СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-1-АЗАЦИКЛОАЛКАДИИНОВ

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения 1-алкил-1-азациклоалкадиинов общей формулы (1).

Соединения общей формулы (1) могут быть использованы в качестве универсальных прекурсоров для тонкого органического синтеза [Haraburda Е., Lledó A., Roglans A., Pla-Quintana A. Org. Lett, 2015, 17, 2882; Tanaka K., Nishida G., Sagae H., Hirano M. Synlett, 2007, 9, 1426-1430; Shibata Т., Uchiyama Т., Endo K. Org. Lett, 2009, 11, 3906] и биологически активных соединений [Dembitsky V.M., Levitsky D.O. Nat. Prod. Commun. 2006, 1, 405; Chen J.J., Swope D.M., Dashtipour K., Clin. Ther., 2007, 29, 1825].

Известен способ (Ritter, J.; Gleiter, R. Preparation of 1-azacyclododeca-3,8-diynes and l,6-diazacyclododeca-3,8-diynes. Liebigs Ann. Recueil. 1997, 2113-2118) получения 1-метил-, 1-изо-пропил-1-азациклоалка-3,8-диинов (2a-c) в смеси с макроциклами (3a, b) реакцией азациклизации 1,9-дибромо-2,7-нонадиина или 1,10-дибромо-2,8-декадиина с метил- или изо-пропиламином в присутствии K₂CO₃ в THF при 40°C в атмосфере аргона:

Известен способ [Epsztein, R.; Goff, N. Le. Synthese de bases de Mannich acetyleniques cycliques. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3203] получения 1-метил-1-азациклодека-3,8-диина (2a) в смеси с макроциклом (3а) и полимером неустановленного строения с выходами 40 и 12% соответственно реакцией внутримолекулярной циклизации N-(метоксиметил)-N-метил-N-(2,7-октадиинил)амина в диоксане в присутствии Cul и N-метилпиперидина в условиях высокого разбавления по схеме:

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 1-алкил-1-азациклоалкадиинов общей формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 1-алкил-1-азациклоалкадиинов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N-алкил-N,N-бис(этоксиметил)амина общей формулы RN(CH₂OEt)₂, где R=н-Bu, трет-Bu с α,ω-диацетиленом общей формулы НС≡C-CH₂-[CH₂]_n-CH₂-С≡СН, где n=1-4, в присутствии катализатора CuBr₂ при мольном соотношении N-алкил-N,N-бис(этоксиметил)амин : α,ω-диацетилен : CuBr₂ = 1 : 1 : (0.03-0.07), предпочтительно 1 : 1 : 0.05, в атмосфере аргона при температуре 80°C и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя в течение 5-7 ч. Выход 1-алкил-1-азациклоалкадиинов (1) составляет 43-56%. Реакция протекает по схеме:

1-Алкил-1-азациклоалкадиины (1) образуются только лишь с участием N-алкил-N,N-бис(этоксиметил)аминов и α,ω-диацетиленов, взятых в мольном соотношении 1:1 (стехиометрические количества), под действием катализатора CuBr₂ (5 мол. %). При другом соотношении исходных реагентов или в присутствии других Cu-содержащих катализаторов (CuCl, CuCl₂, CuBr) снижается выход целевого продукта (1). Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuBr₂ больше 7 мол. % по отношению к 1-алкил-1-азациклоалкадиинам не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuBr₂ менее 3% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 80°C. При температуре выше 80°C (например, 100°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 80°C (например, 60°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в толуоле, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известных способах в качестве исходных реагентов применяются α,ω-дибромоадкадиины (1,9-дибромо-2,7-нонадиин, 1,10-дибромо-2,8-декадиин) или диацетиленовый гем-аминоэфир (N-(метоксиметал)-N-метил-N-(2,7-октадиинил)амин). Известные способы позволяют получать 1-алкил-1-азациклоалкадиины в смеси с диазаалкатетраинами и полимерами в условиях высокого разбавления. В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные α,ω-диацетилены. Предлагаемый способ позволяет селективно получать индивидуальные 1-алкил-1-азациклоалкадиины общей формулой (1).

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.189 гр (1 ммоль) N,N-бис(этоксиметил)-N-бутиламина, 3 мл толуола и 0.11 гр 1,7-октадиина (1 ммоль), добавляют CuBr₂ (0.01 г, 5 мол. %), перемешивают при температуре 80°C в течение 6 ч, отфильтровывают через слой SiO₂, промывают хлороформом 3×5 мл, упаривают, целевой продукт очищают методом колоночной хроматографии. Выход 1-бутил-1-аза-3,9-циклоундекадиина (1b) составляет 0.102 г (50%). Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Физико-химические характеристики соединений 1a-1f:^*

1-Бутил-1-аза-3,8-циклодекадиин (1а)

Желтое масло, R_f 0.41 (гексан - EtOAc, 2:1). ИК-спектр: 606 (-C≡C-H), 1076 (-C-N-), 1259 ((-C≡C-H), 1455 (-CH₂), 1456 (-CH₃), 2204 (-C≡C-), 2262 (-С≡C-), 2861 (CH₃), 2930 (CH₂) см^-1. Спектр ЯМР ¹H (400, δ, м.д.): 0.96 (3H, т, J=7.2 Гц, CH₃); 1.34-1.49 (4Н, м, CCCH₂CH₂CH₂CC, CH₂CH₃); 1.75-1.81 (2Н, м, CH₂CH₂CH₃); 2.36-2.39 (4Н, м, CCCH₂CH₂CH₂CC); 2.82 (2Н, т, J=6.8 Гц, NCH₂CH₂); 3.52 (4Н, с, NCH₂CC). Спектр ЯМР ¹³C (400, δ, м.д.): 14.1 (CH₃); 19.9 (CCCH₂CH₂CH₂CC); 20.6 (CH₂CH₃); 25.9 (CCCH₂CH₂CH₂CC); 29.8 (CH₂CH₂CH₃); 44.8 (N(CH₂CC)₂); 50.3 (NCH₂CH₂); 78.3 (NCH₂CC); 87.1 (NCH₂CC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, %): 188 [M-H]⁺ (8), 174 [М-CH₃]⁺ (8), 160 [М-CH₂CH₃]⁺ (8), 146 [М-CHCH₂CH₃]⁺ (100), 117 [M-NH(CH₂)₃CH₃]⁺ (34), 91 [NH(CH₂C≡C)₂]⁺ (57). Найдено, %: C 82.59; H 10.21; N 7.34. C₁₃H₁₉N. Вычислено, %: C 82.48; Н 10.12; N 7.40.

1 -Бутил-1-аза-3,9-циклоундекадиин (1b)

Коричневое масло, R_f 0.56 (гексан - EtOAc, 2:1). ИК-спектр: 613 (-С≡С-Н), 1078, 1142 (-C-N-), 1458 (-CH₃), 2250 (-C≡C-), 2856 (CH₃), 2924 (CH₂) см^-1. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д.): 0.93 (3H, т, J=6.0 Гц, CH₃); 1.33-1.37 (2Н, м, CH₂CH₃); 1.44-1.47 (2Н, м, CH₂CH₂CH₃); 1.62 (4Н, с, (CCCH₂CH₂)₂); 2.23 (4Н, с, (CCCH₂CH₂)₂); 2.48 (2Н, т, J=6.0 Гц, NCH₂CH₂); 3.37 (NCH₂CC). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.0 (CH₃); 18.3 ((CCCH₂CH₂)₂); 20.7 (CH₂CH₃); 27.9 ((CCCH₂CH₂)₂); 29.6 (NCH₂CH₂); 42.6 (NCH₂CC); 52.6 (NCH₂CH₂); 75.3 (NCH₂CC); 84.5 (NCH₂CC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, %): 202 [M-H]⁺ (9), 174 [М-CH₂CH₃]⁺ (9), 160 [М-(CH₂)₂CH₃]⁺ (100), 91 [NH(CH₂C≡C)₂]⁺ (62). Найдено, %: C 82.75; H 10.37; N 6.83. C₁₄H₂₁N. Вычислено, %: C 82.70; H 10.41; N 6.89.

1-Бутил-1-аза-3,10-циклододекадиин (1c)

Желтое масло, R_f 0. 26 (гексан:EtOAc, 2:1). ИК-спектр: 615 (-C≡C-H), 1080, 1141 (-C-N-), 1455 (-CH₃), 2250 (-C≡C-), 2858 (CH₃), 2926 (CH₂) см^-1; Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д.): 0.96 (3H, т, J=6.0 Гц, CH₃); 1.28 (2Н, с, CH₂CH₃); 1.35-1.41 (2Н, м, CH₂CH₂CH₃); 1.46-1.52 (4Н, м, ((CCCH₂CH₂)₂CH₂); 1.88-1.91 (2Н, пент, (CCCH₂CH₂)₂CH₂); 2.26-2.28 (4Н, м, (CCCH₂CH₂)₃); 2.73-2.78 (2Н, т, J=7.2 Гц, NCH₂CH₂); 3.53 (NCH₂CC). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.0 (CH₃); 17.9 ((СССН₂СН₂)₂CH₂); 20.6 (CH₂CH₃); 24.1 ((CCCH₂CH₂)₂CH₂); 24.6 ((CCCH₂CH₂)₂CH₂); 29.7 (NCH₂CH₂); 44.4 (NCH₂CC); 50.3 (NCH₂CH₂); 75.5 (NCH₂CC); 84.6 (NCH₂CC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, %): 217 [M]⁺ (10), 174 [М-(CH₂)₂CH₃]⁺ (100), 91 [NH(CH₂C≡C)₂]⁺ (29). Найдено, %: C 82.94; H 10.63; N 6.39. C₁₅H₂₃N. Вычислено, %: C 82.89; H 10.67; N 6.44.

1-Бутил-1-аза-3,11-циклотридекадиин (1d)

Коричневое масло, R_f 0.47 (гексан:EtOAc, 1:1). ИК-спектр: 609 (-C≡С-H), 1076, 1143 (-C-N-), 1460 (-CH₃), 2259 (-С≡C-), 2859 (CH₃), 2932 (CH₂) см^-1; Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д.): 0.94 (3H, т, J=7.2 Гц, CH₃); 1.35-1.52 (12Н, м, (CCCH₂CH₂CH₂)₂, CH₂CH₂CH₃); 2.20 (4Н, с, ((CCCH₂CH₂CH₂)₂); 2.48-2.49 (2Н, м, (NCH₂CH₂)); 3.38 (NCH₂CC). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.0 (CH₃); 18.7 ((CCCH₂CH₂CH₂)₂); 20.7 (CH₂CH₃); 28.4 ((CCCH₂CH₂CH₂)₂); 24.8 ((CCCH₂CH₂CH₂)₂); 29.7 (NCH₂CH₂); 42.6 (NCH₂CC); 52.6 (NCH₂CH₂); 75.1 (NCH₂CC); 84.9 (NCH₂CC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, %): 231 [M]⁺ (6), 188 [М-(CH₂)₂CH₃]⁺ (100), 91 [NH(CH₂C≡C)₂]⁺ (29). Найдено, %: C 83.02; H 10.94; N 6.09. C₁₆H₂₅N. Вычислено, %: C 83.06; H 10.89; N 6.05.

1-(Трет-бутил)-1-аза-3,9-циклоундекадиин (1e)

Темно-желтое масло. ИК-спектр: 628 (-C≡C-H), 1108, 1143 (-C-N-), 1457 (-CH₃), 2118 (-C≡С-), 2234 (-C≡C-), 2862 (CH₃), 2928 (CH₂) см^-1; Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д.): 1.19 (9Н, с, CH₃); 1.61-1.65 (4Н, м, (C≡CCH₂CH₂)₂); 2.21-2.22 (4Н, м, (C≡CCH₂CH₂)₂); 3.59 (4Н, с, NCH₂CC). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 18.5 ((CCCH₂CH₂)₂); 27.5 (CH₃); 27.9 ((CCCH₂CH₂)₂); 36.7 (NCH₂CC); 54.9 (NC(CH₃)₃); 77.8 (NCH₂CC); 84.0 (NCH₂CC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, %): 203 [M]⁺ (11), 188 [М-CH₃]⁺ (100), 91 [NH(CH₂C≡C)₂]⁺ (31). Найдено, %: C 82.76; H 10.34; N 6.82. C₁₄H₂₁N. Вычислено, %: C 82.70; H 10.41; N 6.89.

1-(Трет-бутил)-1-аза-3,10-циклододекадиин (1f)

Желтое масло. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д.): 1.18 (9Н, с, CH₃); 1.50-1.51 (4Н, м, (СССН₂СН₂)₂CH₂, (CCCH₂CH₂)₂CH₂); 2.18-2.19 (4Н, м, (CCCH₂CH₂)₂CH₂), 3.58 (4Н, м, NCH₂CC). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 18.9 ((CCCH₂CH₂)₂CH₂); 27.5 (CH₃); 28.0 ((CCCH₂CH₂)₂CH₂); 28.4 ((CCCH₂CH₂)₂CH₂); 36.7 (NCH₂CC); 54.9 (NC(CH₃)₃); 77.6 (NCH₂CC); 84.0 (NCH₂CC). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, %): 217 [М]⁺ (11), 202 [М-CH₃]⁺ (100), 91 [NH(CH₂C≡С)₂]⁺ (26). Найдено, %: C 82.97; H 10.58; N 6.53. C₁₅H₂₃N. Вычислено, %: C 82.89; H 10.67; N 6.44.