СПОСОБ ВЫБОРА ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПАЦИЕНТОК С ОЛИГОМЕНОРЕЕЙ И ОЖИРЕНИЕМ

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и найдет использование при решении вопроса о выборе метода лечения овариальной недостаточности, проявляющейся олигоменореей и аменореей у девочек-подростков, страдающих ожирением.

Известно, что при алиментарном ожирении у женщин в 6 раз чаще, чем при нормальной массе тела, отмечаются нарушения менструального цикла, обусловленные овариальной недостаточностью (Серов В.Н., Кан Н.И., 2004; Rada A.G., 2011). В генезе овариальной недостаточности при ожирении основную роль играют инсулинрезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (Cassis L.A., English V.L., 2003).

У девочек-подростков с расстройством ритма менструаций и ожирением для регуляции менструального цикла, уменьшения гиперандрогении традиционно используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Так как КОК могут оказывать отрицательное действие на чувствительность к инсулину, существуют теоретические опасения их использования у пациенток с инсулинрезистентностью (ИР).

Аналогичной ошибкой является стимуляция функции яичников без коррекции ИР и лечения ожирения. При длительной стимуляции овуляции без снижения веса может развиться синдром преждевременного истощения яичников (Marine Norman et al., 1991).

Для повышения чувствительности тканей к инсулину применяют метформин (Д.Е. Шилин. Синдром поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности и ее коррекция / - Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. - 52 с.; Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина / Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, №2. - С. 77-99.; Манухин И.Б. Андрогены и инсулинорезистентность / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай // Проблемы репродукции. - 2005. - №2. - С. 27-31). Данный препарат показан к применению при установленной ИР. Это свидетельствует о необходимости проведения диагностических мероприятий, направленных, в первую очередь, на выявление ИР, а при ее подтверждении - на целесообразность применения сенситайзеров к инсулину. Для выбора тактики лечения предварительно необходимо разработать четкие дифференциально-диагностические критерии, на основании которых можно установить наличие ИР. Данные о высокой распространенности ИР в популяции свидетельствуют о том, что ее диагностика в настоящее время является приоритетной проблемой. Учитывая неоспоримость роли ИР как ключевого звена развития метаболического синдрома, синдрома поликистозных яичников (СГЖЯ) и кардиоваскулярных заболеваний, имеется необходимость в точном и воспроизводимом методе для ее измерения in vivo (Алмазов В.А., 1999; Беляева О.Д., 2009).

В формировании метаболических расстройств, связанных с ожирением, ИР и нормогонадотропной овариальной недостаточностью, важную роль играют основные адипоцитокины - адипонектин и лептин.

Увеличение секреции лептина сопровождается увеличением секреции инсулина поджелудочной железой с дальнейшим развитием ИР в качестве компенсаторного механизма (Панков Ю.А., 2000). В исследованиях последних лет (Miller K.K., Parulekar M.S., 1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Описаны результаты исследования Miller К.К., Parulekar M.S., Schoenfeld E.at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. // JClinEndocrinolMetab. 1998 Jul; 83 (7): 2309-12.), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина выше «критического» уровня.

Известно, что концентрация адипонектина имеет положительную взаимосвязь с чувствительностью к инсулину у взрослых. Низкий уровень адипонектина в крови предшествует развитию ИР (Berg A.H., Combs T.R., Scherer P.E.ACRP 30 / adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol. Metab. - 2002; 13: 84-89; Stefan N., Vozarova В., Funahashi T. Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation, and low plasma concentration precedes a decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes. - 2002; 51: 1884-1888; Weyer C., Funahashi Т., Tanaka S. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001; 86 1930-1935).

При ожирении секреция адипонектина и лептина изменена, характеризуется снижением уровня адипонектина (Weyer С., Funahashi Т., Tanaka S., 2001), повышением сывороточного содержания лептина (Livshits G., Pantsulaia I., Gerber L.M., 2005) и инсулинрезистентностью (Weyer С, Funahashi Т., Tanaka S., 2001; Reinehr Т., Roth С., Menke Т., 2004).

В работах Inoue М., Maehata Е., Yano М. (2005), Zaletel J., Barlovic D.P., Prezelj J. (2010) есть указания о возможности косвенного определения ИР у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по соотношению адипонектин/лептин (А/Л) (Inoue М., Maehata Е., Yano М., Taniyama М., Suzuki S. Correlation between the adiponectin-leptin ratio and parameters of insulin resistance in patients with type 2 diabetes. J. Metabolism. 2005 Mar; 54 (3): 281-6).

Данный способ выбран нами за прототип заявляемого изобретения.

К недостаткам данного способа можно отнести то, что соотношение А/Л исследовалось только у пациентов пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом 2 типа, причем обоего пола. Расчетные значения показателя А/Л не указывались, группа контроля (здоровые лица) участие в исследовании не принимала, нормативы соотношения в работе не представлены.

Несмотря на проведенные исследования четкие рекомендации по лечению подростков с олигоменореей и ожирением в зависимости от выраженности ИР в современной научно-медицинской литературе отсутствуют. Отсутствие единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения гормональных контрацептивов подросткам с овариальной недостаточностью и ожирением обусловливает необходимость разработки способа выбора лечебной тактики у данной категории больных. Для выбора тактики лечения необходимо разработать четкие дифференциально-диагностические критерии, по которым можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - то есть определить, возможно ли спонтанное восстановление менструального цикла только на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок или необходимо применение определенного вида медикаментозной терапии. Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.

Задача изобретения - разработка точного дифференциального подхода и определения дальнейшей тактики лечения девочек-подростков с олигоменореей и ожирением.

Решение данной задачи достигается тем, что у девочек-подростков путем исследования крови методом ИФА определяют уровни адипонектина и лептина, рассчитывают соотношение адипонектин/лептин, и если данный показатель меньше/или равен 0,3, это свидетельствует о наличии инсулинорезистентности - лечение начинают с назначения препаратов, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину - сенситайзеров к инсулину (метформин). При значениях адипонектин/лептин больше 0,3 - ИР отсутствует - проводят терапию комбинированными оральными контрацептивами с дроспиреноном.

Технический результат, достигаемый заявляемым изобретением, состоит в том, что заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины объективизировать выбор тактики лечения девочек-подростков с олигоменореей и ожирением.

На основании разработанного точного диагностического критерия ИР, позволяющего осуществлять дифференцированный подход к ведению данных пациенток - своевременно применять этиопатогенетическую терапию (сенситайзеры к инсулину) и избежать полипрагмазии. При использовании показателя А/Л значительно повышается точность диагностики и сокращаются сроки ее осуществления, что необходимо на ранней стадии заболевания, когда еще возможна эффективная и адекватная терапия. Метод достаточно прост, не вызывает осложнений и доступен к широкому применению.

Для разработки показателя ранней диагностики ИР, позволяющего объективизировать выбор тактики лечения девочек-подростков с олигоменореей и ожирением, а также для уточнения роли истинных адипоцитокинов в генезе олигоменореи и ИР у подростков, мы исследовали показатели лептина и адипонектина у 54 девочек-подростков, страдающих первичной и вторичной олигоменореей (N91.3, N91.4 по МКБ-10) и ожирением (Е66.0). Индекс массы тела (ИМТ) пациенток, в среднем, составлял 32,6 (34,8; 30,2) кг/м².

Эти пациентки составляли основную группу согласно разработанным критериям включения: возраст - не старше 18 лет; отсутствие острых или обострения хронических инфекционных заболеваний, хромосомной или моногенной патологии; нормальный плазменный уровень пролактина. Из исследования исключались пациентки, страдающие онкологической и тяжелой соматической патологией, а также заболеваниями, которые могут способствовать нарушению фолликулогенеза (сахарный диабет 1 типа, гиперкортицизм, гиперпролактинемия); ранее принимавшие гормональные контрацептивы, препараты, влияющие на стероидогенез в яичниках или надпочечниках, а также препараты, побочным эффектом которых является ановуляция.

В группу контроля вошли 30 здоровых девочек-подростков без нарушений менструального цикла, имеющих нормальный ИМТ=18,4 (20; 18,1) кг/м². Все группы обследованных пациенток были сопоставимы по возрасту, который в среднем составлял 15 (17; 14,75) лет.

Результаты исследования представлены в таблице №1.

Увеличение секреции лептина сопровождается увеличением секреции инсулина поджелудочной железой с дальнейшим развитием ИР в качестве компенсаторного механизма (Панков Ю.А., 2000). Следовательно, гиперлептинемию у пациенток I группы можно связать с ИР.

Функция адипонектина заключается в снижении уровня гликемии и внутриклеточного содержания триглицеридов. Эти эффекты обусловливают повышение чувствительности тканей к инсулину (Wickham Е.Р.III, Cheang K.I., Clore J.P.B., etal., 2011; Шварц В., 2009). Уровень адипонектина снижается при ожирении (Kiec-Klimczak М., с соавт., 2008; Weyer С, Funahashi Т., Tanaka S., et al, 2001; Yasar L., Ekin M., Gedikbasi A. et al., 2011). В работе Bottner А. и соавт. (2004) было показано, что снижение уровня адипонектина в динамике пубертатного периода ассоциировано с повышением концентраций андрогенов сыворотки крови - Ts и ДГЭАс. Известно, что при гиперандрогении уровень адипонектина снижен, что обусловлено ингибирующим эффектом Ts на синтез адипонектина (Page S.T., etal., 2005; Sharifi F., Hajihosseini R., Mazloomi S., et al., 2010; Olszanecka-Glinianowicz M., Kuglin D., et al., 2011). Представленные данные свидетельствуют о влиянии гормонов яичников на секрецию адипонектина.

У пациенток I группы уровень адипонектина был в 1,2 раза ниже, чем у здоровых подростков из группы контроля (р=0,018475). Эти данные подтверждают значение адипонектина в патогенезе дисфункции яичников на фоне ожирения и ИР. Участие адипонектина в патогенезе гиперандрогенной дисфункции яичников, проявляющейся олигоменореей у подростков с ожирением, доказано взаимосвязью гипоадипонектинемии с гиперандрогенией и ИР. Следовательно, по уровню соотношения А/Л можно сделать оценку не только метаболического статуса, но и прогнозировать его влияние на функциональное состояние яичников у подростков.

В настоящее время в ряде зарубежных и отечественных работ высказывается мнение о необходимости разработки более точного показателя количественной оценки ИР, что представляет огромное значение для эпидемиологических, клинических и фундаментальных научных исследований и, в конечном итоге, может быть использовано в клинической практике (Oda N., Imamura S., Fujita T.,etaL, 2008; Zaletel J., Barlovic D.P., Prezelj J.,etal, 2010). В некоторых исследованиях указано, что соотношение А/Л является более эффективным показателем ИР, чем одиночное определение адипонектина, лептина или HOMA-IR у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (J. Zaletel; D. Pongrac Barlovic; J. Prezelj. Adiponectin-leptin ratio: a useful estimate of insulin resistance in patients with Type 2 diabetes. Journal of endocrinological investigation, 2010, Vol: 33: №6, pp. 414-121).

Основываясь на роли инсулина в регуляции функции яичников и инсулинзависимости секреторной функции адипоцитов, а также многофункциональности адипонектина и лептина, интересным, на наш взгляд, явилось изучение соотношения А/Л и поиск его диагностического порога, который можно было бы использовать для прогноза восстановления/нарушения менструального цикла, выбора лечебной тактики и оценки ее эффективности у пациенток с олигоменореей на фоне ожирения. Анализ полученных нами результатов выявил достоверное снижение А/Л в I группе - в 4,3 раза по сравнению с контрольной группой (p=0,000001) (табл. №1).

С целью разработки дифференцированных схем лечения девочек-подростков с олигоменореей и ожирением нами разработан алгоритм, позволяющий прогнозировать нарушение/восстановление менструального цикла и выбрать оптимальную тактику ведения данных пациенток.

Совокупность экспериментальных и клинических данных научно-медицинской литературы позволила сделать вывод о необходимости дифференцированной тактики лечения подростков с олигоменореей и ожирением в зависимости от наличия и выраженности ИР, а также об отсутствии в настоящее время доступного и объективного метода ранней доклинической диагностики ИР, отличающегося доступностью выполнения и высокой точностью по сравнению с известными. Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.

Нами установлено, что у девочек-подростков с регулярным менструальным циклом, нормальным ИМТ и нормальной чувствительностью к инсулину значения соотношения А/Л>0,3. При олигоменореи, ожирении и ИР у подростков значения данного показателя ≤0,3 - в этом случае лечебная тактика должна включать медикаментозную терапию - сенситайзеры к инсулину (метформин). При значениях А/Л>0,3 наличие ИР не подтверждается, лечебная тактика может включать назначение комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном.

Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 94,2%, чувствительность - 93,33%, специфичность - 94,44%.

Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения

У девочек-подростков с установленным диагнозом олигоменорея (N91.3; N91.4; N91.5 по МКБ-Х) и ожирение (Е66.0 по МКБ-Х) утром, натощак определяют концентрацию адипонектина и лептина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Human Adiponectin ELISA (BioVendor, CzechRepublic) и Human Leptin Platinum ELISA (Bender Med Systems Austria). Рассчитывают соотношение адипонектин/лептин, и если данный показатель меньше/или равен 0,3, наличие ИР вероятно с высокой долей достоверности, лечение необходимо начинать с назначения сенситайзеров к инсулину (метформин), а при значениях адипонектин/лептин более 0,3 ИР не подтверждается, в назначении сенситайзеров больная не нуждается, лечебная тактика заключается в назначении КОК с дроспиреноном или может быть ограничена диетотерапией и физическими нагрузками.

Анализируя показатели адипонектин/лептин у пациенток I группы, мы выявили, что значения данного показателя у 94,4% больных были ниже установленного диагностического порога, что указывает на высокую диагностическую точность данного метода. Для нас данный вывод является весьма значимым, так как для лечения пациенток с олигоменореей и выявленной ИР (на основании моделей HOMA-IR и индекса Caro), даже при нормальном ИМТ, часто применяются сенситайзеры к инсулину, в том числе метформин, показания к которому у детей и подростков ограничены. С помощью диагностической модели А/Л отбор пациентов для данного вида лечения будет более тщательным, что поможет избежать полипрагмазию и усовершенствовать тактику лечения.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример №1

Пациентка С-ва, 17 лет. История болезни №690/321 от 11.08.2012г. Поступила в стационар для повторного обследования и лечения. Из анамнеза установлено: менструальный цикл с 12 лет, нерегулярный с менархе, задержки ранее достигали 4-5 месяцев, в течение последних 6 месяцев - аменорея. Девочка имеет избыточный вес с детства, в течение последних 6 месяцев прибавила в весе 12 кг.

Первый визит и госпитализация - 6 месяцев назад, когда при проведении клинико-лабораторного исследования выявлены нормальные сывороточные показатели гонадотропинов (ЛГ = 4,6 мМЕ/л, ФСГ = 6,5 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол - 23 пг/мл, прогестерон - 2,1 нмоль/л). Вес = 90 кг, рост 174 см, ИМТ = 29,7 кг/м². Были исследованы адипонектин и лептин - их сывороточный уровень составлял 4,56 нг/мл и 15,2 нг/мл. Соотношение А/Л = 0,3. Поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-X). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28), ожирение (Е66.0)".

Была назначена терапия метформином в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев, а также гипокалорийная диета. Менструации возобновились через 2 месяца от начала лечения на фоне снижения массы тела на 6 кг. Через 3 месяца от начала лечения потеря в весе составила 9 кг, показатель А/Л = 0,26. Метформин отменен. Было рекомендовано соблюдение диеты и рациональные физические нагрузки. Через 9 месяцев от начала лечения вес снизился еще на 3 кг и достиг нормативов - 78 кг, менструальный цикл - регулярный.

Пример №2

Больная А-ва, 16 лет. История болезни №52/15 от 27.01.2013 г. Поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение 3 месяцев. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие половых контактов, воспалительных заболеваний наружных и внутренних половых органов, а также острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний. Из анамнеза также установлено, что в течение последних 3 лет прибавила в весе 15 кг, ИМТ в настоящее время составляет 31,4 кг/м², что соответствует диагнозу ожирение I степени. Вес до набора массы тела - 78 кг при росте 172 см (ИМТ=26,4 кг/м²), вес в настоящее время - 93 кг (ИМТ=31,4 кг/м²). При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ = 7,4 мМЕ/л, ФСГ = 4,9 мМЕ/л) и пролактина (345 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол - 29 пг/мл, прогестерон - 3,1 нмоль/л). Поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3no МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28), ожирение (Е66.0)". В сыворотке крови исследованы адипонектин (13,92 нг/мл), лептин (48 нг/мл), рассчитано соотношение адипонектин/лептин = 0,29. Индекс HOMA-IR был также определен, его значения были в пределах нормативов. Несмотря на нормальные показатели HOMA-IR =1,9 (в норме до 2), эндокринологом был назначен Метформин в дозе 500 мг в сутки, дозированные физические нагрузки, диетотерапия с суточной калорийностью не более 1200 ккал/сутки. Через 6 месяцев от начала лечения пациентка консультирована повторно, при антропометрическом исследовании выявлено: рост 172 см, вес 75 кг (ИМТ = 25,34 кг/м2), менструальный цикл нормализовался через 2 месяца от начала приема Метформина. В сыворотке крови исследованы показатели адипонектина и лептина: адипонектин = 6,96 нг/мл, лептин=31 нг/мл. Соотношение А/Л = 0,22. Показатели гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона соответствовали нормативам. Дальнейшие назначения: наблюдение гинекологом и эндокринологом 1 раз в 6 месяцев, продолжать диетотерапию и не снижать физическую активность. Длительность лечения составила 6 месяцев. Эффективность проведенных лечебных мероприятий доказана нормализацией росто-весового соотношения, возобновлением менструального цикла.

Пример №3

Пациентка Т-ко, 17 лет. История болезни №321/124 от 16.05.2013г. Поступила в стационар с жалобами на нарушение менструального цикла с менархе - задержки менструаций на 2-3 месяца, оскуднение менструаций и их отсутствие в течение последних 2 месяцев. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний, а также отсутствие беременности. Объективный осмотр: вес 91 кг, рост 174 см, ИМТ = 30 кг/м². При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ = 5,6 мМЕ/л, ФСГ = 4,5 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол 21 пг/мл, прогестерон 1,1 нмоль/л). В сыворотке крови исследованы адипонектин = 11,85 нг/мл и лептин = 15,2 нг/мл. Значения А/Л составили 0,38. Поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28), ожирение (Е66.0)". Лечение пациентки проводилось с применением КОК, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в течение 6 месяцев.

Осмотрена повторно через 6 месяцев. Лечение с эффектом - менструальный цикл нормализовался, ИМТ в настоящее время составляет 26 кг/м². Уровень адипонектина - 4,185 нг/мл, лептина - 13,5 нг/мл, А/Л=0,31 показатели гонадотропинов и половых гормонов - в пределах нормы.

Данные результаты свидетельствовали о правильном выборе лечебной тактики и ее эффективности.

Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины объективизировать диагностику инсулинрезистентности, на основании чего выбрать лечебную тактику девочек-подростков с ожирением, нормогонадотропной гипофункцией яичников и олигоменореей, что также позволит избежать полипрагмазию. Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 94,2%, чувствительность - 93,33%, специфичность - 94,44%.

Способ выбора лечебной тактики у девочек-подростков с олигоменореей, нормогонадотропной гипофункцией яичников и ожирением апробирован на большом клиническом материале и может широко использоваться в гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом приеме.