Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса пиррол-2,4-дионов, а именно к этиловому эфиру 2-(((Z)-амино((Z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, формулы:

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных пиррол-2,4-дионов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением этилового эфира 2-(((Z)-амино((Z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединения 1 синтезируют рециклизацией этилового эфира (E)-2-амино-4-оксо-1-(3-(карбэтокси)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-окос-2-фенилэтилиден)-4,5-дигидро-1Н-приррол-3-карбоновой кислоты в этиловом спирте под действием соляной кислоты при температуре 78°C в течение 1 часа, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. 4.95 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-амино-4-оксо-1-(3-(карбэтокси)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-окос-2-фенилэтилиден)-4,5-дигидро-1H-приррол-3-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл этилового спирта с последующим добавлением 0.4 мл концентрированной соляной кислоты, полученную смесь выдерживают 1 час при температуре 78°C. Полученный раствор охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 3.89 г (75%). Т.пл. 198-199°C. Найдено, %: С 61.90; Н 4.99; N 9.03; S 6.85 C₂₄H₂₃N₃O₅S. Вычислено, %: С 61.92; Н 4.98; N 9.03; S 6.89. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см-1): 3369, 3333, 3191 (NH, NH₂), 1697 (COOEt). Спектр ЯМР 1Н (Broker Avance III (400 MHz), CDCl₃, δ, м.д.): 1.7 (т, 3Н, J=7.1, ОСН2СН3), 1,84 (м, 4Н, СН2), 2,71 (м, 2Н, СН2), 2,83 (м, 2Н, СН2), 4.41 (кв, 2Н, J=7.1, ОСН2СН3), 6,85 (д, 1Н, J=19.2, С=СН), 7,50 (м, 2Н, аром.), 7,52 (с уш., 2Н, NH2), 7,57 (м, 1H, аром.), 8,05 (д, 2Н, аром.), 9,72 (с, 1Н, NH), 11,10 (с, 0,5Н, NH), 11,66 (с, 0,5Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., с. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсичен, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.