ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОМБИНАЦИЮ ГЛИЦИНА И ТЕТРАМЕТИЛТЕТРААЗАБИЦИКЛООКТАНДИОНА (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения психических расстройств и расстройств поведения, таких как психовегетативный синдром, расстройства настроения, невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства, психосоматические расстройства, поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами, эмоциональные расстройства, но не ограничивается этим.

Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в форме таблетки, состоящей из комбинации активных веществ - глицина в дозировке 0,1-0,25 г на одну таблетку и тетраметилтетраазабициклооктандиона в дозировке 0,25-0,5 г на одну таблетку и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Основное направление применения изобретения - лечение таких заболеваний, как:

- невротические расстройства (раздражительность, эмоциональная лабильность, тревога, тревожно-депрессивные, фобические, панические расстройства), развившихся в результате истощающих психоэмоциональных, нервно-психических и физических нагрузок;

- психовегетативный синдром;

- психоэмоциональное напряжение в стрессовых ситуациях.

По классификации АТХ в группу Ν05Β «Анксиолитики» входят шесть подгрупп:

- Ν05ΒΑ Бензодиазепина производные;

- Ν05ΒΒ Дифенилметана производные;

- N05BC Карбаматы;

- N05BD Дибензо-бицикло-октадиена производные;

- Ν05ΒΕ Азаспиродеканедиона производные;

- Ν05ΒΧ Анксиолитики другие.

В большинстве случаев вегетативные нарушения являются вторичными и возникают на фоне психических [1]. Фармакотерапия психосоматических расстройств предполагает использование широкого спектра психотропных средств - в первую очередь транквилизаторов, а также антидепрессантов, ноотропов и нейролептиков. Разнообразные терапевтические свойства психотропных средств делают их особенно полезными для устранения ряда симптомов и синдромов психического, неврологического, нейровегетативного характера, часто возникающих в ходе различных заболеваний [2].

Современная классификация по механизму действия транквилизаторов выглядит следующим образом:

1. Традиционные анксиолитики (производные бензодиазепина, препараты разного механизма действия);

2. Новые анксиолитики (Частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМКа-бензодиазепинового рецепторного комплекса, глутаматергические анксиолитики, серотонинергические анксиолитики) [3].

Наиболее часто назначаемой группой являются бензодиазепиновые транквилизаторы [4]. Недостатками применения бензодиазепиновых транквилизаторов являются гиперседация, миорелаксация, «поведенческая токсичность», «парадоксальные» реакции, психическая и физическая зависимость, при длительном приеме возможна толерантность [5].

Основными требованиями к психотропным средствам для терапии психосоматических расстройств являются:

1. Широкий спектр психотропной активности;

2. Благоприятный спектр побочных эффектов с минимальным, негативным воздействием на соматические функции;

3. Хорошие соматотропные эффекты;

4. Малая поведенческая токсичность (малая выраженность или отсутствие седативных эффектов - сонливость в дневное время, нарушение внимания);

5. Минимальный тератогенный эффект, не препятствующий проведению психофармакотерапии в период беременности;

6. Низкая вероятность нежелательных взаимодействий с соматотропными препаратами;

7. Безопасность при передозировке, простота использования [2].

В комплексном лечении психовегетативного синдрома ноотропные препараты могут быть использованы при плохой переносимости психотропной терапии и для усиления позитивных эффектов анксиолитиков [6]. Так, глицин ослабляет выраженность побочных эффектов антипсихотических средств (нейролептиков), анксиолитиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных средств [7].

Оптимальный эффект в лечении невротических расстройств оказывает комбинированная терапия этими лекарственными препаратами. Применение двух различных препаратов разными способами (перорально и трансбуккально) снижает приверженность пациента к лечению и удлиняет время выздоровления. Разработка комбинированной лекарственной формы устраняет этот недостаток.

Также глицин в изобретении оказывает антитоксическое действие. Особенно это относится ко всем группам психотропных средств, применение которых способствует резкому снижению содержания аминокислоты в нервной ткани [9].

В настоящее время отсутствует зарегистрированный лекарственный препарат, содержащий комбинацию глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона. Известны лекарственные препараты с активным веществом тетраметилтетраазабициклооктандион с дозировкой 300 мг и 500 мг - «Адаптол», «Мебикс», «Мебикар^®» в форме таблеток. Также известны лекарственные препараты, содержащие в качестве активного вещества глицин с дозировкой 100 мг - «Глицин-Био Фармаплант^®», «Глицин-МХФП», «Глицин», дозировкой 250 мг - «Глицин Форте Фармаплант^®», «Глицин форте» и дозировкой 1000 мг - «Глицин-Канон» в форме таблеток подъязычных.

Наиболее близкими аналогами настоящего изобретения являются два лекарственных препарата - «Глицин» с дозировкой 100 мг и «Мебикар^®» с дозировкой 300 мг.

Состав препарата «Глицин» для дозировки 100 мг:

- активное вещество: глицин - 100,0 мг;

- вспомогательные вещества: метилцеллюлоза водорастворимая - 1 мг, магния стеарат - 1 мг [3].

Состав препарата «Мебикар^®» для дозировки 300 мг:

- активное вещество: тетраметилтетраазабициклооктандион - 300,0 мг;

- вспомогательные вещества: поливинилпирролидон высокомолекулярный - 1,5 мг, кальция стеарат - 1,5 мг [3].

Цель настоящего изобретения - разработка новой фармацевтической композиции в форме таблетки, состоящей из комбинации активных веществ - глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона и вспомогательных веществ с улучшенными лечебными свойствами.

Техническим результатом изобретения является:

1. Усиление анксиолитического действия фармацевтической композиции, выполненной в форме таблетки, содержащей тетраметилтетраазабициклооктандион.

2. Расширение арсенала лекарственных средств для лечения невротических расстройств.

Технический результат изобретения достигается за счет разработки фармацевтической композиции в форме таблетки, состоящей из комбинации активных веществ глицина в дозировке 0,1-0,25 г и тетраметилтетраазабициклооктандиона в дозировке 0,25-0,5 г и любых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для изготовления таблеток.

Возможность осуществления изобретения характеризуется примерами, указанными в таблице 1, но не ограничивается ими.

Способ получения фармацевтической композиции включает измельчение глицина, перемешивание с тетраметилтетраазабициклооктандионом, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание, таблетирование.

Проанализированы физико-химические свойства полученных образцов фармацевтической композиции по примерам 1-5, поскольку им присущи наиболее оптимальные технологические свойства.

Прочность на сжатие определяли на приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека».

Тест «Растворение», характеризующий скорость высвобождения активного вещества из фармацевтической композиции в среде, приближенной к среде желудочно-кишечного тракта, проводили в соответствии с ОФС 42-0135-09.

Количественное определение содержания глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона, а также содержание примесей определяли методом ВЭЖХ.

Полученные результаты представлены в таблице 2.

В таблице 2 также представлены нормативные значения показателей в соответствии с требованиями проекта фармакопейной статьи предприятия, разработанного ОАО «Татхимфармпрепараты».

Данный проект фармакопейной статьи разработан на основе действующих требований Государственной фармакопеи.

Так, нормативное значение показателя «Растворение» в проекте ФСП соответствует нормативному значению, указанному в ОФС 42-0135-09 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм»: кислотная стадия - не менее 75% (Q).

Интервал количественного содержания глицина в таблетках, указанный в проекте ФСП (от 0,095 до 0,105 г для дозировки 100 мг; от 0,2375 до 0,2625 г для дозировки 250 мг), рассчитан, исходя из предельного значения отклонения количественного содержания активного вещества в таблетках ±5%, установленного ГФ XI (том 2, Общие статьи на лекарственные формы, таблетки).

Интервал количественного содержания тетраметилтетраазабициклооктандиона в таблетках, указанный в проекте ФСП (от 0,2375 до 0,2625 г для дозировки 250 мг; от 0,475 до 0,525 г для дозировки 500 мг), рассчитан, исходя из предельного значения отклонения количественного содержания активного вещества в таблетках ±5%, установленного ГФ XI (том 2, Общие статьи на лекарственные формы, таблетки).

В проекте ФСП прописаны нормативные значения содержания примесей, указанные в научно-технической литературе, посвященной разработке лекарственных препаратов с активными веществами глицин и тетраметилтетраазабициклооктандион: единичная неидентифицированная примесь - не более 0,5%, сумма неидентифицированных примесей - не более 2,0%.

В таблице 2 показаны результаты анализов содержания посторонних примесей, проведенных через 6 месяцев после изготовления таблеток, причем анализы проводились после хранения при температуре +40°С и относительной влажности воздуха 75%.

Как видно из таблицы 2, все примеры осуществления изобретения соответствуют требованиям проекта фармакопейной статьи предприятия, что свидетельствует о высоком качестве продукции.

При хранении в заданных условиях стабильность разработанных фармацевтических композиций высокая, так как количественное содержание глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона снижается незначительно, а содержание посторонних примесей намного ниже предельной концентрации.

Проведены экспериментальные исследования с целью сравнения стабильности при хранении изобретения (примеры 1, 3, 5) с лекарственным препаратом «Глицин» (в примерах 1, 3, 5 и в лекарственном препарате «Глицин» дозировка глицина составляет 100 мг).

Для достоверности исследования анализы проводили в одинаковых условиях - через 1,5 года после изготовления таблеток при хранении при температуре 25±2°С и относительной влажности 65±5°С.

Результаты анализов представлены в таблице 3.

Также проведены экспериментальные исследования с целью сравнения стабильности при хранении изобретения (примеры 3, 4) с лекарственным препаратом «Мебикар^®» (в примерах 3, 4 и в лекарственном препарате «Мебикар^®» дозировка тетраметилтетраазабициклооктандиона составляет 500 мг).

Для достоверности исследования анализы проводили в одинаковых условиях - через 1,5 года после изготовления таблеток при хранении при температуре 25±2°С и относительной влажности 65±5°С.

Результаты анализов представлены в таблице 4.

Из таблиц 3 и 4 следует, что разработанные фармацевтические композиции не уступают по своей стабильности при хранении в сравнении с лекарственными препаратами «Глицин» и «Мебикар^®», что свидетельствует о том, что два активных вещества - глицин и тетраметилтетраазабициклооктандион не взаимодействуют друг с другом и с течением времени не происходит деструкции активных веществ.

Проведены экспериментальные (доклинические) исследования с целью определения анксиолитической активности фармацевтической композиции.

Все экспериментальные (доклинические) исследования проводились в соответствии с нормативной документацией.

Исследование анксиолитической активности изобретения было проведено в сравнении с эталонным препаратом «Мебикар^®» с дозировкой 300 и 500 мг. Тестируемый препарат и препарат сравнения вводили экспериментальным животным (крысам) интрагастрально в форме водного раствора. Животные из контрольной группы получали очищенную воду в том же объеме. Во время проведения эксперимента у животных фиксировали биохимические и гематологические параметры, регистрировали клинические признаки интоксикации, вес тела, влияние тестируемого препарата на тревожность.

Исследование показало, что исследуемый препарат не оказывает выраженного общетоксического действия при изученных дозах и путях поступления в организм животных. При введении изобретения крысам все животные остались живы, хорошо прибавляли в весе. Доказано, что введение изобретения, так же, как и препарата сравнения, в течение 14 суток не приводит к статистически значимым отличиям в биохимических и гематологических параметрах.

При проведении исследований на тревожность использовались следующие тесты: методика конфликтной ситуации (вариант Vogel) и методика приподнятого крестообразного лабиринта.

Результаты доклинического испытания разработанных фармацевтических композиций показали стойкий противотревожный эффект в экстремальной ситуации у экспериментальных стрессонеустойчивых животных.

Из таблиц 5 и 6 следует, что комбинирование глицина с тетраметилтетраазабициклооктандионом позволяет достоверно уменьшить латентный период первого подхода к поилке и увеличить количество наказуемых взятий воды в конфликтной ситуации по Vogel. Также достоверно улучшаются показатели в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» в сравнении с эталонными препаратами. Проведенные экспериментальные (доклинические) исследования позволяют сделать вывод, что технический результат изобретения - усиление анксиолитического действия фармацевтической композиции, выполненной в форме таблетки, содержащей тетраметилтетраазабициклооктандион, достигается за счет дополнения фармацевтической композиции глицином.

Разработанные фармацевтические композиции позволяют расширить арсенал лекарственных средств для лечения невротических расстройств.

Список использованной литературы:

1. Котова, О.В. Возможности лечения психовегетативного синдрома // Трудный пациент. 2011; 12 (9): 24-27.

2. Елисеев, Ю.Ю. Психосоматические заболевания // Издательство: ACT, 2003 г. - 311 с.

3. Штрыголь, С.Ю., Кортунова T.B., Штрыголь Д.В. Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения // Провизор. 2005: 20; 45-47.

4. Михайлова, О.И. Злоупотребление бензодиазепиновыми транквилизаторами при пограничных психических расстройствах (обзор литературы) // Фарматека. - 2007. - N 7. - С. 87-93.

5. Соловьева, И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра // Русский медицинский журнал. - 2006. - N 5. - С. 385-388.

6. Воробьева, О.В. Вегетативная дистония - что скрывается за диагнозом? // Трудный пациент. - 2011. - N 10. - т. 9. - С. 16-20.

7. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rlsnet.ru

8. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru

9. Яковлева, Е.В. Влияние глицина на психоэмоциональные и вегетативные нарушения у больных ревматоидным артритом // Рецепт. - 2006. - №2. - С. 103-109.