Способ получения суспензии апатита

Изобретение относится к области получения биологически активных фармацевтических и медицинских материалов, которые могут быть использованы в ортопедической стоматологии и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани.

В настоящее время большой интерес для клинической медицины, связанной с проблемами регенерации костных и мягких тканей организма, представляют биологически активные соединения фторапатита в гелеобразном и коллоидном состояниях. Как показали исследования, в случае введения в состав фторапатита гидроксильных групп повышается устойчивость к биодеградации, улучшается адсорбция белка, адгезия покрытия на металлический субстрат. При этом и сам по себе фтор необходим для роста и обеспечения сохранности костей, а также является естественным стимулятором образования костной ткани, формирования эмали и дентина зубной ткани. Таким образом, получение фторапатита с разной степенью внедрения гидроксильных групп в высокодисперсном состоянии в виде суспензии или коллоидного раствора является актуальной технической задачей.

Известен способ получения суспензии апатита, в составе которого варьируется соотношение ионов фтора и гидроксильных групп, путем обработки в автоклаве смеси гидроксида кальция, фосфорной кислоты и деионизированной воды при температуре не ниже 100°С и давлении выше 1 бар при перемешивании в течение не менее 1 часа, с последующим введением по крайней мере одного фторсодержащего соединения и перемешиванием при комнатной температуре не менее 1 часа. В качестве фторсодержащего соединения может быть использован фторид натрия, фторид кальция, фторид калия или фторид аммония. Таким образом, известный способ позволяет получить суспензию апатита с кристаллами определенной формы с различной концентрацией фтора в апатите состава Ca₅(PO₄)₃(OH)_xF_y, где x+y=1 (патент US 7320728; МПК A61K 6/033, C09K 9/80, C01B 25/10, 12; 2008 год) (прототип).

Однако известный способ получения апатита имеет следующие недостатки: применение сложного оборудования – автоклава с использованием повышенных температур и давлений, а также длительность процесса.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать аппаратурно и технологически простой способ, обеспечивающий наряду с этим выход готового продукта с высокой степенью дисперсности и чистоты.

Поставленная задача решена в способе получения суспензии апатита с разной степенью соотношения ОН^--групп и F^--групп, включающий взаимодействие гидроксида кальция и фосфорной кислоты с последующим добавлением фторсодержащего соединения, в котором в качестве фторсодержащего соединения используют 0,25N фтороводородную кислоту, а взаимодействие осуществляют путем смешивания 0,04N-ного водного раствора гидроксида кальция и 0,2N-ного водного раствора фосфорной кислоты с последующим добавлением 0,25N-ного водного раствора фтороводородной кислоты при их объемном соотношении, равном VCa(OH)₂:VH₃PO₄:VHF = 3,75÷5,55:1:0,004÷0,088, при комнатной температуре и при рН=9-11 в течение 10-15 минут.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известен способ получения суспензии апатита с разной степенью отношения ОН-групп и F-групп путем взаимодействия гидроксида кальция, фосфорной и фтороводородной кислот, взятых в определенном объемном соотношении, в предлагаемых условиях.

Анализ экспериментальных данных, полученных авторами, позволяет сделать вывод о том, что, с одной стороны, наличие фтора в структуре апатита способствует росту и обеспечению сохранности костей, а также является естественным стимулятором образования костной ткани, формирования эмали и дентина зубной ткани при использовании полученного материала в стоматологии. С другой стороны, наличие гидроксильных групп повышает устойчивость к биодеградации, улучшает адсорбцию белка, адгезию покрытия на металлический субстрат. Кроме того, установлено, что биологическая активность апатитов в значительной степени зависит от размера их частиц и проявляется тем больше, чем выше дисперсность вещества, входящего в лечебный препарат. Поэтому в суспензиях, где размер частиц менее 1 мкм, полезные свойства апатитов проявляются наиболее полно.

Экспериментальные исследования, проведенные авторами, позволили установить, что использование водного раствора гидроксида кальция вместо известкового молока (гидратной белой извести) в совокупности с предлагаемыми пределами концентрационного содержания исходных компонентов и их соотношением не требует повышенных температур и давления при осуществлении способа и обеспечивает возможность простого и надежного способа получения суспензии апатита нужного состава. При этом получение устойчивой и высокодисперсной суспензии возможно только при соблюдении предлагаемых параметров способа, при выходе за их пределы технический результат предлагаемого решения значительно ухудшается. В случае смещения рН в кислую область (рН<9) наблюдается разложение апатита на фторид и фосфат кальция, что приводит к потере биоактивных свойств. В случае смещения рН в щелочную область (рН>11) наблюдается “растворение” группами ОН^- групп F^-. При использовании в качестве исходных компонентов водного раствора гидроксида кальция с нормальностью менее 0,04N, раствора фосфорной кислоты с нормальностью менее 0,2N и фтороводородной кислоты с нормальностью менее 0,25N наблюдается неоправданное снижение выхода конечного продукта ввиду чрезмерного разбавления, а использование в качестве исходных компонентов раствора фосфорной кислоты с нормальностью более 0,2N, водного раствора гидроксида кальция с нормальностью более 0,04N и фтороводородной кислоты с нормальностью более 0,25N приводит к нарушению условий равновесного протекания первичной реакции получения апатита ввиду значительного градиента концентраций реагентов в области их первоначального контакта. Соотношение, в котором берут исходные компоненты (VCa(OH)₂:VH₃PO₄:VHF = 3,75÷5,55:1:0,004÷0,088), также является существенным признаком предлагаемого технического решения. Так, при соотношении менее чем 3,75:1:0,004 наблюдается образование гидрофосфатов кальция и трикальцийфосфата, загрязняющих конечный продукт. Увеличение соотношения более чем 5,55:1:0,088 приводит к неполному протеканию реакции и образованию фторида кальция, что также загрязняет конечный продукт посторонними веществами и приводит к потере биоактивных свойств.

Предлагаемый способ может быть осуществлен следующим образом. Берут 0,04N водный раствор гидроксида кальция и добавляют к нему 0,2N раствор фосфорной кислоты, далее к полученной суспензии приливают 0,25N раствор фтороводородной кислоты при объемном соотношении компонентов, равном 3,75÷5,55:1:0,004÷0,088 (0,04NVCa(OH)₂:0,2NVH₃PO₄:0,25NVHF). Значения рН устанавливают равным 9-11. Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 минут. Полученный продукт в виде суспензии подвергают химическому, рентгенофазовому и ИК-спектральному анализам. Отстаиванием получают суспензии апатита различной вязкости состава Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-xF_x, где 0,5≤х≤1,9.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 2500 мл 0,04N водного раствора гидроксида кальция и добавляют к нему 450 мл 0,2N раствора фосфорной кислоты, далее вводят 39,5 мл 0,25N раствор фтороводородной кислоты, при этом объемное соотношение компонентов равно 5,55:1:0,088. Устанавливают значение рН равным 9. Затем исходную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В результате получают апатит состава Са₁₀(РO₄)₆(ОН)_0,1F_1,9 в виде суспензии с концентрацией по апатиту 2,02 г/л. Размер частиц менее 1 мкм. Выход 100%.

Пример 2. Берут 3000 мл 0,04N водного раствора гидроксида кальция и добавляют к нему 800 мл 0,2N раствор фосфорной кислоты, далее вводится 12 мл 0,25N раствор фтороводородной кислоты, при этом соотношение компонентов равно 3,75:1:0,004. Устанавливают значение рН равным 11. Затем исходную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. В результате получают чистый апатит состава Са₁₀(РO₄)₆(ОН)_1,5F_0,5 в виде суспензии с концентрацией по апатиту 2,01 г/л. Размер частиц менее 1мкм. Выход 100%.

Пример 3. Берут 3000 мл 0,04N водного раствора гидроксида кальция и добавляют к нему 800 мл 0,2N фосфорной кислоты, далее вводится 35,7 мл 0,25N раствор фтороводородной кислоты, при этом соотношение компонентов равно 3,75:1:0,045. Устанавливают значение рН равным 10. Затем исходную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В результате получают чистый апатит состава Са₁₀(РO₄)₆(ОН)_0,5F_1,5 в виде суспензии с концентрацией по апатиту 2,02 г/л. Размер частиц менее 1мкм. Выход 100%.

Таким образом, авторами предлагается технологически и аппаратурно простой способ получения суспензии апатита состава Са₁₀(РO₄)₆(ОН)_х-2F_х, где 0,5≤х≤1,9, которая может быть использована в ортопедической стоматологии и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани.