СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗАБИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки US 61/243477, поданной 17 сентября 2009 г. Все содержание вышеупомянутой заявки включено в настоящую заявку.

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения азабициклических соединений, которые используют при синтезе фармацевтических соединений и их солей.

Предпосылки создания изобретения

7-Азабицикло[2.2.1]гептаны являются полезными промежуточными соединениями при синтезе фармацевтических соединений и их солей. Например, см. патенты США 6117889 и 6050473, каждый из которых включен в качестве ссылки во всей своей полноте.

Сущность изобретения

Раскрытое здесь представляет способ получения азабициклических соединений, которые являются полезными промежуточными соединениями в синтезе фармацевтических соединений и их солей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Соединения и способы, раскрытые здесь, включают то, что описано в целом выше, и дополнительно пояснены классами, подклассами и видами, описанными здесь. Как использовано здесь, и далее должны применяться следующие определения, если не указано иное.

Термин “модулирование“, как он использован здесь, означает увеличение или уменьшение на измеряемое количество.

Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Дополнительно общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry”, Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito, 1999 и “March's Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Ed.: Smith M.В. and March J., John Wiley & Sons, New York, 2001, все содержание которых введено в настоящее описание.

Как описано здесь, соединения по изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими, как показаны в общем виде выше, или которые показаны на примерах конкретных классов, подклассов и веществ в изобретении. Должно быть понятно, что выражение “необязательно замещены“ используется взаимозаменяемо с выражением “замещены или не замещены“. В общем случае термин “замещен“, независимо от того, предшествует ли ему термин “необязательно“ или нет, относится к замещению водородного радикала в данной структуре радикалом указанного заместителя.

Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в любом замещаемом положении в группе и, когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть или одинаковыми, или разными в каждом положении. Сочетаниями заместителей, допускаемыми изобретением, предпочтительно являются те, которые приводят в результате к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин “стабильные“, как он использован здесь, относится к соединениям, которые не изменяются существенно, когда подвергаются воздействию условий, делающих возможным их получение, обнаружение и, предпочтительно, их извлечение, очистку и использование для одной или нескольких описанных здесь целей. В некоторых осуществлениях стабильным или химически возможным соединением является соединение, которое не изменяется существенно, когда его выдерживают при температуре 40°С или менее в отсутствие влаги или других химически реакционных условий в течение по меньшей мере недели.

Если не заявлено иное, подразумевается также, что описанные здесь структуры включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого ассиметричного центра, (Z) и (E) изомеры с двойной связью и (Z) и (E) конформационные изомеры. Поэтому единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (конформационные) смеси настоящих соединений входят в объем настоящего изобретения.

Если не заявлено иное, все таутомерные формы соединений по изобретению входят в объем изобретения.

Дополнительно, если не заявлено иное, подразумевается также, что описанные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода обогащенным ¹³С или ¹⁴С углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения используются, например, как инструменты анализа или зонды при биологических анализах. Такие соединения, в частности соединения, которые содержат атомы дейтерия, могут проявлять модифицированные метаболические свойства.

В одном аспекте изобретение включает способ получения соединения 7

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий контактирование транс-4-аминоциклогексанола с ВОС-ангидридом (ди-трет-бутилдикарбонатом) для получения соединения формулы А

контактирование соединения формулы А с метансульфоновой кислотой для получения соединения формулы В

контактирование соединения формулы В с трифторуксусной кислотой для получения соединения формулы С

контактирование соединения формулы С с гидроксидом для получения соединения формулы 7.

В некоторых осуществлениях изобретение включает способ получения соединения формулы 7а

включающий контактирование соединения 7 с хлористоводородной кислотой.

В одном осуществлении транс-4-аминоциклогексанол контактирует с ВОС-ангидридом (ди-трет-бутилдикарбонатом) в присутствии растворителя и, необязательно, в присутствии основания.

В другом осуществлении растворитель включает воду, дихлорметан, ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран, этанол, метанол, изопропанол, ДМФ, ДМСО, или их сочетания.

В одном осуществлении растворителем является смесь.

В следующем осуществлении растворителем является смесь, включающая воду и дихлорметан.

В одном осуществлении присутствует основание, и основание включает бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия или их сочетания.

В другом осуществлении соединение формулы А контактирует с метансульфоновой кислотой в присутствии растворителя и, необязательно, в присутствии основания.

В одном осуществлении растворитель включает тетрагидрофуран.

В другом осуществлении присутствует основание, и основание включает третичное аминное основание.

В следующем осуществлении основанием является триэтиламин.

В одном осуществлении соединение формулы В контактирует с трифторуксусной кислотой в присутствии растворителя.

В следующем осуществлении растворителем является дихлорметан.

В другом осуществлении соединение формулы В контактирует с трифторуксусной кислотой в условиях без растворителя.

В одном осуществлении соединение формулы С контактирует с гидроксидом в присутствии растворителя.

В следующем осуществлении гидроксид присутствует в виде гидроксида натрия или гидроксида калия, и растворитель включает воду.

В одном осуществлении способ, дополнительно включающий дистилляцию реакционной смеси и извлечение соединения формулы 7 в чистом виде.

В одном осуществлении способ, дополнительно включающий перекристаллизацию соединения 7а из ацетонитрила.

В другом осуществлении способ, дополнительно включающий перекристаллизацию соединения 7а из смеси метанола и 2-метилтетрагидрофурана.

В одном осуществлении отношение метанола к 2-метилтетрагидрофурану составляет примерно 1:1.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Фармацевтически приемлемые композиции, которые могут включать азабициклическое соединение по настоящему изобретению или синтезированные из него фармацевтические препараты, может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, которые, как использовано здесь, включают любые и все растворители, разбавители или другие жидкие наполнители, вспомогательные средства для суспензий, дисперсий, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие, смазывающие вещества и т.п., которые подходят для конкретной желаемой лекарственной формы. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W.Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описывает различные носители, используемые в рецептурах фармацевтически приемлемых композиций, и известные методы их приготовления. Исключая такой предел, когда любой обычный носитель является несовместимым с соединениями по изобретению, так как производит какой-либо нежелательный эффект или же взаимодействует вредным образом с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, его использование рассматривается как находящееся в рамках объема изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются этим, ионообменные смолы; оксид алюминия; стеарат; лецитин; протеины сыворотки, такие как альбумин сыворотки человека; буферные вещества, такие как фосфаты; глицин; сорбиновая кислота или сорбат калия; неполные глицериды смесей насыщенных растительных жирных кислот; вода; соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния; поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски; блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен; шерстяной жир; сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; размолотый в порошок трагакант, солод, желатин, тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, льняное масло, подсолнечное масло, конопляное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар-агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты, регулирующие высвобождение, вещества для глазирования, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции согласно усмотрению разработчика рецептуры.

Соединения по изобретению могут быть введены в состав стандартной лекарственной формы для облегчения приема и постоянства дозировки. Выражение “стандартная лекарственная форма“, как оно использовано здесь, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для проходящего лечение пациента. Должно быть понятно, однако, что суммарный суточный прием соединений и композиций по настоящему изобретению должен быть определен лечащим врачом в рамках тщательного медицинского обследования. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включающих расстройство, которое должно лечиться, и тяжесть расстройства, активность данного конкретного соединения, конкретно применяемую композицию, возраст, массу тела, общее здоровье, пол и питание пациента, время приема, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения, продолжительность лечения, лекарства, используемые в сочетании или совместно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин “пациент“, как он использован здесь, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

Фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (топически) (как порошками, мазями, каплями или пластырем), трансбукально, оральным или назальным спреем, или подобными способами в зависимости от тяжести лечимой инфекции. В определенных осуществлениях соединения по изобретению могут вводиться перорально или парентерально при уровне дозы от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела пациента в сутки один раз или несколько раз в сутки, чтобы получить желаемый терапевтический эффект.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в практике, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, масло земляного ореха, кукурузное, масло зародышей, оливковое, касторовое и конопляное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль и эфиры жирных кислот сорбитола, и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.

Инъецируемые препараты, например инъецируемые стерильные водные или масляные суспензии, могут быть составлены согласно известной практике, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат может быть также стерильным инъецируемым раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствором в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть применены, находятся вода, раствор Рингера, Фармакопея США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Инъецируемые формы могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или в другой стерильной инъецируемой среде перед использованием.

Для того чтобы продлить воздействие соединения, часто желательна абсорбция соединения от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции соединения зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально введенной формы соединения осуществляется растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Инъецируемые формы пролонгированного действия делают, формируя микрокапсульные матриксы соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как природные полилактид-полигликозиды. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно управлять скоростью высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Инъецируемые формы пролонгированного действия готовят путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозиториями, которые могут быть приготовлены смешением соединений по данному изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при температуре тела, и поэтому плавится в ректальной или вагинальной полости и высвобождает активное соединение.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) замедляющими растворение агентами, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими агентами, такими как, например, октиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа могут также быть применены в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах, используя такие наполнители, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другими покрытиями, хорошо известными в технологии приготовления лекарственных средств. Они могут, необязательно, содержать замутняющие агенты и могут быть также такого состава, что они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или преимущественно в определенном участке кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры заключенных в оболочку композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут также быть применены в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах, используя такие наполнители, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом и т.п.

Активные соединения могут быть также в микрокапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, таблеток и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в технологии приготовления лекарственных средств. В таких лекарственных формах активные соединения могут быть смешаны с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, как в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например таблетирующие лубриканты и другие таблетирующие вспомогательные вещества, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут быть также такого состава, что они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или преимущественно в определенном участке кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры заключенных в оболочку композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для топического или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми необходимыми консервантами или буферными агентами, которые могут потребоваться. Глазные формы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем этого изобретения. Дополнительно настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения регулируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы готовят растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Энхансеры абсорбции также могут быть использованы, чтобы увеличить поток соединения через кожу. Скорость может регулироваться или введением регулирующей скорость мембраны, или диспергированием соединения в полимерном матриксе или геле.

Должно быть также понятно, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут быть применены при комбинированной терапии, т.е. соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены одновременно, до или после приема одного или нескольких других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретная комбинированная терапия (терапевтических средств или процедур) для применения в комбинированном режиме должна принимать во внимание совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, который должен быть достигнут. Следует также понимать, что применяемые лечения могут достигать желаемого эффекта для одного и того же расстройства (например, соединение по изобретению может быть введено одновременно с другим агентом, используемым для лечения того же расстройства), или они могут достигать разных эффектов (например, подавления любых вредных эффектов). Как использовано здесь, дополнительные лечебные средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, известны как “соответствующие заболеванию или состоянию, которое должно лечиться“.

Количество дополнительного лечебного средства, присутствующего в композициях, должно быть не больше, чем количество, которое должно обычно быть введено в композиции, включающей это лечебное средство как единственный активный агент. Предпочтительно количество дополнительного лечебного средства в описанных сейчас композициях должно быть в интервале от примерно 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, включающей это вещество как единственное активное лечебное средство.

Получение азабициклических соединений

Схема 1: Получение 7-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлорида (7а)

Получение транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанола (А).

Способ 1

Карбонат натрия (920,2 г, 8,682 моль, 2 экв.) добавляли в реакционный сосуд, затем следовало добавление воды (3,000 л, 6 об.) и перемешивание. Добавляли дихлорметан (ДХМ, 4,000 л, 4 об.), затем транс-4-аминоциклогексанол (500 г, 4,341 моль), чтобы образовать двухфазную реакционную смесь, которую интенсивно перемешивали при комнатной температуре. Затем в сосуд быстро добавляли по каплям раствор Вос₂О (ди-трет-бутилдикарбоната) (экв.) 947,4 г, 997,3 мл, 4,341 моль, 1 экв.) в ДХМ (2 объема) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали и лепешку с фильтра промывали водой (2×8 объемов). Продукт сушили отсосом до получения плотной лепешки. Затем продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 35°С в течение 24 ч, получая 830 г транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанола (А) в виде твердого кристаллического вещества.

Получение транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанола (А).

Способ 2

Каждая из двух 50 л трехгорлых круглодонных колб была снабжена механической мешалкой и термопарой. Колбы помещали в охлаждающую ванну и затем в каждую колбу загружали воду (8,87 л) и транс-4-аминоциклогексанол (1479 г). Спустя примерно 10-30 минут транс-4-аминоциклогексанол растворялся и в каждую колбу добавляли карбонат калия (1774 г). Спустя примерно 10-20 минут карбонат калия растворялся и в каждую колбу загружали ДХМ (2,96 л). Затем в каждую колбу добавляли Вос-ангидрид (3082,6 г) в ДХМ (1479 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру от 20 до 30°С. Ледяную/водяную баню использовали для того, чтобы контролировать экзотермический разогрев и ускорить добавление, которое занимало приблизительно от 1 до 2 часов. Суспензии, образовавшейся во время добавления, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи до завершения реакции по исчезновению ВОС-ангидрида. Затем в каждую колбу добавляли гексан (6 л) и смеси охлаждали до приблизительно 0-5°С. Твердые вещества собирали из каждой колбы фильтрацией, используя один и тот же фильтр. Объединенные твердые вещества промывали гептаном (6 л) и после этого водой (8 л). Твердые вещества загружали в керамический сосуд подходящего размера, оборудованный механической мешалкой. Добавляли воду (12 л) и гептан (6 л) и полученную суспензию механически перемешивали в течение 30-60 минут. Твердые вещества собирали фильтрацией и затем промывали на фильтре водой (8 л) и гептаном (8 л), сушили воздухом на фильтре в течение трех суток и затем сушили в вакууме при 30-35°С до постоянного веса, чтобы получить продукт в виде твердого белого вещества.

Получение транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилметан-сульфоната (В).

Способ 1

12-л колба была оборудована подводом азота и механической мешалкой. Вводили транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанол (750 г, 3,484 моль) и вслед за тем тетрагидрофуран (ТГФ, 6,000 л, 8 объемов) и смесь перемешивали. Добавляли триэтиламин (370,2 г, 509,9 мл, 3,658 моль, 1,05 экв.) и смесь охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли по каплям метансульфонилхлорид (419,0 г, 283,1 мл, 3,658 моль, 1,05 экв.), поддерживая температуру смеси ниже 5°С. После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем постепенно нагревали до комнатной температуры (17°С) и оставляли перемешиваться на ночь (примерно 15 ч). Смесь гасили водой (6 объемов) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли этилацетат (EtOAc, 9,000 л, 12 объемов) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Перемешивание останавливали и смеси давали выстояться в течение 10 мин, и водную фазу удаляли. Добавляли 1н HCl (6 объемов, 4,5 л) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Перемешивание останавливали и водную фазу удаляли. Добавляли 10% масс./об. NaHCO₃ (4,5 л, 6 объемов) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Перемешивание останавливали и водную фазу удаляли. Добавляли воду (6 объемов, 4,5 л) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водный слой удаляли, а органический слой осветляли фильтрацией и концентрировали до 4 объемов. Добавляли гептан (5,5 объемов, 4 л) и смесь опять концентрировали до сухого остатка, получая 988 г транс-4-(трет-бутокси-карбониламино)циклогексилметан-сульфоната.

Получение транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилметан-сульфоната (В). Способ 2

Трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой, вводом азота, термопарой и осушительным патроном, помещали в охлаждающую ванну. В колбу добавляли транс-4-(трет-бутокси-карбониламино)циклогексанол (2599 г, 12,07 моль, 1,0 экв.), тетрагидрофуран (ТГФ, 20,8 л) и триэтиламин (1466 г, 14,49 моль, 1,2 экв.). Смесь охлаждали в бане с ледяной водой и перемешивали. Из капельной воронки в течение 1 часа добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1466 г, 12,80 моль, 1,06 экв). После того как добавление закончилось, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока ТСХ (тонкослойная хроматография) не показывала, что исходный материал израсходован (примерно 30 минут). Затем реакционную смесь гасили водным раствором хлористоводородной кислоты (223 мл HCl в 6,7 л воды) и EtOAc (10,4 л). Смесь перемешивали в течение приблизительно 10-20 минут при температуре окружающей среды и затем переносили в делительную воронку. Слои разделяли и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали водой (2×4,5 л), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (1×4,5 л) и сушили над безводным сульфатом магния при перемешивании в течение 5-10 минут. Смесь фильтровали и лепешку фильтра промывали EtOAc (2×600 мл). Объединенные промывки и фильтрат концентрировали под пониженным давлением при 40°С, оставляя белое твердое вещество. Твердое вещество перемещали в гептан (3 л) и охлаждали льдом/метанолом в охлаждающей ванне. Добавляли еще гептан (5 л) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение не менее 1 часа. Затем твердые вещества собирали фильтрацией, промывали холодным гептаном (0-5°С, 2×1,3 л) и сушили под вакуумом при 40°С до постоянного веса, получая указанное в заголовке соединение.

Примечание: Реактор с рубашкой может быть использован вместо круглодонной колбы с охлаждающей ванной и баней со льдом.

Получение транс-4-аминоциклогексилметансульфоната (С).

Способ 1.

Транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилметансульфонат (985 г, 3,357 моль) вводили в трехгорлую 12 л колбу, снабженную мешалкой, в атмосфере азота и открытым выходом газа. Добавляли ДХМ (1,970 л, 2 объема) при комнатной температуре и начинали перемешивание. К смеси медленно добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУК) (2,844 кг, 1,922 л, 24,94 моль, 2 объема) двумя порциями по 1 л каждая. После первого добавления смесь перемешивали в течение 30 мин, затчем следовало второе добавление. Смесь оставляли перемешиваться на ночь (15 ч) при комнатной температуре, получая в результате прозрачный раствор. Затем 2-метилтетрагидрофуран (4 объема) добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем тщательно фильтровали в вытяжном шкафу и сушили отсасыванием, получая 1100 г соли ТФУК транс-4-аминоциклогексилметансульфоната с избытком ТФУК.

Получение транс-4-аминоциклогексилметансульфоната (С).

Способ 2.

50-литровую трехгорлую круглодонную колбу оборудовали механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой и помещали в охлаждающую ванну. В колбу добавляли транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилметансульфонат (3474 г, 1,0 экв.) и ДХМ (5,9 л). Полученную суспензию перемешивали в течение 5-10 минут при температуре окружающей среды и затем трифторуксусную кислоту (ТФУК, 5,9 л) медленно добавляли через капельную воронку за 2,5 часа, чтобы держать под контролем результирующий экзотермический разогрев и скорость выделения газа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем охлаждали до 15-20°С, используя баню с ледяной водой. Затем 2-метилтетрагидрофуран (2-Ме-ТГФ) (11,8 л) добавляли через капельную воронку с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри ниже 25°С (приблизительно 1,5 часа). Добавление первых 4-5 литров 2-Ме-ТГФ было экзотермическим. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа. Твердые вещества собирали фильтрацией и затем промывали 2-Ме-ТГФ (2×2,2 л) и затем сушили в вакууме при температуре окружающей среды до постоянного веса, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Получение 7-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлорида (7а).

Способ 1

Соль ТФУК транс-4-аминоциклогексилметансульфоната (200 г, 650,9 ммоль) вводили в трехгорлую колбу, после добавления воды (2,200 л, 11 объемов), медленно добавляли NaOH (78,11 г, 1,953 моль, 3 экв.), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25°С, и смесь перемешивали на протяжении ночи. Затем добавляли ДХМ (1,4 л, 7 объемов), смесь перемешивали и отделяли органический слой. Затем водный слой второй раз экстрагировали ДХМ (1,4 л, 7 объемов) и ДХМ слои объединяли. Затем добавляли HCl (108,5 мл 12М, 1,3020 моль, 2 экв.), смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали в роторном испарителе до высушивания. Добавляли ацетонитрил (10 объемов) и смесь концентрировали. Это повторяли 3 раза до тех пор, пока не удалялись азеотропно все следы воды, чтобы получить гидрохлорид 7-азабицикло-[2.2.1]гептана. Сырой продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила (10 объемов), чтобы получить гидрохлорид 7-азабицикло-[2.2.1]гептана 7а в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. ¹ЯМР (ДМСО-d⁶) м.д. 8,02-8,04 (д); 7,23-7,31 (м); 4,59 (с), 3,31 (с); 2,51-3,3 (м); 1,63-1,75 (м); 1,45-1,62 (м).

В качестве примечания: вместо добавления ДХМ для экстракции сырой продукт также можно дистиллировать при примерно 95°С-97°С и дополнительно перекристаллизовать.

Получение 7-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлорида (7а).

Способ 2

50-литровую трехгорлую круглодонную колбу оборудовали механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой и помещали в греющую рубашку. В колбу добавляли транс-4-аминоциклогексилметансульфонат трифторацетат (3000 г, 1 экв.) и воду (30 л). Смесь перемешивали в то время, как через капельную воронку добавляли 50% NaOH (2343 г, 29,29 моль, 3 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 25°С, так как добавление было умеренно экзотермическим. После завершения добавления NaOH реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт извлекали фракционной дистилляцией при температуре орошения приблизительно 100°С с температурой шлема от 95°С до 98°С. Величину рН каждой фракции доводили до 2 добавлением HCl и концентрировали под пониженным давлением при 55°С, оставляя толстую пасту. Добавляли ацетонитрил (АЦН, 1,5 л) и полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут и затем охлаждали до 0-5°С в течение 1 часа. Твердые вещества собирали фильтрацией, промывали холодным (от 0 до 5°С) АЦН (2×600 мл) и сушили в вакууме при 50°С до постоянного веса.

22-литровую трехгорлую круглодонную колбу оборудовали механической мешалкой, термопарой и конденсатором и помещали в греющую рубашку. В колбу добавляли собранные твердые вещества (2382 г), метанол (4,7 л) и 2-МеТГФ (4,7 л). Полученную суспензию перемешивали и нагревали при кипении с обратным конденсатором (приблизительно 65°С). Реакционную колбу переносили в охлаждающую ванну и смесь перемешивали. Затем 2-МеТГФ (4,7 л) добавляли через капельную воронку за 30 минут. Полученную суспензию охлаждали до 0-5°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Твердые вещества собирали фильтрацией, промывали холодным (от 0 до 5°С) 2-МеТГФ (2×600 мл) и затем сушили в вакууме при 55°С до постоянного веса.

12-литровую трехгорлую круглодонную колбу оборудовали механической мешалкой, термопарой, подводом азота и конденсатором и помещали в греющую рубашку. В колбу добавляли сырой продукт (2079 г) и АЦН (6,2 л). Полученную суспензию перемешивали и нагревали при кипении с обратным конденсатором (приблизительно 82°С) в течение 30 минут. Колбу переносили в охлаждающую ванну и суспензию медленно охлаждали до 0-5°С и поддерживали при этой температуре в течение 1 часа. Твердые вещества собирали фильтрацией, промывали холодным (от 0 до 5°С) АЦН (3×600 мл) и сушили в вакууме при 55°С до постоянного веса, предоставляя возможность получить указанный в заголовке продукт.