Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВО ВТОРОЙ ПОЛОВИНЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ НЕВЫНАШИВАНИЯ РАННИХ СРОКОВ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин I триместра с угрозой невынашивания беременности инфекционного генеза.

Актуальность изобретения определяется тем, что одной из основных и важнейших проблем практического акушерства и перинатологии является патология плаценты и связанная с ней антенатальная охрана плода. Более 60% перинатальной патологии возникает в антенатальном периоде, а одной из основных причин ее развития является плацентарная недостаточность. Будучи частым осложнением беременности, плацентарная недостаточность сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода, нарушением функций и структуры его жизненно важных органов и является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М, 2004. - 494 с).

Важным аспектом рассматриваемой проблемы является раннее прогнозирование плацентарной недостаточности с целью своевременного оказания мер профилактики, позволяющих снизить частоту осложнений беременности, родов и заболеваемости новорожденных.

Ранее был предложен способ доклинического прогнозирования плацентарной недостаточности (Патент №2148256. Российская Федерация. Способ доклинического прогнозирования плацентарной недостаточности. / Смиренина И.В., Пестрикова Т.Ю. // Изобретения. Полезные модели. - 2000. - №12, Ч. 2. - С. 399). Суть метода состоит в определении содержания маркеров эндогенной интоксикации - молекул средней массы в сыворотке крови и при показателях выше 0,220, 0,230 и 0,240 усл. ед. соответственно в первом, втором и третьем триместрах беременности прогнозируют развитие плацентарной недостаточности. Однако способ имеет следующие недостатки:

- метод неспецифичен, так как определяется содержание в крови молекул средней массы, являющихся маркерами эндогенной интоксикации любого происхождения;

- метод позволяет прогнозировать развитие плацентарной недостаточности только в том триместре беременности, в котором проводят анализ содержания молекул средней массы;

- отсутствуют данные о точности способа.

Известен способ прогнозирования развития фетоплацентарной недостаточности в течение беременности (Патент №2300770. Российская Федерация. Способ прогнозирования развития фетоплацентарной недостаточности в течение беременности. / Чистякова Г.Н., Черданцева Г.А. // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - №16). Для прогнозирования развития фетоплацентарной недостаточности в течение беременности в сыворотке крови у беременной определяют концентрацию С-реактивного белка (X1), 2-микроглобулина (X2), гаптоглобина (X3) и церулоплазмина (X4). Вычисляют диагностический индекс D=X1× 0,0001+X2× 0,2484+X3× 0,0064+X4× 0,0471-4,8. При D менее 0 делают заключение об отсутствии лабораторных признаков развития фетоплацентарной недостаточности у беременной, а при D более 0 прогнозируют развитие данной патологии. Данный метод имеет ряд недостатков:

- необходимость определения нескольких показателей, на значения которых могут влиять и другие патологические состояния;

- необходимость расчета сложной математической формулы. Существует способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности инфекционного генеза (Патент №2364872. Российская Федерация. Способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности инфекционного генеза. / Конторшикова К.Н., Андосова Л.Д., Каткова Н.Ю. // Изобретения. Полезные модели. - 2009. - №23). Данный способ выбран нами в качестве прототипа, поскольку прогнозируют развитие плацентарной недостаточности у беременных с угрозой невынашивания инфекционного генеза в I триместре (10 и 12 недель). Поставленная задача решается тем, что в сыворотке крови или в слизи цервикального канала беременных женщин определяют содержание неоптерина, и при значении его более 9 нмоль/л в сыворотке крови, или в слизи цервикального канала более 2 нмоль/л прогнозируют развитие плацентарной недостаточности. Однако способ имеет следующие недостатки:

- получение слизи цервикального канала - нежелательная процедура во время беременности, особенно у женщин с угрозой невынашивания, так как может негативно повлиять на течение беременности;

- содержание неоптерина в сыворотке крови может изменяться и при других акушерских патологиях, например при гестозе;

- по данным прототипа исследование проводится с 10 недели беременности;

- отсутствуют данные о точности способа.

Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.

Техническим результатом предлагаемого способа являются повышение точности, расширение арсенала и возможность прогнозирования развития плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин с угрозой невынашивания инфекционного генеза на ранних стадиях, с 6 недель беременности, что позволяет провести своевременные профилактические мероприятия (в сроки первой волны инвазии цитотрофобласта).

Заявляемый технический результат достигается тем, что в сыворотке венозной крови женщин I триместра беременности (6-12 недель), имевших клинические признаки угрозы невынашивания инфекционного генеза, определяют сывороточное содержание IL-18 и при значении этого показателя более 100 пг/мл прогнозируют развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности с точностью 88,2%.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозировать развитие плацентарной недостаточности во второй половине гестации у беременных женщин I триместра с угрозой невынашивания инфекционного генеза по определению в сыворотке крови содержания IL-18. Ранее показатель сывороточного содержания IL-18 для прогнозирования развития плацентарной недостаточности не использовался.

В настоящее время не вызывает сомнения, что одной из основных причин развития плацентарной недостаточности является инфекция (50-60%) (Тютюнник В.Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): Дис.… докт. Мед. Наук. - М. - 2002). Известно, что активация клеток иммунной системы беременной женщины под действием вирусной и/или бактериальной инфекции может приводить к избыточному синтезу провоспалительных цитокинов. Провоспалительный цитокин IL-18, также известный как IFNγ-индуцирующий фактор, является ингибитором ангиогенеза. Он, опосредованно через IFNγ, угнетает секрецию факторов, необходимых для роста и дифференцировки цитотрофобласта, инициирует агрегацию тромбоцитов, повышает риск развития тромботических осложнений (Спонтанная и митогениндуцированная продукция цитокинов в ранние сроки беременности в зависимости от ее исходов. / Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. и др. // Иммунология. - 2013. - №4. - С. 193 - 198). Поскольку воспалительные процессы тесно связаны с ангиогенезом, то, возможно, избыточная продукция IL-18 вносит свой вклад в нарушение васкуляризации ворсин хориона, что и обуславливает в дальнейшем развитие плацентарной недостаточности. Как известно, важным патогенетическим механизмом плацентарной недостаточности является слабая инвазия цитотрофобласта в плацентарное ложе матки и связанная с этим облитерационная патология спиральных артерий (Варианты патологической незрелости плаценты и их роль в развитии плода. / Милованов А.П., Захарова О.Ю. // Архив патологии. - 1988. - №5. - С. 92-98).

Способ осуществляется по стандартной методике следующим образом:

1. Производят забор крови из локтевой вены в стерильную пробирку в объеме 1 мл. После образования сгустка кровь центрифугируют со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 10 минут и отбирают для постановки реакции 100 мл сыворотки.

2. В сыворотке определяют концентрацию IL-18 (пг/мл) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческой тест-системы «Bender Medsystems» (Austria) в соответствии с рекомендациями фирмы-разработчика тест-системы. Учет результатов проводят на фотометре с использованием длины волны измерений, указанной фирмой-разработчиком.

При значениях концентрации IL-18 более 100 пк/мл прогнозируют развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин I триместра с угрозой невынашивания инфекционного генеза.

Использование предлагаемого способа позволяет с высокой точностью (88,2%) прогнозировать развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин I триместра (с 6 недель гестации) с угрозой невынашивания инфекционного генеза.

Отличительные признаки способа: в ранние сроки, с 6 недель беременности, установлен прогностический параметр содержания IL-18, при значении которого более 100 пг/мл прогнозируют развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:

Пример 1. Пациентка С., 29 лет, беременность вторая, желанная, в зарегистрированном браке. В анамнезе 1 медицинский аборт без осложнений. Менструации с 14 лет, регулярные. Гинекологические заболевания - хронический сальпингит. Экстрагенитальная патология - хронический пиелонефрит вне обострения.

При беременности 6-7 недель женщина была госпитализирована с жалобами на тянущие боли внизу живота и мажущие кровянистые выделения из половых путей.

Проведено комплексное обследование беременной женщины, по результатам которого была исключена грубая эндокринная патология, антифосфолипидный синдром и аномалия развития женской половой системы.

По УЗИ: в полости матки плодное яйцо с эмбрионом на 6 недель 3 дня. Сердцебиение определяется (С/б+). Гипертонус по передней стенке матки. Внутренний зев сомкнут. Ниже плодного яйца гематома (отслойка).

Данные ИФА: вирус простого герпеса 1-2 типа (ВПГ) IgM - положит, IgG - положит; цитомегаловирус (ЦМВ) IgM - отр, IgG - положит; Chlamydia Trachomatis IgM - отр, IgG - отр; Mycoplazma Hominis IgA - отр, IgG - положит; Ureaplazma Urealyticum IgA - положит, IgG - отр.

Диагноз: Беременность 6-7 недель. Угроза прерывания беременности (инфекционного генеза).

В сроке 6-7 недель было проведено обследование по заявленному способу: сывороточное содержание IL-18 в периферической венозной крови составило 332,8 пг/мл, что выше заявляемого параметра (100 пг/мл).

Заключение: Прогнозируется развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности.

Проводилась сохраняющая терапия с эффектом. На момент выписки признаки угрозы прерывания беременности отсутствовали.

По УЗИ в сроке 23-24 недели беременности выявлено: плацента толщиной 17-18 мм, низкая плацентация (1,5 см от внутреннего зева), расширенные межворсинчатые пространства (МВП), кальцинаты, степень зрелости плаценты I-II. По фетометрическим параметрам ребенок соответствует сроку гестации.

Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики IA степени.

Диагноз: Беременность 23-24 недели. Низкая плацентация. Угроза плацентарной недостаточности. Проведено лечение в условиях дневного стационара.

В сроке беременности 32-33 недели женщина госпитализируется в отделение патологии беременности с диагнозом: Беременность 32-33 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР). Хроническая внутриутробная гипоксия плода (ХВУГП).

По УЗИ: В полости матки 1 плод в головном предлежании, II позиция, задний вид. БПР - 80 мм (32-33 нед.), ЛЗР - 106 мм (33-34 нед.), АС - 106 мм (29-30 нед.), Длина бедра - 62 мм (33 нед.). ВПР не выявлены. С/б+. Движение определяется. Плацента на передней стенке на 4 см от внутреннего зева, толщиной 27 мм. Расширенные субхориальные МВП. Кальцинаты. Степень зрелости III. Количество околоплодных вод - N. Тонус матки - N. Заключение: Беременность 32-33 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. ЗВУР.

Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики II степени.

Уровень трофобласт-специфического β-гликопротеина (ТБГ) в периферической крови снижен.

Проведена терапия плацентарной недостаточности.

В сроке беременности 36 недель женщину экстренно родоразрешили путем операции кесарево сечение, после проведения ультразвуковой допплерометрии. Заключение: Нарушение гемодинамики III степени.

Диагноз: Первые преждевременные оперативные роды при беременности 36 недель. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. ЗВУР. ХВУГП.

Родился мальчик, вес - 2350 г, длина - 45 см, оценка по шкале Апгар 6-7 баллов.

Женщина с ребенком на 7 сутки переведена на второй этап выхаживания недоношенных детей.

Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 2. Пациентка П., 25 лет, беременность первая, желанная, в зарегистрированном браке. Менструации с 13 лет, регулярные. Гинекологические заболевания в анамнезе - эндоцервицит. Экстрагенитальная патология - хронический гастрит вне обострения.

При беременности 10-11 недель женщина была госпитализирована с жалобами на тянущие боли внизу живота и мажущие кровянистые выделения из половых путей.

Проведено комплексное обследование беременной женщины, по результатам которого была исключена грубая эндокринная патология, антифосфолипидный синдром и аномалия развития женской половой системы.

По УЗИ: в полости матки плодное яйцо с эмбрионом на 10 недель 5 дней. С/б+. Гипертонус по задней стенке матки. Внутренний зев сомкнут. По передней стенке гипоэхогенное образование (подоболочечная гематома).

Данные ИФА: ВПГ IgM - положит, IgG - положит; ЦМВ IgM - отр, IgG - положит; Chlamydia Trachomatis IgM - отр, IgG - отр; Mycoplazma Hominis IgA - отр, IgG - положит; Ureaplazma Urealyticum IgA - отр, IgG - отр.

Диагноз: Беременность 10-11 недель. Угроза прерывания беременности (инфекционного генеза).

В сроке 10-11 недель было проведено обследование по заявленному способу: сывороточное содержание IL-18 в периферической венозной крови составило 100,1 пг/мл, что выше заявляемого параметра (100 пг/мл).

Заключение: Прогнозируется развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности.

Проводилась сохраняющая терапия с эффектом. На момент выписки признаки угрозы прерывания беременности отсутствовали. Далее беременность протекала без особенностей.

В сроке беременности 31-32 недели женщине проведено ультразвуковое исследование. По УЗИ: В полости матки 1 плод в головном предлежании, I позиция, задний вид. БПР - 79 мм (31-32 нед.), ЛЗР - 100 мм (32 нед.), АС - 289 мм (31-32 нед.), Длина бедра - 59 мм (31-32 нед). ВПР не выявлены. С/б+. Движение определяется. Плацента по передней стенке, толщиной 26 мм. Расширенные субхориальные МВП. Степень зрелости III. Количество околоплодных вод - N. Тонус матки - N. Заключение: Беременность 31-32 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. Риск ЗВУР.

Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики IБ степени.

Уровень ТБГ в периферической крови снижен.

Женщина госпитализирована с диагнозом: Беременность 31-32 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. ХВУГП. Риск ЗВУР.

Проведена комплексная терапия плацентарной недостаточности.

При беременности 38-39 недель у женщины произошли первые своевременные роды в головном предлежании плода. Родился мальчик, вес - 3050 г, длина - 50 см, оценка по шкале Апгар 7-8 баллов.

Женщина с ребенком выписаны на 5 сутки.

Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 3. Пациентка Ф., 32 лет, беременность вторая, желанная, в зарегистрированном браке. В анамнезе одни своевременные роды без осложнений. Менструации с 14 лет, регулярные. Гинекологические заболевания - киста левого яичника. Экстрагенитальная патология - хронический бронхит вне обострения.

При беременности 8-9 недель женщина была госпитализирована с жалобами на тянущие боли внизу живота и мажущие кровянистые выделения из половых путей.

Проведено комплексное обследование беременной женщины, по результатам которого была исключена грубая эндокринная патология, антифосфолипидный синдром и аномалия развития женской половой системы.

По УЗИ: в полости матки плодное яйцо с эмбрионом на 8 недель 2 дня. С/б+. Гипертонус в нижнем сегменте. Внутренний зев сомкнут. В правом углу матки гипоэхогенное образование (гематома).

Данные ИФА: ВПГ IgM - отр, IgG - положит; ЦМВ IgM - положит, IgG - положит; Chlamydia Trachomatis IgM - отр, IgG - положит; Mycoplazma Hominis IgA - отр, IgG - отр; Ureaplazma Urealyticum IgA - отр, IgG - отр.

Диагноз: Беременность 8-9 недель. Угроза прерывания беременности (инфекционного генеза).

В сроке 8-9 недель было проведено обследование по заявленному способу: сывороточное содержание IL-18 в периферической венозной крови составило 79,7 пг/мл, что ниже заявляемого параметра (100 пг/мл).

Заключение: Развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности не прогнозируется.

Проводилась сохраняющая терапия с эффектом. На момент выписки признаки угрозы прерывания беременности отсутствовали.

С 14 по 20 неделю беременности женщина получала лечение по поводу угрозы прерывания беременности в женской консультации. Далее беременность протекала без особенностей.

В сроке беременности 31-32 недели женщине проведено ультразвуковое исследование. По УЗИ: В полости матки 1 плод в головном предлежании, II позиция, задний вид. По фетометрическим параметрам ребенок соответствует сроку гестации. ВПР не выявлены. С/б+. Движение определяется. Плацента по передней стенке, толщиной 29-30 мм. Степень зрелости I -II. Количество околоплодных вод - N. Тонус матки - N. Заключение: Беременность 31-32 недели. Головное предлежание плода.

Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики не выявлено.

При беременности 39-40 недель у женщины произошли вторые своевременные роды в головном предлежании плода. Родилась девочка, вес - 3400 г, длина - 51 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов.

Женщина с ребенком выписаны на 5 сутки.

Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Указанным способом обследована 51 женщина с угрозой невынашивания инфекционного генеза в 6-12 недель гестации. Результаты исследований представлены в таблице 1.

Преимущества заявляемого способа:

1) высокая точность - 88,2%, чувствительность - 96,0%, специфичность - 80,8%;

2) простота, доступность и экономичность выполнения методики и интерпретации полученных результатов;

3) длительность проведения методики определения сывороточного содержания IL-18 не превышает 2-х часов;

4) раннее доклиническое прогнозирование плацентарной недостаточности, что позволяет еще в сроки первой волны инвазии цитотрофобласта провести своевременные профилактические мероприятия.