Вид РИД
Изобретение
Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 10,14-бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканов (1):
N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - P. 900-904).
Известен способ (Hye-Sook Kim, Yasuharu Shibata, Yusuke Wataya, Kaoru Tsuchiya, Araki Masuyama, Masatomo Nojima // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 2604-2609) получения 1,2,4,5,7-пентаоксаканов формулы (2) с выходом 12% ацидолизом смеси 1-фенилциклопентена с перекисью водорода и бензальдегидом по схеме:
Известный способ не позволяет получать 10,14-бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканы общей формулы (1).
Известен способ (Kevin J. McCullough, Yoshihiro Ushigoe, Shogo Tanaka, Shin-ichi Kawamura, Araki Masuyama, Masatomo Nojiama // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1998 - Vol. 1. - P. 3059-3064) получения производного 1,2,4,6,8-пентаоксакана формулы (3) с выходами 23-34% взаимодействием α-алкоксигидропероксидов с алифатическими альдегидами в условиях кислотного катализа с последующим добавлением формальдегида по схеме:
Известным способом не могут быть получены 10,14-бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканы общей формулы (1).
Известен способ (Hye-Sook Kim, Kaoru Tsuchiya, Yasuharu Shibata, Yusuke Wataya, Yoshihiro Ushigoe, Araki Masuyama, Masatomo Nojima, Kevin J. McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1999 - Vol. 1. - P. 1867-1870) получения 1,2,4,5,7-пентаоксакана формулы (3) с выходом 15% озонолизом производного индена с образованием бис-гидропероксида, который превращают в бис-силилидизохроман, последний подвергают взаимодействию с бензальдегидом по схеме:
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 10,14-бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканов формулы (1).
Предлагается новый способ селективного получения 10,14-бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканов общей формулы (1).
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о,м,n-галоген(хлор-, бром-)фенил)]циклогексана с формальдегидом в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O, взятыми в мольном соотношении 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о,м,n-галогенфенил)]циклогексан : формальдегид : Sm(NO3)3⋅6H2O = 10:20:(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:0.5, при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране (ТГФ) в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 10,14-бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканов (1) составляет 80-91%. Реакция протекает по схеме:
10,14-Бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканы (1) образуются только лишь с участием формальдегида и 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о,м,n-галогенфенил)]циклогексана. В присутствии других альдегидов (например, уксусный альдегид, бензальдегид) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в ТГФ, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.
Существенные отличия предлагаемого способа
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений озонида, перекиси водорода, силильных производных, бензальдегида. Известный способ не позволяет получать пентаоксаспироалканы общей формулы (1).
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о,м,n-галогенфенил)]циклогексаны и формальдегид, a Sm(NO3)3⋅6H2O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 10,14-бис(о,м,n-галогенфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканы (1).
Способ поясняется следующими примерами.
ПРИМЕР 1. Способ получения 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(o-хлорфенил)]циклогексана
В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 5 мл H2O, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 1.48 г (10 ммоль) 1,1-дигидропероксициклогексана, перемешивают в течение 30 мин, добавляют 1.27 (10 ммоль) о-хлоранилина. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 2 ч, экстрагируют хлороформом, выделяют 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о-хлорфенил)]циклогексан с выходом 85%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.
ПРИМЕР 2. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 4.27 г (10 ммоль) 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о-хлорфенил)]циклогексана, затем добавляют 0.062 г (0.5 ммоль) Sm(NO3)2⋅6H2O. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 5 ч, выделяют 10,14-бис(о-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан с выходом 86%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 2.
Все опыты проводили в ТГФ при комнатной температуре (~20°C).
Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о-хлорфенил)]циклогексана:
|
Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексана:
|
Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(n-хлорфенил)]циклогексана:
|
Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(о-бромфенил)]циклогексана:
|
Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-бромфенил)]циклогексана:
|
Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(n-бромфенил)]циклогексана:
|
Спектральные характеристики 10,14-бис(о-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:
|
Спектральные характеристики 10,14-бис(м-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:
|
Спектральные характеристики 10,14-бис(n-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:
|
Спектральные характеристики 10,14-бис(о-бромфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:
|
Спектральные характеристики 10,14-бис(м-бромфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:
|
Спектральные характеристики 10,14-бис(n-бромфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:
|