Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ ИЗ АНИЛИНА, 1,2-ДИОЛОВ И ССl ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ КАТАЛИЗАТОРОВ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.

Хинолин и его производные находят широкое применение в качестве синтонов при получении ингибиторов кислотной коррозии металлов, красителей и фармацевтических препаратов, проявляющих антималярийную, противосудорожную и антибактериальную активность [Larsen R.D., Corley E.G., King A.O., Carrol J.D., Davis P., Verhoeven T.R., Reider P.J., Labelle M., Gaunthier J.Y., Xiang Y.B., Zamboni R.J. // J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405; Chen Y.-L., Fang K.-C, Sheu J.-Y., Hsu S.-L., Tzeng C-C. // J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377; Roma G., Braccio M.D., Grossi G., Mattioli F., Ghia M. // Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1021-1035; Dube D., Blouin M., Brideau C, Chan C.-C, Desmarais S., Ethier D., Falgueyret J.P., Friesen R.W., Girard M., Girard Y., Guay J., Riendeau D., Tgari P., Young R.N. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 1255-1260; Maguire M.P., Sheets K.R., McVety K., Spada A.P., Zilberstein, A. // J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137].

Известные методы синтеза замещенных хинолинов основаны на реакциях доступного анилина и его производных с различными органическими субстратами под действием металлокомплексных катализаторов.

Так, конденсация анилина с алифатическими альдегидами при 200°С под действием комплексов Ru и Rh приводит к замещенным хинолинам с выходами 60-80% [Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Хуснутдинов Р.А., Фатыхов А.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991, 6, 1407-1413].

Недостатки метода

1. Необходимость использования дорогостоящих рутениевых и родиевых катализаторов.

2. Реакция протекает неселективно, наряду с хинолинами образуются побочные продукты: алкил- и диалкиланилины (20-40%).

3. Высокая температура - 200°С.

Эффективным катализатором синтеза хинолинов конденсацией анилинов с винилкетонами является фосфорно-молибденовая кислота. Реакция в присутствии H₇PMo₁₂O₄₂ проходит в среде толуола при 80°С в течение 50 мин. Выходы хинолинов составляют 87-97% [Chaskar A., Padalkar V., Phatangare K., Langi В., Shah С. // Synt. Commun., 2010, 40(15), 2336-2340].

Недостатки метода

1. Необходимость применения труднодоступных и дорогостоящих реагентов – фосфорно-молибденовой кислоты и алкилвинилкетонов.

В работе осуществлен синтез [Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. // J. Heterocyclic. Chem., 1999, 36(5), 1175-1178] алкил- и хлор-замещенные хинолинов реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh₃ в среде ацетона и диоксана при температуре 180°С.

Недостатки метода

1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевого катализатора.

2. Низкий выход целевого продукта (20-61%).

В работах [Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И., Джемилев У.М. // Журн. орг. хим. 2012, 48(5), 693-696; Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И. // Изв. АН. Сер. хим. 2013, 1, 134-138] приведены примеры синтеза хинолинов взаимодействием замещенных анилинов с алифатическими спиртами (этанол, пропанол, бутанол) и CCl₄ в присутствии никель- и железосодержащих металлокомплексных катализаторов.

Недостатки метода

1. Использование многоэтапной загрузки исходных реагентов.

Авторами предлагается новый способ получения замещенных хинолинов взаимодействием анилина с 1,2-диолами и CCl₄ под действием железосодержащих катализаторов. Следует отметить, что согласно литературным данным каталитическая конденсация анилина и его производных с 1,2-диолами, катализируемая комплексами рутения и иридия, является одним из основных путей синтеза азотгетероциклов ряда индола [Tsuji Y., Huh K.Т., Watanabe Y.J. Org. Chem., 1987, 52, 1673-1680]. В настоящей работе реализовано новое направление реакции анилинов с 1,2-диолами, приводящее к образованию хинолинов.

Задачей предлагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступного и дешевого катализатора - FeCl₃⋅6H₂O.

Сущность способа заключается во взаимодействии анилина и его производных общей формулы XC₆H₄NH₂, где X=Н, о-СН₃, м-СН₃, п-СН₃, о-С₂Н₅, о-Cl, м-Cl, п-Cl, п-ОМе, о-ОН, с 1,2-диолами, а именно с 1,2-этиленгликолем, 1,2-пропандиолом и 1,2-бутандиолом, под действием следующих железосодержащих катализаторов: FeCl₃⋅6H₂O, FeCl₃, FeCl₂⋅4H₂O, Fe(C₅H₅)₂, Fe(acac)₃, Fe(OAc)₂ и Fe₂(CO)₉, лучшим из которых является FeCl₃⋅6H₂O. Продуктами конденсации аминов с 1,2-диолами являются замещенные хинолины, выходы которых составили 40-97%. Синтез проходит при 150°С в среде CCl₄ в течение 8 ч при следующих мольных соотношениях катализатора и реагентов: [FeCl₃⋅6Н₂О]:[XC₆H₄NH₂]:[CCl₄]:[1,2-диол]=1:100:200:400.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - анилина и его производных, CCl₄, 1,2-диолов и катализатора FeCl₃⋅H₂O - и удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Высокая селективность реакции по хинолинам и отсутствие в реакционной массе побочных продуктов - N-алкиланилинов.

3. Отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.

4. Высокий выход замещенных хинолинов (до 97%).

Предлагаемый способ поясняется примерами:

Общая методика синтеза замещенных хинолинов

В ампулу в токе аргона загружали железосодержащий катализатор (FeCl₃⋅H₂O, или FeCl₃, или FeCl₂,⋅4H₂O, или Fe(C₅H₅)₂, или Fe(acac)₃, или Fe(OAc)₂, или Fe₂(CO)₉), замещенный анилин (орто-метиланилин или мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин), CCl₄ и 1,2-диол (1,2-этиленгликоль, или 1,2-пропандиол, или 1,2-бутандиол). Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 8 ч, затем автоклав охлаждали до ~20°С, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом (Таблица 1).

Строение полученных хинолинов доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.

ПРИМЕР 1. Получение 2-метилхинолина.

В ампулу в токе аргона загружали 6 мг (1 ммоль) FeCl₃⋅6Н₂О, 0.2 мл (100 ммоль) анилина, 0.42 мл (200 ммоль) CCl₄ и 0,48 мл (400 ммоль) 1,2-этиленгликоля. Реакцию и обработку реакционной массы проводили соответственно общей методике.

ПРИМЕР 2-6. Аналогично ПРИМЕРУ 1.

ПРИМЕРЫ 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33.

Аналогично ПРИМЕРУ 1, но вместо анилина использовали замещенные анилины (орто-метиланилин, мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин).

ПРИМЕР 7. Получение 2-этил-3-метил- и 2-этил-4-метилхинолинов.

Аналогично ПРИМЕРУ 1, но вместо 1,2-этиленгликоля использовали 1,2-пропандиол.

ПРИМЕРЫ 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34.

Аналогично ПРИМЕРУ 7, но вместо анилина использовали замещенные анилины (орто-метиланилин, мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин).

2-Метил-8-хлорхинолин. Выход 57%. Т пл. 65-68°С. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 25.19 (СН₃), 122.84 (С³), 125.45 (С⁶), 126.32 (С^4а), 127.37 (С⁵), 128.80 (С⁷), 130.13 (С⁸), 137.89 (С⁴), 148.56 (С^8а), 161.87 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 2.84 с (3Н, СН₃), 7.38-7.50 м (1Н, С^3,6Н), 7.82 д (1Н, С⁷Н, J 7.6 Гц), 8.00 д (1Н, С⁴Н, J 8.4 Гц), 8.03 д (1Н, С⁵Н, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 177. 1 [М]⁺.

3-Метил-8-хлор-2-этилхинолин. Выход 70%. Т кип. 92-95°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 12.28 (СН₂СН₃), 18.92 (СН₃), 29.74 (СН₂СН₃), 125.39 (С⁶), 129.15 (С⁵), 132.90 (С^4а), 125.87 (С⁷), 128.52 (С³), 130.55 (С⁸), 135.69 (С⁴), 143.99 (С^8а), 163.89 (С²). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 1.39 т (3Н, СН₃, J 7 Гц), 2.47 с (3Н, СН₃), 3.00 к (2Н, СН₂, J 7.6 Гц), 7.30 т (1Н, С⁶Н, J 7.6 Гц), 7.57 д (1Н, С⁷Н, J 7.6 Гц), 7.70 д (1Н, С⁵Н, J 7.2 Гц), 7.77 с (1Н, С⁴Н). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 203.95 [М]⁺ (100), 205 (63), 206 (38), 177 (25), 140(18), 115 (18), 63 (10).

4-Метил-2-этилхинолин Т кип. 97-99°С/2 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.07 (СН₂СН₃), 18.67 (СН₃), 32.22 (СН₂), 121.54 (С³), 123.58 (С⁵), 125.41 (С⁶), 126.79 (С^4а), 129.02 (С⁸), 129.40 (С⁷), 144.32 (С⁴), 147.70 (С^8а), 163.68 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.41 т (3Н, СН₃, J 6 Гц), 2.67 с (3Н, СН₃), 2.98 к (2Н, СН₂, J 5.2 Гц), 7.15 с (1Н, С³Н), 7.50 т (1Н, С⁶Н, J 8 Гц), 7.68 т (1Н, С⁷Н, J 8 Гц), 7.93 д (1Н, С⁵Н, J 8 Гц), 8.07 д (1Н, С⁸Н, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 170.10 [М]⁺ (100), 171 (68), 172 (9), 168 (21), 143 (31), 115 (21), 63 (7).

4,8-Диметил-2-этилхинолин. Т кип. 85°С/0.25 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.) 13.72 (СН₂СН₃), 18.92 (СН₃), 18.92 (СН₃), 32.26 (СН₂СН₃), 122.38 (С³), 122.73 (С⁵), 125.05 (С⁶), 128.17 (С^4а), 128.27 (С⁷), 128.52 (С⁸), 143.99 (С^8а), 144.62 (С⁴), 164.41 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.44 т (3Н, СН₃, J 8 Гц), 2.20 с (3Н, СН₃), 2.64 с (3Н, СН₃), 2.95-3.04 м (2Н, СН₂СН₃), 7.19 с (1Н, С³Н), 7.25-7.45 м (1Н, С⁶Н), 7.69 д (1Н, С⁷Н, J 7.2 Гц), 7.82 д (1Н, С⁵Н, J 8.8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 184.05 [М]⁺ (100), 185 (68), 157 (28), 128 (15), 115 (11), 90 (8) 77 (10), 63 (7), 51 (8).

4,7-Диметил-2-этилхинолин. Т кип. 75°С/0.35 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.07 (СН₂СН₃), 18.59 (СН₃), 21.67 (СН₃), 32.20 (СН₂СН₃), 120.77 (С³), 126.10 (С^4а), 126.17 (С⁵), 126.53 (С⁶), 127.40 (С⁸), 139.09 (С⁷), 147.93 (С^8а), 163.61 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.41 м (3Н, СН₃), 2.54 с (3Н, СН₃), 2.62 с (3Н, СН₃), 2.93-2.98 м (2Н, СН₂), 7.06 с (1Н, С³Н), 7.31 д (1Н, С⁶Н, J 8 Гц), 7.45-7.56 м (1Н, С⁵Н), 7.85 с (1Н, С⁸Н). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 184.05 [М]⁺ (100), 185 (62), 157 (34), 127 (18), 115 (10), 77 (9), 63 (8).

4,6-Диметил-2-этилхинолин. Т кип. 85-86°С/0.17 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.10 (СН₂СН₃), 18.77 (СН₃), 21.76 (СН₃), 31.76 (СН₂СН₃), 121.52 (С³), 122.67 (С⁵), 126.72 (С^4а), 128.48 (С⁸), 131.44 (С⁷), 144.37 (С⁴), 145.53 (С^8а), 162.53 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.20-1.50 м (3Н, СН₃), 2.54 с (3Н, СН₃), 2.65 с (3Н, СН₃), 2.85-3.05 м (2Н, СН₂), 7.13 с (1H, С³Н), 7.74 с (1Н, С⁵Н), 7.66 д (1H, С⁷Н, J 7.6 Гц), 7.99 д (1Н, С⁸Н, J 8 Гц).

4-Метил-2,8-диэтилхинолин. Т кип. 100-102°С/0.2 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 13.53 (СН₂СН₃), 15.24 (СН₂СН₃), 18.99 (СН₃), 24.96 (СН₂СН₃), 32.17 (СН₂СН₃), 121.42 (С³), 125.07 (С⁵), 126.63 (С⁷), 127.22 (С^4а), 127.25 (С⁶), 127.33 (С⁴), 143.16 (С⁸), 147.33 (С^8а), 161.92 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.40-1.55 м (3Н, СН₃), 1.40-1.50 м (3Н, СН₃), 2.70 с (3Н, СН₃), 3.01-3.06 м (2Н, СН₂), 3.35-3.50 м (2Н, СН₂), 7.17 с (1H, С³Н), 7.40-7.50 м (1Н, С⁶Н), 7.52 д (1H, С⁷Н, J 8 Гц), 7.85 д (1Н, С⁵Н, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 198.05 [М]⁺ (100), 199 (64), 182 (16), 171 (28), 157 (6), 127 (7), 115 (10), 77 (10), 63 (7), 51 (5).

4-Метил-8-хлор-2-этилхинолин. Т кип. 92-94°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 12.72 (СН₂СН₃), 18.92 (СН₃), 32.26 (СН₂СН₃), 121.54 (С³), 123.58 (С⁵), 125.41 (С⁶), 126.79 (С^4а), 129.40 (С⁷), 132.02 (С⁸), 144.32 (С⁴), 144.62 (С^8а), 164.41 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.41 т (3Н, СН₃, J 7.6 Гц), 2.67 с (3Н, СН₃), 2.98 к (2Н, СН₂, J 7.6 Гц), 7.15 с (1H, С³Н). 7.36 т (1Н, С⁶Н, J 8 Гц), 7.50 д (1H, С⁷Н, J 7.6 Гц), 7.83 д (1H, С⁵Н, J 8.8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 203.95 [М]⁺ (100), 205 (84), 206 (38), 177 (23), 141 (20), 115 (16), 63 (9).

4-Метил-7-хлор-2-этилхинолин. Т кип. 95-96°С/0.25 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 13.77 (СН₂СН₃), 18.51 (СН₃), 32.09 (СН₂СН₃), 121.72 (С³), 124.87 (С⁵), 125.21 (С⁶), 127.65 (С⁸), 127.88 (С^4а), 133.74 (С⁷), 144.19 (С⁴), 148.19 (С^8а), 164.80 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.28-1.39 м (3Н, СН₃), 2.54 с (3Н, СН₃), 2.80-3.05 м (2Н, СН₂), 7.03 с (1Н, С³Н). 7.43 д (1Н, С⁵Н, J 7.6 Гц), 7.72 м (1Н, C⁶H), 7.99 с (1Н, С⁸Н). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 204 [М]⁺ (100), 205 (72), 207 (19), 177 (22), 154 (9), 115 (23), 84 (13), 75 (18), 63 (19), 51 (9).

4-Метил-6-хлор-2-этилхинолин. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 13.85 (СН₂СН₃), 18.54 (СН₃), 32.09 (СН₂), 122.28 (С³), 122.73 (С⁵), 125.05 (С⁶), 128.27 (С⁷), 129.02 (С⁸), 133.52 (С^4а), 144.45 (С⁴), 144.95 (С^8а), 163.94 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.25-1.50 м (3Н, СН₃), 2.57 с (3Н, СН₃), 2.70-3.05 м (2Н, СН₂СН₃), 7.11 с (1Н, С³Н), 7.69 д (1Н, С⁷Н, J 8 Гц), 7.82 с (1Н, С⁵Н), 8.07 д (1Н, С⁸Н, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 203.95 [М]⁺ (100), 205 (56), 206 (29), 177 (30), 141 (13), 115 (14), 77 (14), 63 (24), 51 (9).

4-Метил-6-метокси-2-этилхинолин. Т кип. 97-98°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.11 (СН₂СН₃), 20.76 (СН₃), 31.45 (СН₂), 55.82 (ОСН₃), 121.56 (С³), 122.34 (С⁵), 126.35 (С^4а), 128.23 (С⁷), 129.64 (С⁸), 129.83 (С⁶), 143.43 (С⁴), 145.88 (С^8а), 162.98 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.20-1.35 м (3Н, СН₃), 2.54 с (3Н, СН₃), 2.85-3.05 м (2Н, СН₂), 3.79 с (3Н, -ОСН₃), 6.89 д (1Н, С⁷Н, J 8.4 Гц), 7.13 с (1Н, С³Н), 7.28 с (1Н, С⁵Н), 7.99 д (1Н, С⁸Н, J 8 Гц).

4-метил-8-гидрокси-2-этилхинолин. Т кип. 115-116°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 13.36 (СН₂СН₃), 18.75 (СН₃), 31.29 (СН₂СН₃), 109.73 (С⁷), 112.94 (С⁵), 122.40 (С³), 126.93 (С^4а), 127.32 (С⁶), 136.21 (С⁴), 137.62 (С^8а), 152.05 (С⁸), 164.12 (С²). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.00-1.80 м (3Н, СН₃), 2.50 с (3Н, СН₃), 3.90-4.30 м (2Н, СН₂СН₃), 7.19 с (1H, С³Н), 7.25-7.45 м (1Н, С⁶Н), 7.69 д (1Н, С⁷Н, J 7.2 Гц), 7.82 д (1H, С⁵Н, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 187.10 [М]⁺ (100), 186 (30), 188 (26), 159 (27), 115 (28), 159 (27), 130 (22), 77 (25).

ПРИМЕР 8. Получение 2-пропил-3-этилхинолина.

Аналогично ПРИМЕРУ 1, но вместо 1,2-этиленгликоля использовали 1,2-бутандиол.

ПРИМЕРЫ 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35.

Аналогично ПРИМЕРУ 8, но вместо анилина использовали замещенные анилины (орто-метиланилин, мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин).