 10 мМ CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) в сухом ДМСО

[00401] 200 мМ ABSC1 в H₂O

[00402] Буфер Bath1: Глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магния (безводный) 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальция 2 мМ (0,222 г/л), HEPES 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калий 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрия 160 мМ (9,35 г/л).

[00403] Раствор Hexyl Dye: Буфер Bath1+0,5% β-циклодекстрина (добавляют перед применением, Sigma #C4767), 8 μM CC2-DMPE+2,5 μM DiSBAC₆(3). При приготовлении раствора добавляемый объем 10% стокового раствора Pluronic F127 равен объемам CC2-DMPE+DiSBAC₆(3). Порядок приготовления: сначала добавляли смесь Pluronic и CC2-DMPE, затем добавляли DiSBAC₆(3) при интенсивном перемешивании, затем добавляли Bath1+β-циклодекстрин.

Методика анализа:

[00404] 1) Предварительно вносили соединения (в чистом ДМСО) в планшеты для соединений. Контроль по растворителю (чистый ДМСО), положительный контроль (20 мМ стоковый р-р тетракаина в ДМСО, конечная конц. в анализе 125 μM) и тестируемые соединения добавляли в каждую лунку в 160x требуемой конечной концентрации в чистом ДМСО. Конечный объем в лунке составлял 80 μл (80-кратное промежуточное разведение из пробы в 1 μл ДМСО; 160-кратное конечное разведение после переноса в планшет для клеток). Конечная концентрация ДМСО во всех лунках в анализе составляла 0,625%.

[00405] 2) Приготавливали раствор Hexyl Dye.

[00406] 3) Приготавливали планшеты для клеток. В день анализа среду отбирали и три раза промывали клетки 100 μл раствора Bath1, оставляя 25 μл остаточного объема в каждой лунке.

[00407] 4) Наносили по 25 μл в лунку раствора Hexyl Dye в планшет для клеток. Инкубировали в течение 20-35 минут при комнатной температуре или в условиях окружающей среды.

[00408] 5) Наносили по 80 μл в лунку Bath1 в планшет для соединений. Добавляли кислотный желтый 17 (1 мМ) и концентрацию хлорида калия изменяли с 4,5 до 20 мМ в зависимости от подтипа NaV и чувствительности анализа.

[00409] 6) Три раза промывали планшет для клеток по 100 μл в лунку Bath1, оставляя 25 μл остаточного объема. Затем из планшета для соединений по 25 μл в лунку переносили в планшет для клеток. Инкубировали в течение 20-35 минут при комнатной температуре/условиях окружающей среды.

[00410] 7) Сканировали планшет на E-VIPR. Управляемый током усилитель использовали для подачи стимулирующих волновых импульсов в течение 10 секунд при скорости сканирования 200 Гц. Регистрацию перед стимуляцией выполняли в течение 0,5 секунд для получения базовых значений интенсивности без стимуляции. Стимулирующий сигнал сопровождался послестимуляционной регистрацией в течение 0,5 секунды для исследования затухания с возвратом в состояние покоя.

Анализ данных

[00411] Данные были проанализированы и представлены как нормализованные отношения интенсивностей эмиссии, измеренных в каналах 580 нм и 460 нм. Отклик в зависимости от времени был представлен в виде отношений, полученных с использованием следующей формулы:

[00412] Данные дополнительно обрабатывали, вычисляя начальное (R_i) и конечное (R_f) отношения. Они являлись средними значениями отношений в течение неполного или полного периода до стимуляции и во время контрольных точках во время стимуляции. Затем вычисляли отклик на стимул R=R_f/R_i и представили его как временную функцию.

[00413] Контрольные отклики были получены при выполнении анализов в присутствии соединения с требуемыми свойствами (положительный контроль), такими как тетракаин, и в отсутствие фармакологических средств (отрицательный контроль). Отклик на отрицательный (N) и положительный (P) контроль вычисляли, как указано выше. Антагонистическую активность соединения A определяли как:

где R является отношением откликов тестируемого соединения

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ АКТИВНОСТИ Na_V И ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТИРУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ

[00414] Электрофизиологический метод пэтч-клемп использовали для оценки эффективности и селективности блокаторов натриевых каналов в нейронах спинномозгового узла. Нейроны крысы выделяли из спинномозговых узлов и поддерживали в культуре в течение 2-10 дней в присутствии NGF (50 нг/мл) (питательная среда, состоящая из NeurobasalA с добавкой B27, глутамина и антибиотиков). Нейроны малого диаметра (ноцицепторы, диаметром 8-12 μм) идентифицировали визуально и исследовали стеклянными микроэлектродами, подключенными к усилителю (Axon Instruments). Режим "фиксации напряжения" использовали для оценки IC₅₀ соединения, выдерживая клетки при – 60 мВ. Кроме того, Режим "фиксации тока" использовали для проверки эффективности соединений при блокировании генерации потенциала действия в ответ на ввод тока. Результаты этих экспериментов способствовали определению профиля эффективности соединений.

[00415] Представленные в Таблице 1 примеры соединений являются активными против натриевых каналов Nav1.8 согласно измерению с использованием анализов, описанных в настоящей заявке, и как представлено в Таблице 3 ниже.

[00416]

[00417] Анализы IonWorks. Этот анализ проводили для определения активности соединений настоящего изобретения против других каналов, нежели Na_V1.8. Натриевые токи регистрировали, используя автоматизированную систему пэтч-клемп IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Клетки, экспрессирующие подтипы Na_V, собирали из культуры тканей и помещали в суспензию при плотности 0,5-4 миллиона ячеек в мл Bath1. Прибор IonWorks измерял изменения натриевого тока в ответ на приложение напряжения (вольтклемп) аналогично традиционному анализу пэтч-клемп, за исключением 384-луночного формата. При использовании IonWorks, зависимости эффекта от дозы определяли в режиме фиксации напряжения вольтклемп, деполяризуя клетку со специфичного для эксперимента исходного потенциала до тестового потенциала приблизительно 0 мВ, до и после добавления тестируемого соединения. Влияние соединения на токи измеряли при тестовом потенциале.

[00418] Множество модификаций и вариаций вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке, могут быть сделаны без отступления от объема изобретения, как очевидно специалистам в данной области техники. Определенные варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, предложены исключительно в качестве примера.