Способ прогнозирования регресса фолликулярной кисты яичника у пациенток с бесплодием

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования регресса фолликулярной кисты до стимуляции суперовуляции при проведении протокола ЭКО с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) у пациенток с бесплодием.

При обследовании пациенток с бесплодием перед программой ЭКО нередко диагностируют яичниковые образования разного генеза. Частота объемных яичниковых образований у пациенток с бесплодием составляет 15-20%. Из них 80% являются опухолевидными образованиями, у которых отсутствует настоящий опухолевый рост. Оставшиеся 20% приходятся на «истинные» доброкачественные и злокачественные новообразования [Опухоли яичников / К.И. Жордания [и др.] // Клиническая онкогинекология. - М.: Медицина, 2005. - С. 220-270]. Половина всех опухолевидных образований является функциональными кистами. Из них на долю фолликулярных кист приходится до 90%, на кисты желтого тела до 5% [Н.Д. Селезнева Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования внутренних половых органов // Оперативная гинекология; под ред. В.И. Кулакова, Н.Д. Селезневой, В.И. Краснопольского. - М.: «Медицинская книга», НГМА. - 1998. - С. 199-229].

Доказано, что наличие функциональных кист является неблагоприятным прогностическим маркером нарушений репродуктивной функции и способствует развитию патологических процессов эндометрия в 63% случаев [К.К. Меджидова Изменения гормонального статуса у женщин с опухолевидными процессами яичников // Мать и Дитя: Материалы VI Российского форума. - М., 2004. - С. 417]. Не исключается возможность механического сдавления растущих фолликулов кистой [Rizk В, Tan SL, Kingsland С, Steer С, Mason В.А, Campbell S. Ovarian cyst aspiration and the outcome of in vitro fertilization // Fertility and Sterility. - 1990. - Vol 54(4). - P. 661-664]. Поэтому одним из условий начала индукции овуляции является отсутствие в яичниках желтых тел и/или функциональных кист (диаметром более 20 мм) [Назаренко Т.А. Смирнова А.А. Индукция моно - и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг // Проблемы репродукции. - 2004. - Т. 10, №1. - С. 36-42].

Для выбора оптимальной тактики по ведению в протоколе ЭКО с агонистами ГнРГ у пациенток с фолликулярными кистами яичников возникает необходимость прогнозирования вероятности обратного развития образования яичника.

В литературе имеются сведения о регрессе кист при консервативном лечении с использованием комбинированных оральных контрацептивов, антибактериальной и противовоспалительной терапии в 19,2-82,6% случаев [Серов В.Н., Кудрявцева Л.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников. - М.: Издательство: Триада-Х, 2001; Патент №2357733 Российская федерация. Способ лечения функциональных кист яичников/ Тихоновская О.А. Окороков А.О., Петров И.А. [и др.]// Изобретение. Полезные модели. - 2009. №16]. Однако в данных источниках не проводится анализ факторов способствующих регрессу образований яичников, а также отсутствует прогноз с учетом возможных предикторов.

Меджидова К.К. и соавторы выявляют следующие предикторы (прогностические параметры) положительного эффекта от консервативной тактики ведения фолликулярных кист яичников: наличие кровотока в капсуле образования, а при отсутствии кровотока толщина стенки кисты не должна превышать 1-2 мм; незначительные или невыявляемые изменения гормонального фона. Из нарушений менструального цикла имели место дисменорея или нерегулярный менструальный цикл. [Меджидова К.К., Алиева Х.Г. Лечение кист яичника // Проблемы репродуктологии. - 2014. - №5. - С. 35-38].

Данный способ прогнозирования обратного развития кист яичника выбран нами в качестве прототипа.

Недостатки способа:

1. Способ не рассчитан на прогнозирование регресса фолликулярной кисты у пациенток перед стимуляцией суперовуляции в программе ЭКО с агонистами ГнРГ.

2. Способ не учитывает диаметр фолликулярной кисты, наличие спаечного процесса, наличие оперативных вмешательств лапаротомным доступом. По нашим данным приведенные выше факторы играют важную роль не только в формировании фолликулярных кист, но и в их регрессе.

3. Не указаны точность, чувствительность и специфичность способа.

Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.

Технический результат способа направлен на прогнозирование регресса фолликулярной кисты до начала стимуляции суперовуляции при проведении протокола ЭКО с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) у пациенток с бесплодием, на повышение точности, чувствительности и специфичности.

Заявляемый технический результат достигается тем, что у пациенток с бесплодием перед проведением протокола ЭКО с агонистами ГнРГ выявляют предикторы регресса фолликулярной кисты, выраженные в баллах: наличие спаечного процесса органов малого таза, диаметр фолликулярной кисты, равный или более 35 мм, наличие в анамнезе внематочных беременностей, наличие реконструктивных операций на маточных трубах, наличие оперативных вмешательств лапаротомным доступом. При значении суммы, равной 59 баллам или менее, прогнозируют регресс фолликулярной кисты до начала стимуляции суперовуляции при проведении протокола ЭКО с агонистами ГнРГ у пациенток с бесплодием, а при значении более 59 баллов - отсутствие регресса кисты с точностью 77,1%.

Отличительные признаки: перед началом проведения протокола ЭКО с агонистами ГнРГ у женщин с бесплодием выявляют предикторы регресса фолликулярной кисты яичника до начала стимуляции суперовуляции, выраженные в баллах: наличие спаечного процесса органов малого таза - имеется 56, отсутствует 0; диаметр фолликулярной кисты, более или равный 35 мм, - имеется 37, отсутствует 0; наличие в анамнезе внематочных беременностей - имеется 9, отсутствуют 0; наличие неконструктивных операций на маточных трубах - имеется 5, отсутствуют 0; наличие оперативных вмешательств лапаротомным доступом - имеется 3, отсутствуют 0; затем вычисляют сумму баллов, и при значении суммы, равной 59 баллам или менее, прогнозируют регресс фолликулярной кисты до начала стимуляции суперовуляции при проведении протокола ЭКО с агонистами ГнРГ, а при значении более 59 баллов - отсутствие регресса кисты.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогностический алгоритм с учетом бальной оценки клинических данных для прогнозирования исхода фолликулярной кисты у пациенток с бесплодием, которым планируется проведение программы ЭКО с агонистами ГнРГ.

В качестве предикторов были выбраны: наличие спаечного процесса малого таза, диаметр фолликулярной кисты, наличие в анамнезе внематочных беременностей, реконструктивных операций на маточных трубах, оперативных вмешательств, выполненных лапаротомным доступом.

Верификация спаечного процесса малого таза осуществляется при оперативном вмешательстве в полость малого таза или при УЗИ. По данным литературы спаечный процесс является фактором риска образования фолликулярных кист яичника (Дубровина СО. Некоторые аспекты этологии кист яичников // Рос. вестник акушера - гинеколога. -2004. - Т. 4, №6. - С. 9-11), но мы не встретили прямого указания, что спаечный процесс малого таза препятствует обратному развитию кист яичника. Наличие внематочных беременностей, реконструктивных вмешательств на маточных трубах, оперативных вмешательств, выполненных лапаротомным доступом, могут способствовать формированию спаечного процесса малого таза и нарушению кровоснабжения ткани яичника.

Влияние размера фолликулярной кисты на время ее существования было отмечено Носенко Е.Н. (Носенко Е.Н. Некоторые вопросы современной классификации, эпидемиологии и патогенеза доброкачественных кистозных образований яичников у девочек-подростков и женщин активного репродуктивного возраста // http://www.mif-ua.com/archive/article/5992).

Для разработки прогноза определяли список переменных, которые могли рассматриваться как потенциальные предикторы. Всего было проанализировано 45 переменных (факты социально-биологического, акушерско-гинекологического анамнезов, клинические данные). Для уменьшения количества переменных-предикторов и повышения качества дальнейших исследований было проведено разделение 61 обследованной женщины с бесплодием и фолликулярными кистами яичников на 2 группы в зависимости от значения зависимой переменной: на пациенток, у которых фолликулярная киста подверглась обратному развитию к началу стимуляции суперовуляции, и на пациенток, у которых фолликулярная киста не регрессировала. Эти две группы сравнивали по значениям каждого из 45 потенциальных предиктора. Для качественных переменных использовался анализ таблиц сопряженности (Кендалл М., Стьюарт А. Статистические выводы и связи. - М.: Наука, 1973), для количественных - тест Kruskal-Wallis (Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика. - М.: Физматлит, 2006. - С. 466-468).

Предикторы, имевшие статистическую связь с зависимой переменной с уровнем значимости р≤0,05, далее были включены в регрессионную модель. За основу регрессионной модели была использована регрессия с оптимальным шкалированием (Regression with OptimalScaling (CATREG)) (Д.А. Чичеватов. Модель шкалы прогнозирования бинарных переменных в медицинских исследованиях // Вестник Санкт-Петербургского университета Сер. 11 2007 Вып. 4 // http://med.spbu.ru/archiv/vest/7_4/4_15.pdf).

Так как данная регрессионная модель оперирует с категориальными переменными, все включенные количественные предикторы были категоризированы. В результате анализа были получены «коэффициенты важности» (importance). С учетом категоризации и коэффициентов важности были включены 5 из 45 потенциальных предикторов (табл. 1).

Абсолютные значения коэффициентов важности пропорциональны степени вклада каждого предиктора в объяснение значения зависимой переменной. Коэффициенты важности выступили в качестве весовых значений для создания шкалы. Для каждого из пяти включенных в регрессионную модель предикторов был получен его балл путем умножения абсолютного значения соответствующего коэффициента важности на 100 и последующего округления его до целых. Таким образом, была создана шкала прогностических параметров, выраженных в баллах. Отсутствие прогностического параметра оценивалось в 0 баллов (табл.1). Каждая женщина в зависимости от значения предиктора получала сумму баллов, которая являлась числовым показателем вероятности того, что зависимая переменная (обратное развитие фолликулярной кисты яичника) примет значение «да» или «нет».

Следующим этапом было определение порогового суммарного балла, после превышения которого зависимая переменная принимала бы одно из своих значений с вероятностью, интересующей врача репродуктолога.

Для вычисления порогового балла был проведен ROC - анализ суммарного балла женщин с бесплодием в зависимости от наличия или отсутствия регресса фолликулярных кист яичников на фоне агонистов ГнРГ к началу стимуляции суперовуляции (фиг. 1, фиг. 2).

Наибольшие точность, чувствительность, специфичность были определены при наборе пациенткой 59 баллов (табл. 2).

Способ осуществляется следующим образом:

1. У пациентки с бесплодием и фолликулярными кистами яичников, у которой запланирована программа ЭКО с агонистами ГнРГ в текущем менструальном цикле, определяют наличие или отсутствие факторов, влияющих на обратное развитие образования яичника: наличие спаечного процесса малого таза и диаметр фолликулярной кисты, выявленные при ультразвуковом исследовании, наличие в анамнезе внематочных беременностей, реконструктивных операций на маточных трубах, оперативных вмешательств, выполненных лапаротомическим доступом.

2. По предлагаемой таблице суммируют баллы предикторов, выявленных у пациентки.

3. Если сумма баллов предикторов равна или меньше 59, то прогнозируют регресс фолликулярной кисты яичника.

4. Если сумма баллов предикторов больше 59, то прогнозируют отсутствие обратного развития фолликулярной кисты яичника.

Использование предлагаемого способа позволяет с точностью -77,1%, чувствительностью - 79,5% и специфичностью - 72,7% прогнозировать регресс фолликулярной кисты яичника до начала стимуляции суперовуляции у пациенток с бесплодием при проведении протокола ЭКО с агонистами ГнРГ.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:

Пример 1.

Пациентка Ц., возраст 33 года. У пациентки по данным оперативного вмешательства был диагностирован спаечный процесс органов малого таза (56 баллов), по данным УЗИ диаметр фолликулярной кисты - 39 мм (37 баллов). Из анамнеза установлено: наличие двух внематочных беременностей (9 баллов), реконструктивных операций на маточных трубах не было (0 баллов), была лапароскопическая операция на органах малого таза (3 балла).

Сумма предикторов: 56+37+9+3=105 баллов

Заключение: у пациентки прогнозируется риск отсутствия регресса фолликулярной кисты яичника.

Прогноз по данному способу подтвердился. При повторном УЗИ к третьему дню менструального цикла киста осталась прежнего диаметра. Была выполнена трансвагинальная пункция фолликулярной кисты яичника, после чего начата стимуляция суперовуляции.

Пример 2.

Пациентка X., возраст 33 года. У пациентки отсутствовал спаечный процесс органов малого таза (0 баллов), диаметр фолликулярной кисты был 38 мм (37 баллов). Из анамнеза установлено: отсутствие внематочных беременностей (0 баллов), реконструктивных операций на маточных трубах не было (0 баллов), не было лапароскопических операций (0 баллов).

Сумма предикторов: 37 баллов.

Заключение: у пациентки прогнозируется регресс фолликулярной кисты яичника.

Прогноз по данному способу подтвердился. При повторном УЗИ перед стимуляцией суперовуляции фолликулярной кисты не было обнаружено. Начата стимуляция суперовуляции.

Пример 3.

Пациентка М., возраст 34 года. У пациентки был диагностирован спаечный процесс органов малого таза (56 баллов), диаметр фолликулярной кисты был 22 мм (0 баллов). Из анамнеза установлено: отсутствие внематочных беременностей (0 баллов), реконструктивных операций на маточных трубах не было (0 баллов), было оперативное вмешательство, выполненное лапароскопическим доступом на органах малого таза (3 балла).

Сумма предикторов: 56+3=59 баллов.

Заключение: у пациентки прогнозируется регресс фолликулярной кисты яичника.

Прогноз по данному способу подтвердился. При повторном УЗИ перед стимуляцией суперовуляции фолликулярной кисты не было обнаружено. Начата стимуляция суперовуляции.

Указанным способом обследована 61 женщина с бесплодием и фолликулярной кистой яичника, у которых была проведена программа ЭКО с агонистами ГнРГ.

Результаты исследования представлены в таблице 3.

Преимущества способа:

- Способ позволяет определить вероятность обратного развития фолликулярной кисты до начала стимуляции суперовуляции при проведении протокола ЭКО с агонистами ГнРГ у пациенток с бесплодием;

- Простота и доступность выполнения методики;

- Способ не требует больших временных затрат;

- Способ позволяет выбрать правильную тактику ведения пациенток;

- Способ обладает высокой точностью, чувствительностью и специфичностью.

Прогноз по данному способу подтвердился. При повторном УЗИ перед стимуляцией суперовуляции фолликулярной кисты не было обнаружено. Начата стимуляция суперовуляции.

Указанным способом обследована 61 женщина с бесплодием и фолликулярной кистой яичника, у которых была проведена программа ЭКО с агонистами ГнРГ.

Результаты исследования представлены в таблице 3.

Преимущества способа:

- Способ позволяет определить вероятность обратного развития фолликулярной кисты до начала стимуляции суперовуляции при проведении протокола ЭКО с агонистами ГнРГ у пациенток с бесплодием;

- Простота и доступность выполнения методики;

- Способ не требует больших временных затрат;

- Способ позволяет выбрать правильную тактику ведения пациенток;

- Способ обладает высокой точностью, чувствительностью и специфичностью.