20.05.2015
216.013.4bca

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, обладающей противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием, включающей комбинацию гепарина натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида и целевых добавок. В качестве последних используют гелеобразователь, растворитель/солюбилизатор, нейтрализатор, ароматизатор/увлажнитель и воду. Изобретение также раскрывает способ получения фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает уменьшение побочных действий, в частности аллергических реакций, характеризуется высокой фармакологической активностью, упрощение способа получения. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 пр., 3 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы, включающей комбинацию гепарина натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида и целевых добавок, которая может быть использована для лечения отеков, гематом и воспаления мягких тканей, отечно-болевого синдрома и микроциркуляторно-трофических нарушений, на фоне венозной хронической недостаточности.

Из уровня техники известен препарат гель Гепатромбин для лечения и профилактики патологических поражений сосудов и тканей (фирма Godecke/Parke-Devis, Германия). Препарат в 100 г содержит 30000 ME гепарина, 0,25 г декспантенола, кроме того, в него входит 0,25 г аллантоина и 0,80 мг масла из живицы двух видов сосны. Аллантоин частично обеспечивает лечение отека и воспаления. Декспантенол принимает участие в репаративных процессах заживления поверхности сосудов и кожи. Известно, что декспантенол переходит в организме в пантотеновую кислоту, которая является составной частью кофермента А и участвует в более чем 70 важных ферментативных реакциях обмена веществ в организме. Недостатком является использование в качестве ароматизатора масла из живицы двух видов сосны, так как эфирные масла хвойных растений могут вызывать аллергию.

Известен фармацевтический состав препарата (патент Германии №19536244, МПК А61К 9/12, Regenold Juergen и др.), содержащий, по крайней мере, один активный компонент на основе гепарина, его солей и/или ею производного в концентрации 20000 ME на 100 г мази. Препарат предназначен для местного использования при спортивных травмах, кровоизлияниях, варикозном синдроме, тромбофлебите и т.д. Недостатком является использование в качестве активного компонента только гепарина, тогда как комбинированные препараты обладают более широким спектром действия.

Имеется патент WO 2005063224, приоритет от 22.12.2004 г., патентообладатель Меркле Гмбх (Германия), в котором описываются препараты для наружного применения, содержащие диметилсульфоксид и декспантенол. Тем не менее, наличие в вышеупомянутом препарате декспантенола и диметилсульфоксида не решает целого ряда вопросов, связанных с лечением болезней указанного происхождения: хронической венозной недостаточности, тромбофлебитов.

Известно также антикоагулянтное средство прямого действия - препарат «Долобене гель», выпускаемый компанией Меркле Гмбх, применяемый при лечении закрытых травм, ушибов, острой невралгии, варикозном расширении вен.

«Долобене» содержит гепарин натрий - 50000 ME и декспантенол - 2,5 г /на 100 г геля, а в качестве усилителя активности диметилсульфоксид (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармаСервис, 2004 г., с.Б-411). В состав препарата также входят различные эфирные масла, такие как: масло розмарина, масло сосны горной, масло цитронеллы.

Эфирное масло сосны обыкновенной получают из различных частей вечнозеленого дерева семейства сосновых. Следует учесть, что терпентины сосны могут вызывать аллергическую реакцию, они плохо переносятся больными с сердечно-сосудистыми нарушениями, терпин противопоказан при нефритах. Такие же действия могут оказывать и препараты, содержащие эфирное масло сосны.

Масло розмарина является одним из самых популярных эфирных масел. Розмарин, также известный как Rosmarinus Officinalis, входит в семейство губоцветных. Иногда масло розмарина вызывает аллергические реакции, а также способно привести к рвоте и спазмам. Беременным и кормящим грудью женщинам не следует использовать масло розмарина. Пожилым людям и лицам, страдающим гипертонической болезнью, применять розмарин с осторожностью из-за возможных подъемов артериального давления. Применять с осторожностью при чувствительном типе коже. Возможна фотосенсибилизация, не наносить на кожу менее чем за 60 мин до приема солнечных ванн, так как это может привести к появлению более интенсивно окрашенных участков кожи. Данные побочные действия могут проявиться при применении препаратов, содержащих эфирное масло розмарина.

Отчетливой фототоксичностью обладают эфирные масла цитрусовых, полученные прессованием (апельсин, лимон, цитронелла). Эти масла ответственны за покраснение кожи после нанесения на нее некоторых одеколонов (содержащих соответствующие масла) и дальнейшего воздействия солнца, что вызывает фотоожоги. Вышеперечисленные недостатки могут проявиться в препаратах, содержащих эфирное масло цитронеллы.

Наличие вышеперечисленных масел в составе препарата существенно повышает его стоимость и усложняет технологический процесс.

Таким образом, учитывая необходимость в эффективных и безопасных комбинированных лекарственных препаратах для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата для местного применения, по-прежнему актуальной является задача разработки отечественной фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы, которая бы обладала противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием.

Задачей предлагаемого комплексного изобретения является создание доступного отечественного препарата для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, в виде фармацевтической композиции мягкой лекарственной формы, содержащей комбинацию гепарина натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида, обладающей высоким терапевтическим эффектом, вследствие лучшей чрезкожной проникающей способности, отсутствием аллергических реакций, стабильностью при хранении за счет оптимального соотношения компонентов и совершенствования технологии изготовления.

Технический результат достигается тем, что экспериментальным путем подобраны оптимальные соотношения и возможные варианты составов фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы, обладающей противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием, содержащей удачную комбинацию гепарина в виде натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида, и целевых добавок. Фармацевтическую композицию выполняют предпочтительно в виде геля, так как такая лекарственная форма является наиболее удобной для наружного применения при лечении отеков, гематом, воспаления мягких тканей, отечно-болевого синдрома и микроциркуляторно-трофических нарушений, на фоне венозной хронической недостаточности (варикозное расширение вен, острый и хронический тромбофлебит).

Технический результат достигается также способом получения фармацевтической композиции.

Технический результат достигается также заменой эфирных масел розмарина, сосны горной, цитронеллы на лавандовое масло, это позволяет исключить аллергические реакции, понизить стоимость препарата и упростить технологический процесс.

Для достижения технического результата возможно несколько вариантов фармацевтических композиций.

Вариант 1:

Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы содержит комбинацию гепарина в виде натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и целевых добавок при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г общей массы композиции:

Гепарина натриевая соль 50000-100000 ЕД
Декспантенол 1,0-10.0
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 5,0-30,0
Целевые добавки До 100 г

Гепарин оказывает противовоспалительное действие, способствует регенерации соединительной ткани, проявляет антитромботический эффект.

Декспантенол, пополняя резерв эндогенной пантотеновой кислоты, активирует метаболические процессы, стимулирует регенерацию тканей и ранозаживление.

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - современный транскутанный (чрезкожный) проводник, обладая высокими проводниковыми свойствами, обеспечивает дозированную доставку всех активных веществ геля через кожу вглубь тканей, благодаря своей высокой растворяющей способности выполняет роль эффективной основы для прочих компонентов препарата. Также обладает свойством дозированно освобождать введенные вглубь тканей активные вещества и их комплексы без изменения активности других компонентов препарата. Его транскутанные свойства выше в 2,5 раза, чем у общеизвестного диметилсульфоксида и он не вызывает аллергических реакций.

Применение моноэтилового эфира диэтиленгликоля в приготовлении гелевой системы настоящего изобретения обеспечивает очевидные преимущества как с точки зрения физико-химических характеристик, так и с точки зрения характеристик высвобождения и абсорбции препарата. В частности, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля особенно эффективно повышает абсорбцию активного ингредиента благодаря своей способности растворять дермальный липидный барьер, обладает пленкообразующими свойствами и хорошим ощущением на коже геля. Не имеет специфического запаха.

Вариант 2:

Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы содержит комбинацию гепарина в виде натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диметилсульфоксида и целевых добавок при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г общей массы композиции:

Гепарина натриевая соль 50000-100000 ЕД
Декспантенол 1,0-10,0
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 5,0-30,0
Диметилсульфоксид 1,0-20,0
Целевые добавки До 100 г

Диметилсульфоксид, так же, как и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, обладает высокими проводниковыми свойствами и способствует лучшему проникновению действующих веществ в пораженные ткани. Помимо вышеперечисленных свойств диметилсульфоксид обладает еще и противовоспалительным, противоотечным и местным обезболивающим действием, что улучшает эффективность фармацевтической композиции.

Вариант 3:

Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы содержит комбинацию гепарина в виде натриевой соли, декспантенола, диметилсульфоксида и целевых добавок при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г общей массы композиции:

Гепарина натриевая соль 50000-100000 ЕД
Декспантенол 1,0-10,0
Диметилсульфоксид 1,0-30,0
Целевые добавки До 100 г

Замена моноэтилового эфира диэтиленгликоля на диметилсульфоксид способствует расширению сырьевой базы, в случае отсутствия моноэтилового эфира диэтиленгликоля его можно будет заменить диметилсульфоксидом. Также диметилсульфоксид улучшает качество и эффективность композиции за счет противовоспалительного, противоотечного и местного обезболивающего действия.

Заявляемые соотношения компонентов достаточны для обеспечения терапевтического эффекта препарата без проявления побочных эффектов, например аллергических реакций на коже, позволяют получить мягкую лекарственную форму с хорошей всасываемостью и мажущей способностью, что повышает эффективность заявляемой фармацевтической композиции, сохраняющей активность в течение 3 лет.

Исходя из нормальной реакции кожи предпочтительный интервал рН фармацевтического препарата составляет 5,0-7,5, более предпочтительно - 5,0-7,0.

В качестве целевых добавок композиция предпочтительно включает гелеобразователь, растворитель/солюбилизатор, нейтрализатор, ароматизатор/увлажнитель и воду при следующем соотношении, г/на 100 г общей массы композиции:

гелеобразователь 0,5-3,0
растворитель/солюбилизатор 10,0-45,0
нейтрализатор 0,1-1,5
ароматизатор/увлажнитель 0,1-1,5
вода до 100 г

Способ получения фармацевтической композиции включает приготовление водно-спиртовой гелевой основы путем смешения гелеобразователя с водой и растворителем/солюбилизатором; введение в полученную гелевую основу моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида; приготовление раствора декспантенола и гепарина натрия в воде и введение в гелевую композицию; приготовление раствора ароматизатора/увлажнителя в растворителе/солюбилизаторе и введение в гелевую композицию; приготовление раствора нейтрализатора в смеси растворителя/солюбилизатора и воды и введение полученного раствора в гелевую композицию.

В качестве гелеобразователя заявляемая фармацевтическая композиция содержит карбомер, который поставляется на рынок под торговым названием «CARBOPOL», в частности «CARBOPOL» 934P, 940, 971P и 980, но не ограничивается этим. Предпочтительно в качестве гелеобразователя применять карбомер марки 940 или 980, который совместно с нейтрализатором обеспечивает оптимальную вязкость и рН предлагаемой фармацевтической композиции.

Примерами растворителей/солюбилизаторов являются пропиленгликоль, этиленгликоль, диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, изопропиловый спирт, этиловый спирт, диметилсульфоксид, макроголглицерола гидроксистеарат, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, и вода, предпочтительно комбинация неводного растворителя, в частности спирта и воды, но не ограничивается этим. В наиболее предпочтительном варианте композиции в качестве неводного растворителя/солюбилизатора используется изопропанол, который вводят в комбинации с водой, а также макроголглицерола гидроксистеарат. Использование неводных растворителей в приготовлении гелевых систем настоящего изобретения обеспечивает очевидные преимущества как с точки зрения физико-химических характеристик, так и с точки зрения характеристик высвобождения и абсорбции действующих веществ.

В качестве нейтрализатора возможно использование бикарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, триэтаноламина или трометамола, но не ограничивается этим. Предпочтительно в качестве нейтрализатора применение трометамола, так как это обеспечивает стабильность при хранении в течение срока годности (3 года).

В качестве ароматизатора/увлажнителя используется лавандовое масло. Эфирное масло лаванды - одно из самых распространенных, поскольку лаванду выращивают практически повсюду. Преимущество эфирного масла лаванды в том, что оно обладает широким спектром полезных действий, и может применяться для ухода практически за любым типом кожи. Так, например, оно хорошо справляется с различными раздражительными и воспалительными процессами на коже, устраняет покраснения, шелушение и зуд, что позволяет с успехом использовать его в уходе за излишне чувствительной кожей, склонной к аллергии, и негативно реагирующей на многие косметические средства и процедуры. Применение масла лаванды у подростков и даже использование эфирного масла лаванды для детей не приводит к тяжелым последствиям или побочным эффектам, так как лавандовое масло является нетоксичным. В дополнении к вышеперечисленным свойствам масло лаванды хорошо увлажняет и питает кожу, улучшая ее микроциркуляцию, а также и снимает различные раздражения и воспаления.

В наиболее предпочтительном варианте изобретения фармацевтическая композиция содержит карбомер как гелеобразователь, раствор изопропилового спирта и воды, и макроголглицерола гидроксистеарат как растворитель/солюбилизатор, трометамол как нейтрализатор, масло лавандовое как ароматизатор/увлажнитель. Возможно несколько вариантов композиций (соотношение ингредиентов, г/на 100 г общей массы композиции).

Вариант 1:

Гепарина натриевая соль 50000-100000 ЕД
Декспантенол 1,0-10,0
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 5,0-30,0
Карбомер 0,5-3,0
Изопропиловый спирт 9,5-43,0
Макроголглицерола гидроксистеарат 0,5-2,0
Трометамол 0,1-1,5
Масло лавандовое 0,1-1,5
Вода До 100 г

Вариант 2:

Гепарина натриевая соль 50000-100000 ЕД
Декспантенол 1,0-10,0
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 5,0-30,0
Диметилсульфоксид 1,0-20,0
Карбомер 0,5-3,0
Изопропиловый спирт 9,5-43,0
Макроголглицерола гидроксистеарат 0,5-2,0
Трометамол 0,1-1,5
Масло лавандовое 0,1-1,5
Вода До 100 г

Вариант 3:

Гепарина натриевая соль 50000-100000 ЕД
Декспантенол 1,0-10,0
Диметилсульфоксид 1,0-30,0
Карбомер 0,5-3,0
Изопропиловый спирт 9,5-43,0
Макроголглицерола гидроксистеарат 0,5-2,0
Трометамол 0,1-1,5
Масло лавандовое 0,1-1,5
Вода До 100 г

Способ получения фармацевтической композиции: в реактор-гомогенизатор №1 загружают воду и изопропиловый спирт, при помощи вакуума загружают предварительно взвешенный карбомер, перемешивают до получения однородной гелевой основы при скорости гомогенизации 1500 об/мин, постепенно увеличивая до 6000 об/мин; затем в реактор-гомогенизатор №1 вводят предварительно отвешенное количество моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида, тщательно перемешивают; с реактор №2 загружают декспантенол, добавляют равное количество воды, перемешивают до получения однородного раствора, затем добавляют гепарина натриевую соль; в реактор №3 загружают отвешенное количество макроголглицерола гидроксистеарата и отвешенное количество лавандового масла, перемешивают до полного растворения; отдельно готовят раствор трометамола в оставшемся количестве воды и изопропиловом спирте; затем в реактор-гомогенизатор №1 при перемешивании добавляют содержимое реактора №2; затем при перемешивании прибавляют порциями растворы из реактора №3 и отдельно приготовленный раствор трометамола; перемешивание производится под вакуумом до образования однородной массы и полученный гель фасуют в тубы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.

Пример 1.

Состав на 100 г.

Гепарин натрия 50000 ЕД
Декспантенол 2,5 г
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25,0 г
Карбомер 1,0 г
Изопропиловый спирт 30,0 г
Макроголглицерола гидроксистеарат 1,5 г
Трометамол 0,5 г
Лавандовое масло 1,0 г
Вода очищенная До 100 г

Пример 2.

Состав на 100 г.

Гепарин натрия 75000 ЕД
Декспантенол 3,0 г
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 5,0 г
Диметилсульфоксид 10,0 г
Карбомер 2,0 г
Изопропиловый спирт 43,0 г
Макроголглицерола гидроксистеарат 0,5 г
Трометамол 1,0 г
Лавандовое масло 0,3 г
Вода очищенная До 100 г

Пример 3.

Составив 100 г.

Гепарин натрия 100000 ЕД
Декспантенол 5,0 г
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 30,0 г
Карбомер 1,5 г
Этиловый спирт 30,0 г
Макроголглицерола гидроксистеарат 2,0 г
Трометамол 1,3 г
Лавандовое масло 1,5 г
Вода очищенная До 100 г

Пример 4.

Состав на 100 г.

Гепарин натрия 50000 ЕД
Декспантенол 2,5 г
Диметилсульфоксид 15,0 г
Карбомер 1,3 г
Изопропиловый спирт 35,0 г
Макроголглицерола гидроксистеарат 1,0 г
Трометамол 0,3 г
Лавандовое масло 0,5 г
Вода очищенная До 100 г

Пример 5.

Состав на 100 г.

Гепарин натрия 50000 ЕД
Декспантенол 1,5 г
Диметилсульфоксид 15,0 г
Карбомер 2,5 г
Этиловый спирт 34,0 г
Макроголглицерола гидроксистеарат 1,0 г
Трометамол 1,5 г
Лавандовое масло 0,5 г
Пропиленгликоль 10,0 г
Вода очищенная До 100 г

Результаты анализов комбинированного геля для наружного применения для примеров 1, 2, 3 представлены в таблице 1, 2, 3 соответственно.

Таблица 1
Результаты анализов фармацевтической композиции по примеру 1
Дата изготовления и номер Описание Подлинность рН от 5,0 до 7,0 Однородность. Должен быть однородным Микробиологическая чистота. Категория 2 Количественное определение в 1 г препарата Срок хранения Выводы по хранению
Прозрачный бесцветный гель с запахом лаванды. Гепарин натрия. По истечении 30 мин плазма не должна свернуться Декспантенол. Время удерживания основного пика на хроматофамме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика декспантенола на хроматофамме раствора СО Гепарин натрия от 450 ЕД до 550 ЕД Декспантенол от 0,0225 г до 0,0275 г
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
с. 10610 Прозрачный бецветный гель с запахом лаванды Положительная Положительная 5,49 Соответст. Соответст. 503,5 0,0258 - Годен
То же То же То же 5,44 То же То же 502,1 0,0253 1 год Годен
-”- -”- -”- 5,39 -”- -”- 499,5 0,0250 2 года Годен
-”- -”- -”- 5,32 -”- -”- 489,9 0,0249 3 года Годен
с. 20610 Прозрачный бесцветный гель с запахом лаванды Положительная Положительная 5,61 Соответст. Соответст. 538,0 0,0237 - Годен
То же То же То же 5,62 Тоже Тоже 536,4 0,0234 1 год Годен
-”- -”- -”- 5,57 -”- -”- 532,8 0,0232 2 года Годен
-”- -”- -”- 5,51 -”- -”- 527,9 0,0230 3 года Годен
с. 30610 Прозрачный бецветный гель с запахом лаванды Положительная Положительная 5,34 Соответст. Соответст. 469,5 0,0251 - Годен
То же То же То же 5,32 То же То же 465,3 0,0247 1 год Годен
-”- -”- -”- 5,30 -”- -”- 462,4 0,0249 2 года Годен
-”- -”- -”- 5,28 -”- -”- 458,9 0,0245 3 года Годен

Таблица 3
Результаты анализов фармацевтической композиции по примеру 3
Номер серии Описание Подлинность рН от 5,0 до 7,0 Однородность. Должен быть однородным Микробиологическая чистота. Категория 2 Количественное определение в 1 г препарата Срок хранения Выводы по хранению
Прозрачный бесцветный гель с запахом лаванды Гепарин натрия. По истечении 30 мин плазма не должна свернуться Декспантенол. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика декспантенола на хроматограмме раствора СО Гепарин натрия от 1150ЕД до 850 ЕД Декспантенол от 0,045 г до 0,055 г
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
с. 10810 Прозрачный бецветный гель с запахом лаванды Положительная Положительная 5,25 Соответст. Соответст. 990,5 0,0541 - Годен
То же То же То же 5,21 То же То же 989,2 0,0536 1 год Годен
-”- -”- -”- 5,19 -”- -”- 985,4 0,0539 2 года Годен
-”- -”- -”- 5,20 -”- -”- 972,5 0,0530 3 года Годен
с. 20810 Прозрачный бецветный гель с запахом лаванды Положительная Положительная 5,43 Соответст. Соответст. 1008,4 0,0526 - Годен
То же То же То же 5,42 То же То же 1003,5 0,0519 1 год Годен
-”- -”- -”- 5,37 -”- -”- 997,6 0,0520 2 года Годен
-”- -”- -”- 5,35 -”- -”- 994,0 0,0513 3 года Годен
с. 30810 Прозрачный бесцветный гель с запахом лаванды Положительная Положительная 5,10 Сответст. Соответст. 1044,8 0,0478 - Годен
То же То же То же 5,07 То же То же 1039,4 0,0480 1 год Годен
-”- -”- -”- 5,04 -”- -”- 1032,5 0,0467 2 года Годен
-”- -”- -”- 5,02 -”- -”- 1030,1 0,0465 3 года Годен

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - 1200 с.: ил.

2. Справочник Фарминдустрия. - 2-е изд., доп., - С.П.: ЗАО «Фармацевтическое издательство «Фарос Плюс», 1997. - 752 с.

3. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. Справочник. - М.: «Астрафармсервис», 1993. - 717 с.

4. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: Астрафармасервис, 2004 г.

5. Государственный реестр лекарственных средств http://grls.rosminzdrav.ru/

6. РЛС. Энциклопедия лекарств, 12-е изд., М.: ООО «РЛС-2005», 2004 г.

7. Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение. Маркосян А.А. Академия наук СССР и др. - Наука, Ленингр. отд.-ние, 1969 - 214 с.

8. Патент Германии №19536244, МПК А61K 9/12, Regenold Juergen и др.

9. Патент WО 2005063224, патентообладатель Меркле Гмбх (Германия).

Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 23
Всего документов: 32

Похожие РИД в системе