Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования недостаточности гормона роста у пациентов после проведенной в детстве лучевой и полихимиотерапии опухолей задней черепной ямки

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и онкологии.

В течение последних лет в РФ наблюдается неуклонный рост онкологической заболеваемости у детей. Если в 1994 г. этот показатель составлял 9,8 на 100000 детского населения в возрасте 0-14 лет, то в 2013 г. он вырос до 12,5 на 100000. Наряду с этим отмечается значительное снижение смертности. В 2013 г. в России от злокачественных новообразований умерло 998 детей в возрасте 0-17 лет (3,7 на 100000 детского населения), что существенно ниже, чем в 1994 г., когда погибли 1888 детей (5,9 на 100000) (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). 2015. 250 стр.).

В структуре злокачественных новообразований у детей опухоли головного мозга (ОГМ) занимают второе место по распространенности, уступая лишь гемобластозам. В России на 2013 г. новообразования головного мозга и других отделов центральной нервной системы (ЦНС) составили 17,2% от всех злокачественных опухолей детского возраста (0-14 лет). Чаще всего ОГМ у детей имеют инфратенториальную локализацию, т.е. расположены в задней черепной ямке (ЗЧЯ) (43-63% случаев) (Айкарди Ж. Заболевания нервной системы у детей: в 2-х т. // 2. М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. С. 557-585). Однако несмотря на неуклонный рост онкологической заболеваемости у детей, комплексное лечение (хирургическое лечение, лучевая и полихимиотерапия) позволило добиться существенного прогресса. В течение последних десятилетий наблюдается улучшение прогноза для этих пациентов. Так, 5-летняя выживаемость детей после комплексного лечения ОГМ составляет примерно 60-70% (Желудкова О.Г. Лечение опухолей головного мозга у детей // Врач. 2011. №12. С. 22-27).

С увеличением выживаемости врачи различных специальностей все чаще сталкиваются с отдаленными последствиями проведенной противоопухолевой терапии, в том числе с нарушениями со стороны эндокринной системы.

Наиболее частым эндокринным последствием краниального облучения (КО), применяемого при лечении опухолей ЗЧЯ в детстве, выступает недостаточность гормона роста (ГР). По разным данным при воздействии 30-50 Гр на гипоталамо-гипофизарную область частота развития недостаточности ГР может варьировать от 50 до 100% (Darzy К.Н., Shalet S.M. Hypopituitarism following radiotherapy. // Pituitary. 2009. Vol. 12. P. 40-50). Согласно результатам исследования, посвященного изучению отдаленных эндокринных последствий у пациентов после лечения ОГМ в детстве и включавшего 1607 больных, относительный риск развития дефицита ГР по сравнению со здоровой популяцией оказался выше в 277,8 раз (Gurney J.G. et al. Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. // Cancer. 2003. Vol. 97. P. 663-673). Результаты различных проспективных исследований говорят о том, что при облучении диэнцефальной области в дозе 35 Гр и более через 5 лет после противоопухолевой терапии недостаточность ГР наблюдается почти в 100% случаев. По данным Uday S. и соавт. дефицит ГР после лечения медуллобластомы был выявлен у 97%, медиана времени от конца лечения до развития данной патологии составила 1,7 лет (0,7-15 лет) (Uday S, Murray RD, Picton S, et al. Endocrine sequelae beyond 10 years in survivors of medulloblastoma. // Clin Endocrinol (Oxf). 2015. Vol. 83 (5). P. 663-670). Дефицит ГР - один из основных факторов, замедляющих темпы роста. По данным ChildhoodCancerSurvivorStudy, у 40% пациентов после противоопухолевой терапии ОГМ конечный рост не превышает 10-го перцентиля. Низкий конечный рост неизбежно приводит к ухудшению качества жизни и осложняет социальную и психологическую адаптацию. Ранее считали, что недостаточность ГР является патологией детского возраста. Однако на сегодняшний день доказано, что дефицит ГР у взрослых приводит к различным нарушениям, таким как абдоминальное ожирение, уменьшение объема тощей массы тела, дислипидемии (в частности, повышение ОХС, ЛПНП), снижение минеральной плотности костной ткани, нарушение сократительной функции сердца, уменьшение мышечной силы и выносливости, нарушения сна, снижение качества жизни. В этой связи крайне важно выявление дефицита ГР не только у детей, но и у взрослых лиц с целью подбора адекватной заместительной терапии препаратами рекомбинантного ГР.

«Золотой стандарт» диагностики недостаточности ГР - это проба с инсулиновой гипогликемией (ИГГ). Кроме нее, для диагностики дефицита ГР в клинической практике применяют и другие стимуляционные тесты, например пробу с глюкагоном, с аргинином, L-допа.

Методика проведения пробы с ИГГ:

- забор крови на - 15', 0' (для определения уровня ГР);

- внутривенное введение инсулина короткого действия (0,1-0,2 ЕД/кг), разведенного в 5-10 мл 0,9% p-pa NaCl;

- забор крови на 15', 30', 45', 60', 90', 120' (для определения уровня ГР);

- при развитии симптомов гипогликемии (гликемия менее 2,2 ммоль/л) внутривенное введение 40-60 мл 40% раствора глюкозы.

В РФ критерии диагностики недостаточности ГР разработаны только для детей. Тотальную соматотропную недостаточность диагностируют при максимальном выбросе ГР на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит - при пике выброса ГР от 7 до 10 нг/мл (Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология: национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1072 стр.). Для взрослых пороговые значения не оговорены, что, вероятно, обусловлено тем, что они почти не получают заместительную терапию ГР. Критерии диагностики указанного заболевания у взрослых описаны в нескольких зарубежных клинических рекомендациях. Согласно консенсусу GrowthHormoneResearchSociety от 2007 г., у взрослых лиц при пике выброса ГР в пробе с ИГГ или в пробе с глюкагоном менее 3 нг/мл(3 μг/л) можно говорить о недостаточности ГР (Но K.K.Y. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: A statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, J // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 157, №6. P. 695-700). По клиническим рекомендациям American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) от 2009 г. (Cook D.M. et al. Guidelines for Use of Growth Hormone in Clinical Practice // Endocr Pr. 2009. Vol. 15 (Suppl. P. 29.)), а также TheEndocrineSociety (США) от 2011 г. (Molitch M.E. et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, №6. P. 1587-1609), данное нарушение у взрослых пациентов диагностируют при пике выброса ГР в пробе с ИГГ менее 5 нг/мл (5 μг/л), в пробе с глюкагоном менее 3 нг/мл (3 μг/л).

Ранее в отечественной практике была проведена научно-исследовательская работа по эндокринным последствиям у детей после лечения опухолей ЗЧЯ, по результатам которой было выявлено, что у 78% этих пациентов имеется недостаточность ГР (Мазеркина Н.А. Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей. Автореферат диссертации на соискание степени доктора мед. наук. Москва, 2008). Однако никогда ранее в РФ не был изучен вопрос о дефиците ГР у взрослых, перенесших химиолучевую терапию опухолей ЗЧЯ в детском возрасте.

В зарубежной литературе представлен метод прогнозирования пика выброса ГР (на основании значения ГР диагностируют недостаточность ГР) в стимуляционном тесте у детей после конформного облучения ОГМ (Merchant Т.Е. et al. Growth hormone secretion after conformal radiation therapy in pediatric patients with localized brain tumors. // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29, №36. P. 4776-4780). Эта модель достаточно проста в применении, не требует дорогостоящих лабораторных и инструментальных исследований. Метод позволяет спрогнозировать пик выброса ГР в стимуляционном тесте в зависимости от дозы облучения на область гипоталамуса и времени, прошедшего после ЛТ. Дефицит ГР после лучевой терапии развивается вследствие повреждения гипоталамуса. Считается, что инсулиновая гипогликемия стимулирует выброс ГР, воздействуя на гипоталамические рецепторы, в то время как аргинин и L-допа непосредственно воздействует на уровне гипофиза. В данном исследовании диагностика дефицита ГР была проведена при помощи теста с аргинином и L-допой, что могло способствовать тому, что реальная распространенность дефицита ГР могла быть недооценена. Необходимо отметить, что при создании этой модели были исследованы лица детского возраста, что делает невозможным применение ее для взрослых. Кроме того, при разработке данного метода не учитывалась локализация опухоли. В дополнение, необходимо отметить, что все пациенты, изученные для разработки данного метода, были подвергнуты конформному облучению. Однако данный вид лучевой терапии начали применять в России только в течение последних 2-3 лет.

Хотя их используют для оценки секреции ГР у низкорослых детей, их применение у лиц после краниального облучения может способствовать недооценке распространенности радиоиндуцированной недостаточности ГР.

В другой прогностической модели недостаточности ГР после лечения ОГМ, также разработанной за рубежом, учитывают такие признаки, как уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и вес, выраженные в Z-баллах, и дозу лучевой терапии на гипоталамус. Точность методики составляет 0,883, что, несомненно, является отражением ее хорошего качества, но, тем не менее, точность может быть выше. При разработке данного метода прогнозирования так же, как и в вышеуказанной работе, были изучены дети, что не позволяет использовать ее у взрослых. И, кроме того, были исследованы пациенты с ОГМ различной локализации (Нuа С. et al. Predicting the probability of abnormal stimulated growth hormone response in children after radiotherapy for brain tumors // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. Vol. 84, №4. P. 990-995).

Задачей настоящего изобретения является создание способа прогнозирования развития недостаточности гормона роста у взрослых пациентов, получивших в детском возрасте химиолучевую терапию по поводу опухолей ЗЧЯ.

Поставленная задача решается способом прогнозирования недостаточности гормона роста у пациентов после проведенной в детстве лучевой и полихимиотерапии опухолей задней черепной ямки, заключающимся в том, что определяют уровень ИФР-1 в плазме, рассчитывают длительность периода ремиссии основного заболевания и измеряют рост отца, рассчитывают вероятность развития недостаточности ГР по формуле:

P=4,323+(0,00203хА)-(0,03055хВ)-(0,01806хС).

где:

P - прогноз,

А - уровень ИФР-1 (нг/мл),

В - длительность ремиссии (лет),

С - рост отца (см),

и при величине Р<1,2 прогноз развития недостаточности ГР составляет 100%, при P>1,2 - прогноз 54,55%.

При разработке способа прогнозирования на первом этапе была проведена диагностика недостаточности ГР при помощи «золотого стандарта» диагностики - пробы с ИГГ - у 28 взрослых пациентов после лечения опухолей ЗЧЯ в детском возрасте, затем оценена распространенность данной патологии. На втором этапе в ходе корреляционного анализа выделены наиболее значимые факторы, высоко достоверно связанные с развитием недостаточности ГР. Наиболее значимые из них были включены в прогностическую модель. При анализе роста родителей было выявлено, что только рост отца имеет достоверную связь с развитием дефицита ГР, рост матери с манифестацией данной патологии достоверно не связан, поэтому в прогностическую модель включен не был. На последнем этапе работы при помощи многофакторного анализа по методу линейной регрессии построена математическая модель прогнозирования недостаточности ГР у пациентов после лечения опухолей ЗЧЯ в детстве (Таблица 1).

На основании разработанной модели была получена формула для расчета прогноза:

P=4,323+(0,00203×А)-(0,03055×В)-(0,01806×С).

где:

P - прогноз,

А - уровень ИФР-1 (нг/мл),

В - длительность ремиссии (лет),

С - рост отца (см).

Полученная величина прогноза может быть переведена в вероятность развития недостаточности гормона роста в соответствии со следующей таблицей (Таблица 2).

кривой, данный способ обладает высокой различающей способностью - площадь под кривой составляет 0,905, что говорит о том, что методика весьма качественная: повышение чувствительности соотносится с сохранением очень высокой специфичности.

Практическое применение представленного способа заключается в том, что у пациентов после лечения опухоли ЗЧЯ в детстве исследуют необходимые показатели, а именно в крови определяют уровень ИФР-1, рассчитывают длительность ремиссии и измеряет рост отца. Эти данные подставляют в разработанную на основании математической модели формулу, по итогам работы с которой вычисляют величину прогноза.

Для удобства ежедневного применения формулу для расчета величины прогноза однократно вводят в Microsoft Office Excel. Далее в ячейки вводят данные. В результате вычисляют значение прогноза развития недостаточности ГР.

Клинический пример №1

Пациент М. 20 лет был пролечен по поводу медуллобластомы (опухоль ЗЧЯ) в возрасте 13 лет. Поступил в клинику с жалобами на слабость, утомляемость, лишний вес. У пациента была взята кровь утром натощак для определения различных параметров, в том числе ИФР-1. Так, по данным лабораторного обследования ИФР-1 - 345 нг/дл. Длительность ремиссии составила 7 лет. Рост отца - 183 см.

Прогноз для этого пациента составит:

4,323+0,00203×345-0,03055×7-0,01806×183=1,505.

Вероятность развития недостаточности ГР для данного пациента - 54,55%.

Клинический пример №2

Пациентка Р. 17 лет была пролечена по поводу анапластической эпендимомы (опухоль ЗЧЯ) в возрасте 15 лет. При поступлении предъявляла жалобы на сонливость, слабость, лишний вес. У пациентки утром натощак была взята кровь: ИФР-1 - 40 нг/дл. Длительность ремиссии - 2 года. Рост отца - 180 см.

Прогноз для этой пациентки составит:

4,323+40×0,00203-2×0,03055-180×0,01806=1,092.

Вероятность развития недостаточности ГР для данной пациентки - 100%.