Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ДИФТЕРИИ

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования тяжести течения дифтерии.

Дифтерия - острая инфекционная болезнь бактериальной природы. Характеризуется общетоксическими явлениями, развитием фибринозного воспаления в месте входных ворот возбудителя и специфическими признаками острого поражения сердца, нервной системы, почек и других органов. Дифтерийная инфекция (ДИ) отличается клиническим многообразием от бессимптомного течения (бактерионосительство) до очень тяжелых форм [1-6].

При тяжелых формах дифтерии часто наблюдается рыхлый, тестоватой консистенции безболезненный отек, распространяющийся с нижней трети лица на подкожную клетчатку шеи и груди. Величина отека подкожной клетчатки шеи (до середины шеи - I степень, до ключиц - II степень, ниже ключиц - III степень тяжести) используется для ранней диагностики «токсических» форм дифтерии. Однако данный критерий давно утратил свою диагностическую ценность [1].

Поиск способов раннего прогноза степени тяжести дифтерии продолжается до сих пор.

Этиологическим фактором развития дифтерии служат токсигенные штаммы коринебактерий, продуцирующие в процессе жизнедеятельности мощный экзотоксин, подавляющий белок-синтетические процессы в организме человека и наиболее губительно действующий на клетки нервной системы, сердца, почек, форменные элементы крови и эндотелий кровеносных сосудов. Наличие антитоксического иммунитета не препятствует возникновению заболевания при отсутствии защитного уровня антител [3, 4, 6].

Тяжелые формы дифтерии сопровождаются развитием инфекционно-токсического шока, синдрома системной воспалительной реакции и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). Обнаруженные сдвиги лабораторных показателей длительно сохраняются у больных тяжелыми формами ДИ в катамнезе. Описаны летальные исходы в конце третьего месяца заболевания. Клиническая картина полиорганной патологии при генерализованной (токсической) дифтерии характеризуется триадой поражения внутренних органов (степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек может быть различной) и значительным изменением биохимических процессов [1].

Известен способ прогнозирования тяжести течения дифтерии (патент №2079139 «Способ раннего прогнозирования тяжести течения дифтерии у взрослых», 1997 г.) путем определения в крови уровней ферментов аспартатаминотрансферазы, гидроксибутиратдегидрогеназы и креатинфосфокиназы в сыворотке крови с последующим установлением степени тяжести дифтерии в зависимости от полученных значений [7]. Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Недостатками данного способа является то, что для определения степени тяжести дифтерии акцент уделяется лабораторным показателям, а из клинической картины болезни во внимание принимается только дифтерийный миокардит, что делает способ сложным, трудоемким, инвазивным и недостаточно точным.

Известен способ прогнозирования тяжести течения дифтерии, предложенный Мигмановым Т.Э. (1999 г.), путем балльной шкалы определения степени тяжести дифтерии. Автор использовал биохимические показатели в качестве маркеров цитолитического синдрома и разработал балльную шкалу прогноза дифтерии с учетом степени тяжести дифтерийной полинейропатии [8].

Недостатком данного способа является то, что предложенная Мигмановым Т.Э. балльная шкала учитывает только поражение нервной системы и уровень ферментов крови, требует больших временных затрат, что делает способ сложным и инвазивным.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования и определения степени тяжести заболевания путем оценки взаимосвязи клинических показателей у больных дифтерией в динамике наблюдения.

Технический результат, который может быть получен с помощью предлагаемого изобретения, сводится к высокой точности прогнозирования степени тяжести инфекционного процесса и неблагоприятного исхода дифтерии для своевременного подбора оптимальной терапии и выбора тактики стационарного наблюдения с учетом уровня риска развития неблагоприятного исхода.

Заявленный технический результат достигается за счет того, что у пациента определяют наличие клинических показателей: геморрагического синдрома (ДВС), который оценивают как "0 баллов" при отсутствии клинических признаков геморрагического синдрома, как "1 балл" при наличии кровоизлияний в области инфекционного очага, как "2 балла" при кровохарканье и повторных эпизодах кровотечений, как "3 балла" при развитии клиники ДВС-синдрома; дифтерийного поражения нервной системы, которое оценивают как "0 баллов" при отсутствии признаков поражения нервной системы, как "1 балл" при легкой степени поражения нервной системы - парезы черепно-мозговых нервов/бульбарный паралич, как "2 балла" при поражении нервной системы средней тяжести - генерализованная полинейропатия без развития осложнений, как "3 балла" при тяжелом поражении нервной системы - тяжелая форма генерализованной полинейропатии с развитием осложнений; степени тяжести поражения сердца, нервной системы и почек, которую оценивают как "1 балл" при легкой степени - субклиническое поражение органов-мишеней, как "2 балла" при среднетяжелой - поражение одного-двух органов-мишеней без признаков декомпенсации и осложнений, как "3 балла" при тяжелой - дифтерийное поражение сердца, почек и нервной системы с признаками декомпенсации и осложнений одного из органов, как "4 балла" при сверхтяжелой - дифтерийное поражение сердца, почек и нервной системы с развитием полиорганной недостаточности и осложнений; наличие пневмонии, сахарного диабета, увеличения печени оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при наличии; энцефалопатию оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при транзиторных нарушениях центральной нервной системы (ЦНС), как "2 балла" при наличии признаков энцефалопатии и повреждения ЦНС; наличие сывороточной болезни оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при наличии, как "2 балла" при анафилактическом шоке; определяют наличие токсигенных штаммов коринебактерий дифтерии (тип КБД), которые оценивают как "0 баллов", если тип КБД не известен, как "1 балл", если выявлен штамм токсигенных КБД mitis, как "2 балла", если выявлен штамм токсигенных КБД gravis; далее суммируют полученные баллы и рассчитывают индекс тяжести по формуле: индекс тяжести = -0,6215+0,1494×ДВС+0,0791׫дифтерийное поражение нервной системы» + 0,1209׫степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек» + 0,2344×пневмония + 0,1798׫увеличение печени» - 0,1081×энцефалопатия + 0,1793׫сахарный диабет» - 0,0714׫сывороточная болезнь» + 0,0434׫тип КБД», и при значении индекса тяжести менее 0,436 прогнозируют развитие дифтерии средней степени тяжести, прогноз благоприятный, при значении индекса тяжести 0,436-0,75 прогнозируют развитие дифтерии тяжелой степени тяжести с низким уровнем благоприятного прогноза, при значении индекса тяжести выше 0,75 прогнозируют сверхтяжелую форму дифтерии, прогноз неблагоприятный.

Всего в анализ было включено 180 больных дифтерией. Клиническая картина полиорганной патологии при генерализованной форме дифтерии характеризуется сочетанным поражением внутренних органов и значительным изменением характера и интенсивности биохимических процессов. В настоящем исследовании было обнаружено, что поражение сердца у больных дифтерией в 4,4 раза чаще развивалось на фоне поражения нервной системы и в 5,5 раза чаще - на фоне хронического алкоголизма. Поражение нервной системы в 1,5 раза чаще развивалось на фоне дифтерийного миокардита, а поражение почек в 3,6 раза чаще регистрировалось при наличии сывороточной болезни (различия статистически достоверны с р<0,001).

Кроме того, тяжесть инфекционного процесса и вероятность летального исхода были связаны с выделенным от больных штаммом токсигенных коринебактерий дифтерии (КБД) mitis или gravis. Риск развития генерализованной (токсической) формы дифтерии при инфицировании КБД gravis был выше в 2,43 раза с р=0,0027 по сравнению с mitis.

Среди исследуемых больных у 22 человек была локализованная (легкая) дифтерия и у 158 - генерализованная (токсические формы) дифтерия (37 - среднетяжелая, 109 - тяжелая и 12 - сверхтяжелая форма), (таблица 1).

Умерло 27 человек, причем характерной особенностью было то, что умирали больные не в начальном, остром периоде, до начала лечения, а на сроке заболевания около месяца и более. То есть причиной смерти была не исходная клиника острого инфекционного заболевания, а вызванные дифтерийным токсином поражения внутренних органов.

В нашем исследовании вероятность летального исхода была выше у больных генерализованной (токсической) дифтерией, поэтому для больных этой группы (N=158) был выполнен расчет индекса тяжести дифтерии с оценкой риска неблагоприятного исхода болезни.

Полученная регрессионная модель степени тяжести генерализованной (токсической) дифтерии в рамках многофакторного анализа выглядела следующим образом (Таблица 2).

Согласно таблице 2 индекс тяжести рассчитывается как:

индекс тяжести = -0,6215+0,1494×ДВС+0,0791׫дифтерийное поражение нервной системы» + 0,1209׫степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек» + 0,2344×пневмония + 0,1798׫увеличение печени» - 0,1081×энцефалопатия + 0,1793׫сахарный диабет» - 0,0714׫сывороточная болезнь» + 0,0434׫тип КБД»,

где ДВС: =0 - если нет клинических признаков геморрагического синдрома;

=1 - есть кровоизлияния в области инфекционного очага, пропитывание пленок кровью;

=2 - есть кровохаркание и повторные эпизоды кровотечений;=3 - есть клиника ДВС - синдрома (геморрагическая дифтерия);

дифтерийное поражение нервной системы:

=0 - если нет признаков поражения нервной системы;

=1 - есть легкая степень поражения НС (парезы ЧМН, бульбарный паралич);

=2 - есть поражение НС средней тяжести (парезы ЧМН, генерализованная полинейропатия без развития неврологических осложнений по типу паралича диафрагмы);

=3 - есть тяжелая клиника поражения НС (тяжелая форма генерализованной полинейропатии с развитием осложнений);

степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек:

=1 - легкая: субклиническое поражение органов-мишеней;

=2 - среднетяжелая: есть поражение одного - двух органов-мишеней без признаков декомпенсации и осложнений;

=3 - тяжелая: есть дифтерийное поражение сердца, почек и нервной системы с признаками декомпенсации и осложнений одного из органов;

=4 - сверхтяжелая: есть дифтерийное поражение сердца, почек и нервной системы с развитием полиорганной недостаточности и осложнений;

сопутствующая пневмония:

=0 - нет пневмонии;

=1 - есть пневмония;

увеличение размеров печени:

=0 -нет признаков поражения печени;

=1 - есть увеличение размеров печени (или есть заболевания печени);

энцефалопатия:

=0 - нет признаков энцефалопатии;

=1 - есть транзиторные нарушения ЦНС (например: алкогольный делирий);

=2 - есть признаки энцефалопатии и повреждения ЦНС;

сахарный диабет:

=0 - нет сахарного диабета;

=1 - есть сахарный диабет (1-2 типа);

сывороточная болезнь:

=0 - нет сывороточной болезни;

=1 - есть сывороточная болезнь;

=2 - есть анафилактический шок, препятствующий завершению курса сывороточной терапии;

тип токсигенных КБД:

=0 - если тип КБД не известен (отрицательный результат);

=1 - если есть штамм токсигенных КБД mitis;

=2 - если есть штамм токсигенных КБД gravis.

При анализе предложенного способа расчета индекса тяжести обращает на себя внимание то, что «энцефалопатия» и «сывороточная болезнь» вошли в индекс прогноза летального исхода с отрицательными коэффициентами. Подобное бывает при многофакторном анализе, когда факторы, являющиеся факторами риска при однофакторном анализе, при многофакторном анализе входят как «протективные».

Для перевода полученного индекса тяжести в вероятность летального исхода была рассчитана следующая таблица (таблица 3).

Способ реализуется следующим образом.

У пациента определяют следующие клинические показатели:

- проявления геморрагического синдрома, который оценивают как "0 баллов" при отсутствии клинических признаков геморрагического синдрома, как "1 балл" при наличии кровоизлияний в области инфекционного очага, как "2 балла" при кровохарканье и повторных эпизодах кровотечений, как "3 балла" при развитии клиники ДВС-синдрома;

- дифтерийное поражение нервной системы, которое оценивают как "0 баллов" при отсутствии признаков поражения нервной системы, как "1 балл" при легкой степени поражения нервной системы - парезы черепно-мозговых нервов, бульбарный паралич, как "2 балла" при поражении нервной системы средней тяжести - генерализованная полинейропатия без развития осложнений, как "3 балла" при тяжелая поражении нервной системы - тяжелая форма генерализованной полинейропатии с развитием осложнений;

- степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек, которую оценивают как "1 балл" при легкой степени - субклиническое поражение органов-мишеней, как "2 балла" при среднетяжелой - поражение одного-двух органов-мишеней без признаков декомпенсации и осложнений, как "3 балла" при тяжелой - дифтерийное поражение сердца, почек и нервной системы с признаками декомпенсации и осложнений одного из органов, как "4 балла" при сверхтяжелой - дифтерийное поражение сердца, почек и нервной системы с развитием полиорганной недостаточности и осложнений;

- наличие пневмонии оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при наличии;

- сахарного диабета оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при наличии;

- увеличение печени оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при наличии;

- энцефалопатию оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при транзиторных нарушениях ЦНС, как "2 балла" при наличии признаков энцефалопатии и повреждения ЦНС;

- наличие сывороточной болезни оценивают как "0 баллов" при отсутствии, как "1 балл" при наличии, как "2 балла" при анафилактическом шоке;

- определяют наличие токсигенных штаммов коринебактерий дифтерии (тип КБД), которые оценивают как "0 баллов", если тип КБД не известен, как "1 балл", если выявлен штамм токсигенных КБД mitis, как "2 балла", если выявлен штамм токсигенных КБД gravis.

Суммируют полученные баллы и рассчитывают индекс тяжести по формуле:

индекс тяжести = -0,6215+0,1494×ДВС+0,0791׫дифтерийное поражение нервной системы» + 0,1209׫степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек» + 0,2344×пневмония + 0,1798׫увеличение печени» - 0,1081×энцефалопатия + 0,1793׫сахарный диабет» - 0,0714׫сывороточная болезнь» + 0,0434׫тип КБД».

Проводят прогнозирование тяжести течения дифтерии по полученному значению индекса тяжести. При значении индекса тяжести менее 0,436 прогнозируют развитие дифтерии средней степени тяжести, прогноз благоприятный. При значении индекса тяжести 0,436-0,75 прогнозируют развитие дифтерии тяжелой степени тяжести с низким уровнем благоприятного прогноза. При значении индекса тяжести выше 0,75 прогнозируют сверхтяжелую форму дифтерии, прогноз неблагоприятный.

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Пример 1. Больной Н., 45 лет, поступил в ИКБ №2 на 3-й день болезни с диагнозом «Дифтерия ротоглотки, токсическая II степени тяжести». Диагноз подтвержден выделением из ротоглотки на 4-й день болезни токсигенных КБД gravis - тип КБД (=2). Через 70 часов от момента заболевания начато введение противодифтерийной сыворотки внутримышечно.

При осмотре на 3-й день болезни состояние больного средней тяжести. Жалобы на умеренную боль в горле при глотании, увеличение шеи в объеме, общую слабость. Пульс - 78 в 1 мин. А/Д=100/70 мм рт.ст. Печень выступает из-под реберной дуги на 2 см, безболезненная, край гладкий (увеличение печени (=1)).

Status localis: Ротоглотка гиперемирована с цианотичным оттенком. Миндалины увеличены до III степени. На миндалинах, uvula, небных дужках, справа на нижней десне грязно-серого цвета налеты, трудно снимаются, обильно кровоточат. Учитывая сохраняющиеся фибриновые пленки на миндалинах и отек ПКШ, продолжено введение сыворотки. Больному проводилась дезинтоксикационная и антибактериальная (ампиокс 0,5 г 6 раз в день внутримышечно) терапия.

За последующие дни (7 и 8 дни болезни) фибриновые пленки в ротоглотке исчезли, остались участки некроза и кровоточащие ранки. Миндалины уменьшились до II степени к 10 дню болезни. С 4 по 9 день болезни у больного Н. наблюдались кровоточивость налетов, кровохаркание (ДВС (=2)). С 10 дня болезни появились симптомы сывороточной болезни: повышение температуры до 38,2°С, боль в шейных лимфоузлах, боли в пояснице и в суставах, утренняя скованность (сывороточная болезнь (=1)).

С 13 дня болезни отмечены первые признаки специфического дифтерийного поражения органов-мишеней (сердца, почек, нервной системы). А именно:

- парез небной занавески справа (гнусавость голоса, поперхивание при глотании и вытекание жидкости через нос), также у больного развился кратковременный эпизод удушья, сопровождавшийся цианозом, стридорозным дыханием и скоплением во рту слизи и слюны, которую больной был не в состоянии самостоятельно проглотить или откашлять (данный приступ удушья расценивается как первый эпизод паралича диафрагмы на фоне дифтерийной полинейропатии - дифтерийное поражение нервной системы (=3));

- жалобы на боли в грудной клетке в области сердца, сопровождающиеся расширением перкуторных границ сердца влево на 2 см, систолическим шумом на верхушке сердца, умеренной гипотонией до 100/60 мм рт.ст. и брадикардией до 62 уд./мин;

- протеинурия (0,24-0,3 г/л) и дизурические явления при мочеиспускании (с 15 дня болезни).

Таким образом у больного развилась клиника дифтерийного поражения сердца, почек и нервной системы с признаками декомпенсации и осложнений со стороны нервной системы, поэтому степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек (=3)).

У больного Н. сделан расчет индекса тяжести дифтерии = -0,6215+0,1494×ДВС (=2)+0,0791׫дифтерийное поражение нервной системы (=3)» + 0,1209׫степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек (=3)» + 0,2344×пневмония(=0) + 0,1798׫увеличение печени (=1)» - 0,1081×энцефалопатия (=0) + 0,1793× «сахарный диабет (=0)» - 0,0714׫сывороточная болезнь (=1)» + 0,0434׫тип КБД (=2)» = 0,472 на 13 день болезни.

Расчет индекса тяжести дифтерии (величина 0,4724 у больного Н. на 13 день болезни) позволил спрогнозировать развитие тяжелой степени тяжести дифтерии с высокой вероятностью летального исхода - 76,2% уже на второй неделе болезни.

На 50-й день болезни дифтерийное поражение нервной системы осложнилось развитием внезапного паралича диафрагмы (2-й эпизод), что привело к смерти больного из-за острой дыхательной недостаточности.

Пример 2. Больная Т., 57 лет, находилась на лечении в ИКБ №2 с 11 января 1995 г. по 24 мая 1995 г. с клиническим диагнозом «Дифтерия ротоглотки, токсическая II степени тяжести», подтвержденная выделением из ротоглотки токсигенных КБД mitis - тип КБД (=2). Осложнения: Токсический нефроз и миокардит (степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек (=2)). Полинейропатия с частичной блокадой диафрагмальных мышц - дифтерийное поражение нервной системы (=3). Сопутствующий диагноз: Ишемическая болезнь сердца. Гипертоническая болезнь I ст.

При осмотре на 3-й день болезни состояние средней тяжести, в сознании. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. А/Д=150/90 мм рт.ст. Пульс 92 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления в норме.

Status localis. Слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована и резко отечна. Миндалины, небные дужки, uvula покрыты блестящими пленками серого цвета, некоторые участки пленок пропитаны кровью - ДВС (=1). Пальпируются болезненные подчелюстные лимфатические узлы, увеличенные до 5-6 см. На момент осмотра определяется выраженный отек шеи тестоватой консистенции с обеих сторон, распространяющийся за пределы ключиц.

На 3-й день начато введение противодифтерийной сыворотки внутримышечно в комплексе с дезинтоксикационной и антибактериальной терапией. Симптомов сывороточной болезни не было.

Проведен расчет индекса тяжести для больной Т. на 16 день болезни:

индекс тяжести = -0,6215+0,1494×ДВС (=1) + 0,0791׫дифтерийное поражение нервной системы (=3)» + 0,1209׫степень тяжести поражения сердца, нервной системы и почек (=2)» + 0,2344×пневмония(=0) + 0,1798׫увеличение печени (=0)» - 0,1081×энцефалопатия (=0) + 0,1793׫сахарный диабет (=0)» - 0,0714׫сывороточная болезнь (=0)» + 0,0434׫тип КБД (=1)» = 0,1852.

Проведенный расчет индекса тяжести (величина 0,1852) у больной Т. на 16 день болезни позволил спрогнозировать развитие дифтерии средней степени тяжести с низкой вероятностью летального исхода - 12,5%.

После стационарного лечения в течение 143 дней (на 146 день болезни) пациентка была выписана домой с выздоровлением.

Приведенные примеры доказывают, что у двух больных дифтерией с поступлением на 3-й день болезни с одинаковой степенью тяжести дифтерии согласно действующей классификации (токсическая форма дифтерии II-й степени тяжести) исход заболевания был разным несмотря на своевременное начало сывороточной терапии. В первом случае индекс тяжести дифтерии составил 0,4724 (прогноз летальности = 76,2%), во втором случае индекс тяжести дифтерии составил 0,1852 (прогноз летальности = 12,5%).