×
10.06.2015
216.013.53ac

ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002552941
Дата охранного документа
10.06.2015
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки путем прессования порошковой смеси в плите пресс-формы с образованием таблетированной формы, при этом порошковая смесь включает фармацевтически активное вещество и гидратированные сахара, а также воздействия на таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации с образованием таблетки. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 пр., 3 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Перекрестные ссылки на смежные изобретения

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61/245315, поданной 24 сентября 2009 года, предварительной заявки США № 61/255582, поданной 28 октября 2009 года, предварительной заявки США № 61/314629, поданной 17 марта 2010 года, и предварительной заявки США № 61/358167, поданной 24 июня 2010 года. Полное содержание вышеуказанных заявок на патент США для любых целей включено в текст настоящего документа путем ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Фармацевтические препараты, предназначенные для перорального введения, как правило, имеют форму таблеток. Таблетки глотают целиком, разжевывают или рассасывают в полости рта. Мягкие таблетки, которые разжевывают или рассасывают в полости рта, часто используют в тех случаях, когда назначение таблеток для глотания целиком нецелесообразно. В случае с жевательными таблетками жевание способствует распаду составляющих таблетку частиц и может повысить скорость всасывания в пищеварительном тракте. Мягкие таблетки также имеют преимущество в тех случаях, когда желательно обеспечить доступ к фармацевтически активному веществу при местном введении в полость рта или горло для обеспечения местного воздействия и (или) системного всасывания. Мягкие таблетки также используют для облегчения введения препаратов детям и пациентам пожилого возраста. Мягкие таблетки для рассасывания в полости рта до проглатывания особенно предпочтительны при назначении детям в качестве лекарственной формы, удовлетворяющей их требованиям.

В целом, мягкие таблетки изготавливают путем прессования смеси порошкообразных ингредиентов, и они, как правило, содержат фармацевтически активное вещество, ароматизатор и (или) связующие вещества. Порошковую смесь, как правило, подают в полость формы таблеточного пресса, и формируют таблетку путем приложения давления. Твердость изготавливаемой таблетки напрямую зависит от используемого при прессовании давления и совместимости ингредиентов в композиции. Более мягкую таблетку, которую легче раскусить, можно изготовить путем применения более низкого давления. Изготавливаемая таблетка является более мягкой, но также более хрупкой и ломкой, и, что весьма неблагоприятно, ее производство включает сложные и дорогостоящие технологические этапы. Примеры мягких таблеток для рассасывания в полости рта без жевания описаны в патентах США №№ 5464632, 5223264, 5178878, 6589554 и 6224905.

Существует потребность в приятных с эстетической точки зрения жевательных таблетках и таблетках для рассасывания в полости рта, изготавливаемых с помощью таблеточных машин с прессом, обычно используемых для производства плотных и твердых таблеток для проглатывания. При использовании низкой силы сжатия такие машины обычно формируют очень хрупкие таблетки, обладающие недостаточной прочностью при упаковке, транспортировке и хранении. Настоящее изобретение относится к раскрытию технологического процесса изготовления таблеток, например, жевательных таблеток или таблеток для рассасывания в полости рта, путем нагрева (например, радиочастотного нагрева) водосодержащего материала, при котором возможно использование высокоскоростных таблеточных машин.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки путем прессования порошковой смеси в плите пресс-формы с образованием таблетированной формы, при этом порошковая смесь включает фармацевтически активное вещество и водосодержащий материал, а также воздействия на таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации с образованием таблетки. В одном варианте осуществления излучение представляет собой радиочастотное («РЧ») излучение.

Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из текста подробного описания изобретения и его формулы.

Краткое описание чертежей

На ФИГ. 1A-F представлены изображения в поперечном сечении сбоку варианта осуществления изобретения, на которых показан процесс производства таблетки 4a из порошковой смеси 4 в плите пресс-формы 2.

На ФИГ. 2A-H представлены изображения в поперечном сечении сбоку варианта осуществления изобретения, на которых показан процесс производства двухслойной таблетки 12 из порошковых смесей 10 и 11 в плите пресс-формы 2.

На ФИГ. 3A-G представлены изображения в поперечном сечении сбоку варианта осуществления изобретения, на которых показан процесс производства таблетки 40, содержащей предварительно полученные вставки 30 и 31, из порошковой смеси 20 в плите пресс-формы 2.

На ФИГ. 4A и 4B представлен вид в перспективе станка с делительно-поворотным столом 195.

На ФИГ. 5A и 5B представлен вид сверху станка с делительно-поворотным столом 195 в положении останова.

На ФИГ. 6A и 6B представлен вид в разрезе нижнего формовочного узла 110 в положении, соответствующем началу производственного цикла.

На ФИГ. 7 представлен вид в разрезе станка с делительно-поворотным столом и РЧ-блоком 195 до прессования порошковой смеси 101.

На ФИГ. 8 представлен вид в разрезе станка с делительно-поворотным столом и РЧ-блоком 195, на котором показан процесс производства таблеток 101a.

На ФИГ. 9 представлен вид в разрезе блока выталкивания таблеток 160 до выталкивания таблеток 101a.

На ФИГ. 10 представлен вид в разрезе блока выталкивания таблеток 160 после выталкивания таблеток 101a в блистер 190.

На ФИГ. 11A-D представлены изображения в поперечном сечении альтернативных вариантов осуществления формовочных устройств и плиты пресс-формы.

На ФИГ. 12 A-D представлены изображения в поперечном сечении альтернативных вариантов осуществления формовочных устройств и плиты пресс-формы.

На ФИГ. 13A представлен вид в поперечном сечении формовочных устройств, имеющих волнообразную поверхность.

На ФИГ. 13B представлен вид в перспективе формовочных устройств, имеющих волнообразную поверхность.

На ФИГ. 14 представлен вид в поперечном сечении формовочных устройств, имеющих выступы на поверхности.

Подробное описание изобретения

Предполагается, что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в максимальном объеме. Следующие конкретные варианты осуществления изобретения могут быть рассмотрены лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают сущность настоящей заявки на изобретение.

Если не указано иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют такие же значения, как и в той области знаний, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие указанные в настоящем документе источники включены в него путем ссылки. Все используемые в настоящем документе процентные отношения, если не указано иное, указаны по весу.

Как указано выше, в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки путем прессования порошковой смеси в плите пресс-формы с образованием таблетированной формы, при этом порошковая смесь включает фармацевтически активное вещество и водосодержащий материал, а также воздействия на таблетированную форму излучением в течение времени, достаточного для нагрева водосодержащего материала в таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации с образованием таблетки.

Порошковая смесь

Как указано выше, таблетку изготавливают путем прессования порошковой смеси, содержащей фармацевтически активное вещество (рассмотренное в настоящем документе), водосодержащий материал (рассмотренный в настоящем документе) и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Носитель содержит одно или несколько соответствующих вспомогательных веществ для образования таблеток. Примеры соответствующих вспомогательных веществ включают, помимо прочего, наполнители, адсорбенты, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, суперразрыхлители, вкусоароматические добавки, антиоксиданты, консерванты, загустители, а также их смеси. В одной и той же частице порошковой смеси могут присутствовать один или несколько из вышеописанных ингредиентов.

Допустимые наполнители включают, помимо прочего, углеводы (как указано в настоящем документе) и нерастворимые в воде пластически деформируемые материалы (например, микрокристаллическая целлюлоза или другие производные целлюлозы), а также их смеси.

Допустимые адсорбенты включают, помимо прочего, водонерастворимые адсорбенты, такие как дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (например, представленная на рынке под маркой PROSOLV производства PenWest Pharmaceuticals, г. Паттерсон, штат Нью-Йорк), магния алюмометасиликат (например, представленный на рынке под маркой NEUSILIN (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., г. Роббинсвилль, штат Нью-Джерси)), глина, кремнезем, бентонит, цеолиты, силикат магния, гидроталькит, вигум, а также их смеси.

Примеры допустимых разрыхлителей включают, помимо прочего, натриевую соль гликолята крахмала, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.

Примеры допустимых смазывающих веществ включают, помимо прочего, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные восковые вещества и их смеси.

Примеры допустимых скользящих веществ включают, помимо прочего, коллоидный диоксид кремния.

К примерам подсластителей относятся, помимо прочего, синтетические или натуральные сахара; искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, аспартам, ацесульфам, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалкон, алитам, миракулин, монеллин и стевиозид; сахарные спирты, такие как сорбит, маннит, глицерин, лактит, мальтит и ксилит; сахара, выделенные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахароза), декстроза (также называемая глюкозой), фруктоза (также называемая левулозой) и лактоза (также называемая молочным сахаром); изомальт, а также их соли и смеси.

Примеры суперразрыхлителей включают, помимо прочего, кроскармеллозу натрия, натриевую соль гликолята крахмала, а также поперечно-сшитый повидон (кросповидон). В одном из вариантов осуществления таблетка содержит до приблизительно 5% вес. таких суперразрыхлителей.

Примеры вкусоароматических добавок включают, помимо прочего, эфирные масла, в том числе дистиллированные, экстрагированные растворителями или холодным прессованием измельченные цветы, листья, очищенные или превращенные в волокнистую массу целые фрукты, содержащие смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включающие либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических соединений, смешанных для имитации естественных запахов фруктов (например, клубники, малины и черной смородины); искусственные и природные запахи пива и алкогольных напитков, например, коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина, табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выдавленный из промытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм, побеги мяты, перечная мята, винтергрен, корица, какао, ваниль, лакрица, ментол, эвкалипт, анисовое семя, орехи, например, арахис, кокос, лесной орех, каштан, грецкий орех и орех колы, миндаль, изюм; пудра, мука или части растительных материалов, включая части растения табака, например, рода Nicotiana, в количествах, незначительно повышающих уровень никотина, а также имбирь.

Примеры антиоксидантов включают, помимо прочего, токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, а также их смеси.

Примеры консервантов включают, помимо прочего, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, оксиянтарную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту, а также их смеси.

Примеры загустителей включают, помимо прочего, пектин, полиэтиленоксид и каррагинан, а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения загустители используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% вес.

В одном варианте осуществления изобретения порошковая смесь имеет средний размер частиц менее 500 микрон, например от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон, например от приблизительно 50 микрон до 300 микрон. В частности, частицы такого размера используют при прямом прессовании.

В одном варианте осуществления изобретения таблетка может быть изготовлена из порошковой смеси, по существу не содержащей гидратированных полимеров. В настоящем документе термин «по существу не содержит» подразумевает содержание менее 5%, например, менее 1%, например, менее 0,1%, например, полное отсутствие (0%). Такая композиция предпочтительна для поддержания профиля растворения с немедленным высвобождением, благодаря чему возможно максимально снизить затраты на обработку и материал и обеспечить оптимальную физическую и химическую стабильность таблетки.

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка по существу не содержит водонерастворимых наполнителей для прямого прессования. Нерастворимые в воде наполнители включают, помимо прочего, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу для прямого прессования, целлюлозы, нерастворимые в воде целлюлозы, крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы. Как описано в настоящем варианте осуществления изобретения, формулировка «по существу не содержит» означает содержание менее 2%, например, менее 1% или полное отсутствие.

Водосодержащий материал

Порошковая смесь или таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере один водосодержащий материал. К примерам водосодержащих материалов относятся, в том числе, материалы, в которых вода является химически связанной с материалом (например, гидратированная соль или гидратированный сахар), материалы, в которых вода адсорбирована или абсорбирована (например, пористый материал, такой как оксид кремния и микрогубки), а также материалы, содержащие инкапсулированную воду (например, капсулы, заполненные жидкостью).

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере одну гидратированную соль. Примеры гидратированных солей включают, помимо прочего, гидрат сульфата натрия, гидрат карбоната натрия, гидрат хлорида кальция, гидрат гидрофосфата натрия, а также их смеси. В одном варианте осуществления гидратированная соль обладает молекулярным весом в диапазоне от приблизительно 150 до приблизительно 400 дальтон, например, от приблизительно 200 до приблизительно 350 дальтон.

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере один гидратированный сахар. К примерам гидратированных сахаров относится, помимо прочего, моногидрат декстрозы.

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере один материал, в котором вода адсорбирована или абсорбирована. К примерам таких материалов относятся, в том числе, пирогенные диоксиды кремния; коллоидные диоксиды кремния, например, коллоидная двуокись кремия; силикаты, например, силикат кальция, силикат алюминия, метасиликат магния-алюминия (например, материал NEUSILIN, US-2 производства Fuji Chemical Ltd) и силикат магния; глины; цеолиты; и вигум.

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере одну заполненную жидкостью капсулу. В еще одном варианте осуществления вода высвобождается из капсулы при ее разрыве, причем данный разрыв вызван применением излучения.

Водосодержащий(ие) материал(ы) может (могут) составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 70 процентов порошковой смеси/таблетки, например, от приблизительно 1 до приблизительно 50 процентов, например, от приблизительно 1 до приблизительно 30 процентов, например, от приблизительно 2 до приблизительно 10 процентов от порошковой смеси/таблетки.

Углеводы

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка содержит по меньшей мере один углевод. Углевод может (i) при контакте с водой, высвобождающейся из водосодержащего материала, участвовать в соединении порошковой смеси в таблетку, (ii) повышать растворимость и улучшать вкус таблетки, (iii) способствовать распределению водосодержащего материала по более широкой площади поверхности, а также (iv) разбавлять фармацевтически активное вещество и смягчать его действие. К примерам углеводов относятся, помимо прочего, водорастворимые сжигаемые углеводы, например сахара (например, декстроза, сахароза, мальтоза, изомальт и лактоза), крахмалы (например, кукурузный крахмал), сахарные спирты (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит, лактит и ксилит) и гидролизаты крахмала (например, декстрины и мальтодекстрины).

Углевод(ы) может (могут) составлять от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов порошковой смеси/таблетки, например, от приблизительно 20 до приблизительно 90 процентов, или от приблизительно 40 до приблизительно 80 процентов от порошковой смеси/таблетки. В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка по существу не содержит (например, совсем не содержит) реагирующего с водой связующего вещества или плавкого связующего вещества, и углевод сплавляет лекарственную форму при облучении (например, РЧ-облучении). В данном варианте осуществления термин «по существу не содержит» обозначает содержание менее 0,1 процента, например, 0%.

Связующий материал, реагирующий с водой

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, содержит по меньшей мере один связующий материал, реагирующий с водой. Под связующим материалом, реагирующим с водой, понимается материал, реагирующий или гидратирующий при контакте с водой (например, высвобождающейся из водосодержащего материала при облучении) и способствующий соединению порошковой смеси в таблетку. К примерам таких материалов относятся, в том числе, гидратируемые полимеры и гидроколлоиды. К допустимым гидратируемым полимерам относятся, в том числе, крахмал, модифицированный крахмал, метилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. К допустимым гидроколлоидам относятся, в том числе, желатин, геллановая камедь, каррагинан и пектин.

Плавкое связующее вещество

В одном варианте осуществления порошковая смесь/таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере одно плавкое связующее вещество. В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество имеет температуру плавления от приблизительно 40°C до приблизительно 140°C, например, от приблизительно 55°C до приблизительно 100°C. Размягчение или расплавление плавкого связующего вещества (веществ) приводит к спеканию таблетированной формы благодаря связыванию размягченного или расплавленного связующего вещества с фармацевтически активным веществом и (или) другими ингредиентами в прессованной порошковой смеси.

В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество представляет собой связующее вещество, расплавляемое РЧ-излучением. Под связующим веществом, расплавляемым РЧ-излучением, понимается твердое связующее вещество, способное размягчаться или плавиться под воздействием РЧ-излучения. Связующее вещество, расплавляемое РЧ-излучением, как правило, является полярным и может снова застывать или затвердевать при охлаждении.

В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество представляет собой связующее вещество, не расплавляемое РЧ-излучением. В таком варианте осуществления порошковая смесь содержит вспомогательное вещество, которое нагревается под воздействием РЧ-излучения (например, полярное вспомогательное вещество), и образующееся в результате этого тепло может размягчить или расплавить плавкое связующее вещество. К примерам подобных вспомогательных веществ относятся, помимо прочего, полярные жидкости, например, вода и глицерин; порошкообразные металлы и соли металлов, например, порошковое железо, хлорид натрия, гидроксид алюминия и гидроксид магния; стеариновая кислота; и стеарат натрия.

К примерам допустимых плавких связующих веществ относятся жиры, например кокосовое масло, гидрогенизированное растительное масло, например косточковое пальмовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло и соевое масло; моно-, ди- и триглицериды; фосфолипиды; цетиловый спирт; воски, например карнаубский воск, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск; водорастворимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль, поликапролактон, GlycoWax-932, глицериды лауроил-макрогола-32 и глицериды стеароил-макрогола-32; полиэтиленоксиды и эфиры сахарозы.

В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество представляет собой расплавляемое РЧ-излучением связующее вещество, а расплавляемое РЧ-излучением связующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), например, ПЭГ-4000. Особенно предпочтительным расплавляемым РЧ-излучением связующим веществом является ПЭГ, содержащий по меньшей мере 95% вес. частиц ПЭГ размером менее 100 микрон (измеряется традиционными способами, например, по рассеянию света или лазерного излучения или по гранулометрическому анализу), с молекулярной массой от 3000 до 8000 дальтон.

В одном варианте осуществления плавкое связующее вещество является гидратированным. В еще одном варианте осуществления при облучении плавкое связующее вещество высвобождает в порошковую смесь воду. В одном варианте осуществления гидратированное плавкое связующее вещество содержит до 60 процентов, например, до приблизительно 50 процентов воды по весу.

Связующее(ие) вещество(а) может (могут) составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 70 процентов вес. порошковой смеси/таблетки, например, от приблизительно 1 до приблизительно 50 процентов, например, от приблизительно 10 до приблизительно 30 процентов от порошковой смеси/таблетки.

Фармацевтически активное вещество

Порошковая смесь или таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество. Под термином «фармацевтически активное вещество» подразумевается вещество (например, соединение), разрешенное или одобренное Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Европейским агентством по лекарственным средствам или любым из правопреемников в качестве средства для перорального применения при лечении патологического состояния или заболевания. Допустимые фармацевтически активные вещества включают, помимо прочего, обезболивающие, противовоспалительные, жаропонижающие и антигистаминные средства, антибиотики (например, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые средства), антидепрессанты, противодиабетические, спазмолитические, средства, подавляющие аппетит, бронходилататоры, сердечно-сосудистые лекарственные средства (например, статины), средства для лечения центральной нервной системы, средства от кашля, деконгестанты, диуретики, отхаркивающие средства, средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитические средства, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимулирующие средства, никотинсодержащие средства и успокоительные средства.

Примеры средств, применяемых для лечения желудочно-кишечного тракта, включают, помимо прочего, антациды, такие как алюминийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат дигидроксиалюминия натрия и фосфат алюминия), бикарбонатсодержащие фармацевтически активные вещества, висмутсодержащие фармацевтически активные вещества (например, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута и субнитрат висмута), кальцийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, магалдрат, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния и трисиликат магния), фосфатсодержащие фармацевтически активные вещества (например, фосфат алюминия или фосфат кальция), калийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, бикарбонат калия), натрийсодержащие фармацевтически активные вещества (например, бикарбонат натрия) и силикаты, слабительные препараты, такие как размягчающие стул слабительные средства (например, докузат) и слабительные стимулирующего действия (например, бисакодил); антагонисты H2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин и низатидин; ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, декслансопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол и лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукральфат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики, активные в отношении H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как субсалицилат висмута, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат, обезболивающие средства, такие как мезаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, включающие, помимо прочего, молочнокислые бактерии, лактазу, рацекадотрил; ветрогонные препараты, такие как полидиметилсилоксаны (например, диметикон и симетикон, включая описанные в патентах США №№ 4906478, 5275822 и 6103260); их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы (например, эфиры).

Примеры соответствующих обезболивающих, противовоспалительных и жаропонижающих средств включают, помимо прочего, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен) и ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб, ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин, производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и флуфенамовая кислота, производные бифенилкарбодиловой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам, их изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры антигистаминных средств и деконгестантов включают, помимо прочего, бромофенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгексадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, эбастин, оксатамид, ксиломеазолин, лоратидин, дезлоратидин и цетиризин, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Примеры средств от кашля и отхаркивающих средств включают, помимо прочего, дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры мышечных релаксантов включают, помимо прочего, циклобензаприн, хлорзоксазон, метаксалон, орфенадрин и метокарбамол, их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры стимулирующих средств включают, помимо прочего, кофеин.

Примеры седативных средств включают, помимо прочего, снотворные средства, такие как антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), эсзопиклон и золпидем, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры средств, подавляющих аппетит, включают, помимо прочего, фенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры анестетиков (например, при лечении боли в горле) включают, помимо прочего, диклонин, бензокаин и пектин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры соответствующих статинов включают, помимо прочего, аторвастин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество, добавляемое в таблетку, выбирают из фенилэфрина, декстрометорфана, псевдоэфидрина, ацетаминофена, цетиризина, аспирина, никотина, ранитидина, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона, хлорфенирамина, метокарбомала, хлорфедианола, аскорбиновой кислоты, пектина, диклонина, бензокаина, ментола, их фармацевтически приемлемых солей и пролекарственных форм.

Как указано выше, фармацевтически активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, помимо прочего, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, помимо прочего, соли алюминия, бензатина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, магния, меглумина, калия, прокаина, натрия и цинка.

Как указано выше, фармацевтически активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также присутствовать в форме пролекарств фармацевтически активных веществ. Как правило, такие пролекарства являются функциональными производными фармацевтически активного вещества, которые легко преобразуются in vivo в соответствующее фармацевтически активное вещество. Общепринятые процедуры отбора и получения пригодных производных пролекарств описаны, например, в работе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. В дополнение к солям настоящая заявка на изобретение предполагает использование эфиров, амидов и других защищенных или производных форм описанных соединений.

В случаях, когда фармацевтически активные вещества в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях, когда фармацевтически активные вещества обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы фармацевтически активных веществ могут существовать в виде полиморфных модификаций, которые, как предполагается, также охватывает настоящее изобретение. В дополнение к вышесказанному, некоторые из фармацевтически активных веществ могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также охватывают настоящее изобретение.

В одном из примеров осуществления изобретения фармацевтически активное вещество (или вещества) присутствует в таблетке в терапевтически эффективном количестве, которое представляет собой количество, вызывающее желаемый терапевтический эффект при пероральном применении, и может быть легко определено специалистом в данной области. Как известно специалистам, при определении таких количеств необходимо принимать во внимание вводимое фармацевтически активное вещество, его характеристики биодоступности, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также иные факторы.

Фармацевтически активное вещество может быть представлено в различных формах. Например, фармацевтически активное вещество может быть диспергировано на молекулярном уровне, например, расплавлено внутри таблетки, или может находиться в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Если фармацевтически активное вещество представлено в форме частиц (покрытых либо не покрытых оболочкой), то, как правило, средний размер частиц варьируется в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 2000 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения такие частицы представляют собой кристаллы со средним размером частиц от приблизительно 1 до приблизительно 300 микрон. В другом варианте осуществления изобретения частицы представляют собой гранулы или пеллеты со средним размером частиц от приблизительно 50 до приблизительно 2000 микрон, например, от приблизительно 50 до приблизительно 1000 микрон или от приблизительно 100 до приблизительно 800 микрон.

Перед нанесением маскирующей вкус оболочки фармацевтически активное вещество может иметь чисто кристаллическую или гранулированную форму. Технологию гранулирования можно использовать для улучшения характеристик сыпучести или размера частиц фармацевтически активного вещества для облегчения его прессования или последующего покрытия оболочкой. Допустимые связующие вещества, используемые в технологии гранулирования, включают, помимо прочего, крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Частицы, включающие фармацевтически активное(ые) вещество(а), могут быть получены при помощи совместного гранулирования фармацевтически активного(ых) вещества (веществ) с соответствующими частицами субстрата с помощью любого известного специалистам способа гранулирования. К примерам такого способа гранулирования относятся, помимо прочего, влажное гранулирование с большими сдвиговыми усилиями и гранулирование в псевдоожиженном слое, например, ротационное гранулирование в псевдоожиженном слое.

Если фармацевтически активное вещество имеет неприятный вкус, то, как известно специалистам, это фармацевтически активное вещество можно покрыть маскирующей вкус оболочкой. Примеры соответствующих маскирующих вкус оболочек описаны в патенте США № 4851226, в патенте США № 5075114 и в патенте США № 5489436. Также можно использовать предложенные на рынке фармацевтически активные вещества с замаскированным вкусом. Например, частицы ацетаминофена, инкапсулированные в оболочку из этилцеллюлозы или других полимеров путем коацервации, можно использовать в рамках настоящего изобретения. Инкапсулированный путем коацервации ацетаминофен может быть приобретен в компании Eurand America, Inc. (г. Вандалия, штат Огайо) или Circa Inc. (г. Дейтон, штат Огайо).

В одном варианте осуществления таблетка содержит покрытые оболочкой частицы, обеспечивающие модифицированное высвобождение (то есть частицы, содержащие по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которое обеспечивает модифицированное высвобождение такого вещества). Используемый в настоящем документе термин «модифицированное высвобождение» следует применять по отношению к измененному высвобождению или растворению активного вещества в растворяющей среде, такой как жидкая среда желудочно-кишечного тракта. Типы модифицированного высвобождения включают, помимо прочего, замедленное или отсроченное высвобождение. Как правило, таблетки с модифицированным высвобождением изготавливают для того, чтобы сделать фармацевтически активное вещество доступным в течение продолжительного периода времени после их приема, что позволяет снизить частоту приема в сравнении с приемом того же самого фармацевтически активного вещества (веществ) в традиционной таблетке. Таблетки с модифицированным высвобождением также позволяют использовать комбинации активных веществ, в которых продолжительность действия одного фармацевтически активного вещества может отличаться от продолжительности действия другого фармацевтически активного вещества. В одном из вариантов осуществления изобретения таблетка содержит одно фармацевтически активное вещество с немедленным высвобождением, а также дополнительное активное вещество или вторую часть того же самого активного вещества с модифицированным высвобождением.

Примеры разбухающих, размываемых гидрофильных материалов для использования в качестве вспомогательного вещества, модифицирующего высвобождение для использования в модифицирующей высвобождение оболочке, включают набухающие в воде производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины и желирующие крахмалы. Примеры разбухающих в воде производных целлюлозы включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу. Примеры полиалкиленгликолей включают полиэтиленгликоль. Примеры допустимых термопластичных полиалкиленоксидов включают полиэтиленоксид. Примеры акриловых полимеров включают сополимер калия и метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, а также гомополимеры и сополимеры с высокой молекулярной массой поперечно-сшитой акриловой кислоты.

Допустимые pH-зависимые полимеры для использования в качестве модифицирующих высвобождение вспомогательных веществ в модифицирующей высвобождение оболочке включают кишечнорастворимые производные целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы; натуральные смолы, такие как шеллак и зеин; кишечнорастворимые ацетатпроизводные, такие как поливинилацетат-фталат, ацетат-фталат целлюлозы и ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы; кишечнорастворимые акрилатпроизводные, например полимеры на основе полиметакрилата, такие как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2 (поставляемые компанией Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT S) и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1 (поставляемые компанией Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT L).

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически активное вещество покрывают комбинацией нерастворимого в воде и образующего пленку полимера (такого как, помимо прочего, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) и растворимого в воде полимера (такого как, помимо прочего, повидон, полиметакриловые сополимеры, поставляемые компанией Rohm America под торговым наименованием Eudragit E-100, и гидроксипропилцеллюлоза). В данном варианте осуществления изобретения соотношение нерастворимого в воде и образующего пленку полимера с водорастворимым полимером составляет от приблизительно 50 до приблизительно 95% водонерастворимого полимера и от приблизительно 5 до приблизительно 50% водорастворимого полимера, при этом весовое соотношение частиц, покрытых маскирующей вкус оболочкой, составляет от приблизительно 5 до приблизительно 40%. В одном варианте осуществления покрытие, используемое в имеющей покрытие частице фармацевтически активного вещества, по существу не содержит материала с температурой плавления ниже 85°C (например, полиэтиленгликоля) во избежание нарушения целостности покрытия на этапе РЧ-нагрева.

В одном варианте осуществления изобретения одно или более фармацевтически активных веществ или часть фармацевтически активного вещества могут быть связаны с ионообменной смолой для маскировки вкуса фармацевтически активного вещества или доставки активного вещества путем модифицированного высвобождения.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически активное вещество может растворяться при вступлении в контакт с жидкой средой, такой как вода, кислота желудочного сока, кишечный сок и т.п. В одном варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного вещества, входящего в состав таблетки, соответствуют спецификациям Фармакопеи США (USP) на таблетки, содержащие фармацевтически активное вещество с немедленным высвобождением. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 5,8 при использовании устройства USP 2 (с лопастями) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в таблетке, высвобождается в течение 30 минут после приема, а для таблеток ибупрофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 7,2 при использовании устройства USP 2 (с лопастями) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в таблетке, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема. См. USP 24, 2000 Version, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного вещества модифицированы - например, контролируются, поддерживаются, расширяются, замедляются, пролонгируются, задерживаются и т.п.

В одном варианте осуществления размер частиц фармацевтически активного вещества способствует образованию большего количества пустот в таблетке, при этом для частиц фармацевтически активного вещества большего размера, соответственно, требуется меньше водосодержащего материала. В одном варианте осуществления средний размер частиц углевода составляет более 100 микрон, фармацевтически активное вещество или фармацевтически активное(ые) вещество(а) с покрытием составляет(ют) более 50% вес. порошковой смеси/таблетки и содержание водосодержащего материала составляет от приблизительно 2% до приблизительно 30% вес. порошковой смеси/таблетки. В одном варианте осуществления, в котором средний размер частиц порошковой смеси составляет от приблизительно 100 до приблизительно 300 микрон, содержание водосодержащего материала составляет от приблизительно 2% до приблизительно 15% вес. порошковой смеси/таблетки.

Температура плавления фармацевтически активного вещества может влиять на температуру на этапе нагревания, а также на используемый тип водосодержащего материала. В одном варианте осуществления температура дегидратации водосодержащего материала меньше температуры плавления фармацевтически активного вещества. В другом варианте осуществления температура плавления фармацевтически активного вещества равна или ниже температуры дегидратации водосодержащего материала. В одном варианте осуществления температура нагревания превышает температуру дегидратации и плавления водосодержащего материала, но не достигает температуры плавления фармацевтически активного вещества. В одном варианте осуществления, где фармацевтически активным веществом является ибупрофен, водосодержащий материал нагревают до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 60°C. В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество представляет собой связующий материал, реагирующий с водой.

В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество имеет форму частицы, покрытой связующим материалом, реагирующим с водой.

Чувствительность фармацевтически активного вещества к РЧ-излучению (например, расплавлению или разрушению) может оказывать влияние на тип излучения и (или) температуру на этапе нагревания, а также на тип используемого водосодержащего соединения.

В одном варианте осуществления технологическая обработка таблетки не включает этап влажного гранулирования или гранулирования из расплава. В данном варианте осуществления материалы смешивают непосредственно перед нагревом. В одном варианте осуществления материалы смешивают и спрессовывают непосредственно перед нагревом.

Получение таблетированной формы

В одном варианте осуществления порошковую смесь подают в таблеточную пресс-форму устройства, и к ней прилагают давление для образования таблетированной формы (например, путем слабого прессования, такого как трамбовка). Для этого можно использовать любое соответствующее устройство прессования, включая, помимо прочего, традиционный цельный или ротационный таблеточный пресс. В одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетированная форма может быть получена путем прессования при помощи ротационного таблеточного пресса (например, пресса производства Fette America Inc., (г. Рокуэй, штат Нью-Джерси) или Manesty Machines LTD (г. Ливерпуль, Великобритания)). В одном варианте осуществления таблетированную форму нагревают после извлечения из таблеточного пресса. В другом варианте осуществления таблетированную форму нагревают внутри таблеточного пресса.

В одном варианте осуществления для получения требуемой характеристики таблетки для рассасывания в полости рта ее конструкция может быть высокопористой с использованием минимального количества связующего вещества и (или) с низкой плотностью. В результате подобные таблетки получаются хрупкими и мягкими. В предпочтительном варианте осуществления, чтобы добиться рассасывания таблетки в полости рта (низкой плотности), желательно применять минимальную силу трамбовки/прессования. Результаты экспериментов показали, что при прессовании с низкой нагрузкой без применения РЧ-излучения получаются очень хрупкие таблетки, не выдерживающие нагрузок при манипуляциях с материалом во время производственного процесса.

В большинстве термодинамических технологических процессов или устройств источник тепла и отвод тепла представляют собой отдельные устройства или этапы, при этом необходимо переносить материал из одного устройства в другое. В процессе производства таблеток, составляющих предмет настоящего изобретения, для получения связующего эффекта необходимо подвести к таблетке энергию, а затем отвести ее от продукта для его отверждения и приобретения прочности, необходимой для манипуляций, связанных с упаковкой и использованием. Одним из уникальных и непредвиденных свойств одного варианта осуществления производственного процесса, составляющего предмет настоящего изобретения, является то, что источник тепла и теплоотвод - это части одного устройства. Фактически в ранних экспериментах металлическое формовочное устройство (например, пуансон пресс-формы), нагретое до комнатной температуры, отводило столько тепла от обрабатываемой таблетированной формы (вследствие высокой теплопроводности), что поверхность изготавливаемой таблетки была неприемлемой из-за неравномерного расплавления порошковой смеси. Изготовленная таблетка имела хорошо сформированное ядро, но на поверхности присутствовал в свободном состоянии плохо сформованный порошок, не имевший соединения с остальной частью таблетки. Для устранения теплопотери в одном варианте осуществления к формовочным устройствам подвели нагрев для надлежащего спекания как на поверхности, так и в центре таблетки.

Для использования этого уникального теплового эффекта можно также подобрать порошковые смеси с определенными тепловыми свойствами, теплопроводностью и удельной теплоемкостью так, чтобы частицы порошковой смеси служили теплоотводами. В типичной композиции таблеток для рассасывания в полости рта связующие вещества могут составлять менее 10% смеси. Остальные 90% материалов служат теплоотводом и быстро отводят тепло после отключения источника излучения (например, РЧ-излучения) В результате желательно, чтобы общее время технологической обработки могло составлять всего несколько секунд, и чтобы исключить необходимость переноса таблетки с плиты пресс-формы в ходе критически важного процесса трамбовки и нагрева. Следовательно, плита пресс-формы может работать как устройство для обработки материала, а также как термоформовочное устройство. Это особенно благоприятно с точки зрения успешного производства хрупких таблеток для рассасывания в полости рта.

В одном варианте осуществления на этапе прессования (например, трамбовки) перед применением излучения (например, РЧ-излучения) применяют меньшую нагрузку прессования, чем необходимо для прессования жевательной таблетки или таблетки для проглатывания. В одном варианте осуществления нагрузка при прессовании составляет менее приблизительно 6,895 МПа (1000 фунтов на кв. дюйм) (например, менее приблизительно 3,45 МПа (500 фунтов на кв. дюйм), например, менее 1,38 МПа (200 фунтов на кв. дюйм), например, менее 0,34 МПа (50 фунтов на дюйм)). В одном варианте осуществления облучение применяют, когда порошковая смесь находится под указанной нагрузкой.

В одном варианте осуществления этап прессования происходит дискретно при одновременном прессовании одного набора таблеток, после чего происходит переход к другому блоку поворотного стола. В одном варианте осуществления этап прессования происходит на одном блоке поворотного стола, а применение излучения (например, РЧ-излучения) происходит на другом блоке поворотного стола. В другом варианте осуществления предусмотрен третий блок поворотного стола, в котором происходит выталкивание одной или множества таблеток, при этом нижнее формовочное устройство поднимается через пресс-форму к поверхности. В другом варианте осуществления для прессования в верхнюю часть верхних формовочных устройств добавляют пневматический или гидравлический цилиндр. В одном варианте осуществления множество таблеток выталкивают одновременно и по отдельности с поверхности блока поворотного стола и удаляют снимающей рейкой.

В другом варианте осуществления таблетированная форма может быть получена при использовании способов и устройств прессования, описанных в публикации заявки на патент США № 20040156902. В частности, для изготовления таблетированной формы используют ротационный прессующий модуль, имеющий зону наполнения, поставки, прессования, выпуска и очистки в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм. Затем пресс-формы прессующего модуля могут быть наполнены при помощи вакуума. Рядом с каждой пресс-формой или внутри нее устанавливают фильтр. Зона очистки прессующего модуля включает необязательную систему для регенерации порошковой смеси, которая извлекает избыточную порошковую смесь из фильтров и возвращает ее в пресс-формы. В одном варианте осуществления источник излучения (например, источник РЧ-излучения) проходит через штамповочный стол ротационного пресса в соответствующий электрод, находящийся в формовочном устройстве или формовочной полости. В одном варианте осуществления штамповочный стол изготовлен из непроводящего материала.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения часть таблетированной формы может быть выполнена способом влажного гранулирования, который предполагает смешивание и гранулирование вспомогательных веществ и влажного связующего вещества в растворе или дисперсной форме (например, крахмальной пасты на водной основе или раствора поливинилпирролидона). Соответствующее устройство для влажного гранулирования включает мешалки с малыми сдвиговыми усилиями (например, планетарные мешалки), мешалки с большими сдвиговыми усилиями и псевдоожиженные слои (в том числе ротационные псевдоожиженные слои). Полученный гранулированный материал может быть высушен и необязательно всухую смешан с дополнительными ингредиентами (например, вспомогательными веществами, такими как водосодержащее соединение, описанное в настоящем изобретении, смазывающими веществами, красителями и т.п.). Затем полученную сухую смесь можно использовать для прессования описанными в настоящем документе способами. Способы прямого прессования и влажного гранулирования известны специалистам в данной области.

В одном варианте осуществления таблетированную форму получают с применением способов и устройств прессования, описанных в опубликованном патенте США № 6767200. В частности, для образования таблетированной формы используют ротационный прессующий модуль, имеющий зону наполнения, прессования и выталкивания в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм, как показано на ФИГ. 6 настоящего документа. Пресс-формы прессующего модуля предпочтительно наполняют при помощи вакуума. Рядом с каждой пресс-формой или внутри нее устанавливают фильтр.

Таблетированная форма может иметь одну из множества различных форм. Например, таблетированная форма может быть выполнена в виде многогранника, такого как куб, пирамида, призма и т.п., или может иметь геометрию трехмерной фигуры с неплоскими поверхностями, такой как конус, усеченный конус, треугольник, цилиндр, сфера, тор и т.п. В некоторых вариантах осуществления таблетированная форма имеет одну или несколько больших граней. Например, поверхность таблетированной формы, как правило, имеет противоположные верхнюю и нижнюю стороны, образованные в результате контакта с верхней и нижней поверхностями формовочного устройства (например, пуансонами пресс-формы) в устройстве прессования. В таких вариантах осуществления поверхность таблетированной формы обычно имеет «пояс», расположенный между верхней и нижней сторонами и выполненный в результате контакта со стенками пресс-формы в устройстве прессования. Таблетированная форма или таблетка также может быть многослойной. Заявители обнаружили, что острые края устройства, используемого для изготовления таблеток, могут способствовать образованию дуг. Следовательно, более закругленные кромки могут являться предпочтительным вариантом.

В одном варианте осуществления способ производства таблетированной формы по существу не предполагает использование растворителей. В данном варианте осуществления порошковая смесь по существу не содержит растворителей, и производственный процесс (например, процесс заполнения пресс-формы) также по существу не связан с использованием растворителей. К растворителям могут относиться, помимо прочего, вода, органические растворители, например, помимо прочего, спирты, хлорсодержащие растворители, гексаны или ацетон; или газообразные растворители, например, помимо прочего, азот, диоксид углерода или надкритические жидкости.

В одном варианте осуществления применяется этап вибрационного воздействия (например, добавляемый после введения порошковой смеси, но до нагревания или плавления, для удаления воздуха из порошковой смеси). В одном варианте осуществления используется вибрация с частотой от приблизительно 1 Гц до приблизительно 50 кГц и межпиковой амплитудой от 1 микрона до 5 мм, что способствует стабилизации текучей порошковой смеси в полости плиты пресс-формы (формовочной полости).

В одном варианте осуществления, как показано на ФИГ. 1A-1F, отмеренный объем порошковой смеси 4 засыпают в плиту пресс-формы 2, изготовленную из тефлона (или аналогичного материала, обладающего изоляционными свойствами в отношении электрического тока и РЧ-излучения, например, керамики или ультравысокомолекулярного пластика). Плита пресс-формы 2 имеет формовочную полость 5 с внутренней стенкой 6, верхнее отверстие 7 на верхней поверхности плиты пресс-формы 2 (через которое порошковая смесь 4 и верхнее формовочное устройство 1 входят в формовочную полость 5), нижнее отверстие 8 на противоположной поверхности плиты пресс-формы 2 (через которое порошковая смесь 4 и нижнее формовочное устройство 3 входят в формовочную полость 5). Порошковая смесь 4 может под действием силы тяжести или механическим способом подаваться из дозатора (не показан). Металлическое электропроводящее нижнее формовочное устройство 3 входит в плиту пресс-формы и удерживает порошковую смесь 4 в плите пресс-формы 2. Аналогичное металлическое электропроводящее верхнее формовочное устройство 1 располагается над плитой пресс-формы 2, как показано на ФИГ. 1B. Затем формовочные устройства 1 и 3, плиту пресс-формы 2 и порошковую смесь 4 перемещают в блок прессования и РЧ-нагрева, как показано на ФИГ. 1C, для формирования таблетированной формы 4a.

Данный нагревательный блок представляет собой РЧ-генератор 7, генерирующий высоковольтное, высокочастотное излучение. Генератор 7 имеет электрическое соединение с подвижной верхней РЧ-электродной пластиной 8 и подвижной нижней РЧ-электродной пластиной 6. Как показано на ФИГ. 1C, в этом положении порошковую смесь 4 подвергают прессованию между верхним формовочным устройством 1 и нижним формовочным устройством 3 с помощью давления, прилагаемого верхней РЧ-электродной пластиной 8 и нижней электродной пластиной 6, с образованием таблетированной формы 4a. Затем таблетированную форму 4a подвергают воздействию РЧ-излучения с помощью РЧ-генератора 7, нагревающего водосодержащее соединение в таблетированной форме 4a. После отключения РЧ-излучения таблетированная форма 4a остывает, образуя таблетку 4b. В одном варианте осуществления, показанном на ФИГ. 1D, таблетку 4b выталкивают верхним формовочным устройством 1 из плиты пресс-формы 2 в блистер 8, используемый для упаковки таблетки 4b. В альтернативном варианте осуществления, показанном на ФИГ. 1E, таблетку 4b выталкивают из плиты пресс-формы 2 нижним формовочным устройством 3 и направляют в отводной лоток стационарной съемной рейкой (не показана). На ФИГ. 1F представлено трехмерное изображение формовочных устройств 1 и 4, плиты пресс-формы 2 и таблетки 4b.

На ФИГ. 2A-2H представлен альтернативный вариант осуществления изобретения, на котором представлен способ изготовления многослойной таблетки. Сначала засыпают порошковую смесь 10 в плиту пресс-формы 2, как показано на ФИГ. 2A. Порошковую смесь 10 трамбуют или перемещают вглубь плиты пресс-формы 2 при помощи верхнего формовочного устройства 1, как показано на ФИГ. 2B, для образования таблетированной формы 10a. Затем поверх таблетированной формы 10а засыпают порошковую смесь 11. После этого формовочные устройства 1 и 3, плиту пресс-формы 2, таблетированную форму 10а и порошковую смесь 11 перемещают в блок прессования и РЧ-нагрева, как показано на ФИГ. 2E. РЧ-нагревание производят как описано выше на ФИГ. 1C, и изготавливают многослойную таблетку 12, как показано на ФИГ. 2F и 2G. Хотя на фигуре показана двухслойная таблетка, можно ввести несколько дополнительных слоев, добавляя дополнительные порошковые смеси на плиту пресс-формы 2.

На ФИГ. 3A-3G представлен другой вариант осуществления изобретения, в котором в таблетированную форму 20а вводят предварительно полученные вставки 30 и 31, как показано на ФИГ. 3A-3D. Затем формовочные устройства 1 и 3, плиту пресс-формы 2, таблетированную форму 20 и предварительно полученные вставки 30 и 31 перемещают в блок прессования и РЧ-нагрева, как показано на ФИГ. 3E. РЧ-нагревание производят, как описано выше на ФИГ. 1C, и изготавливают многокомпонентную таблетку 40, как показано на ФИГ. 2F и 2G.

На ФИГ. 4A и 4B представлены два изображения станка с делительно-поворотным столом 195, разработанного для производства больших количеств таблеток. В частности, представленное устройство выполнено с возможностью производства хрупких таблеток с минимальным риском их повреждения во время производственного процесса. Данный вариант осуществления настоящего изобретения включает делительный стол 170, имеющий четыре набора плит пресс-форм 175 с шестнадцатью отверстиями в каждой, дозатор порошка 100, РЧ-генератор 150, корпус машины 140, подвижные узлы РЧ-электрода 120 и 130, нижний формовочный узел 110, верхний формовочный узел 210, блок выталкивания таблеток 160, систему привода делительного устройства 180, блистерное упаковочное полотно 190 и рулон материала для запечатывания блистеров 191.

На фиг. 5A представлен вид сверху устройства в положении останова. На фиг. 5B представлен вид сверху устройства в момент, когда делительный стол 170 осуществляет поворот между блоками в направлении A. На фиг. 6A представлен вид в разрезе нижнего формовочного узла 110 в положении, соответствующем началу производственного цикла. Нижние формовочные устройства 111, изготовленные из электропроводящего металлического материала, например, из латуни или нержавеющей стали, зафиксированы в опорной пластине 112 (изготовленной, например, из алюминия или стали). Нагревательный блок 117 прикреплен к опорной пластине 112 и содержит каналы для жидкой среды 117b. Циркуляцию нагревательной (или необязательно охлаждающей) жидкой среды в нагревательном блоке 117 обеспечивают через соединение с гибкими шлангами 119a и 119b, которые образуют линию подачи и отвода. Нагревание также может осуществляться с помощью патронных электрических нагревательных элементов или иными подходящими способами (не показано). К опорной пластине прикреплен опорный ролик 114 и линейный подшипник 113. К делительному столу 170 прикреплен направляющий вал 116. Опорная пластина и формовочные устройства 111 могут перемещаться вверх или вниз в соответствии с профилем барабанного кулачка 115, по которому прокатывается опорный ролик 114. Также показана плита пресс-формы 171, изготовленная из электро- и РЧ-изоляционного материала, например, тефлона, ультравысокомолекулярного пластика или керамики. Это необходимо для предотвращения короткого замыкания в случае размещения электропроводящих формовочных устройств в радиочастотном электрическом поле на последующих этапах. Формовочная полость 171a на данном этапе технологического процесса показана пустой.

На фиг. 6B представлено поперечное сечение блока дозатора порошка 100 устройства. В данном блоке порошковая смесь 101 под действием силы тяжести подается в плиту пресс-формы 171. Путем поднятия или опускания подвижного кулачкового сегмента 118 в направлении B можно регулировать объем формовочной полости 171a, меняя расстояние, на которое нижние формовочные устройства 111 входят в плиту пресс-формы 171. Такая возможность регулировки объема позволяет выбрать точную дозу порошковой смеси для изготовления таблетки желаемой массы. Когда делительный стол отходит от блока дозатора порошка, кромка дозатора 102 соскребает порошок с плиты пресс-формы 171, формируя ровную поверхность относительно поверхности плиты пресс-формы 171.

На фиг. 7 представлен вид в разрезе блока РЧ-излучения устройства. РЧ-генератор 150 на данной фигуре показан символически. В одном варианте осуществления РЧ-генератор 150 представляет собой генератор свободных колебаний. Как правило, он состоит из мощной вакуумной лампы (например, триода) и источника питания постоянного тока от 1000 до 8000 вольт, подключенного между катодом и пластиной (анодом). Колебательный контур подает синусоидальный сигнал на управляющую сетку и электроды, в результате чего генерируется высоковольтное поле необходимой частоты (как правило, от 13,56 МГц до 27,12 МГц). Примером такого РЧ-генератора 150 является генератор COSMOS модели C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк). В другом варианте осуществления РЧ-облучение производится системой с сопротивлением 50 Ом, состоящей из генератора колебаний заданной формы, подающего радиочастотный сигнал на усилители мощности, подключенные к электродам, и нагрузки в виде цепи согласования полного сопротивления.

На фиг. 7 представлен нижний подвижный РЧ-электрод 121, выполненный с возможностью перемещения в направлении D. На фигуре он показан в нижнем положении. Линейное движение осуществляется приводом линейного перемещения, который, как правило, представлен пневмоцилиндрами или сервомоторами. На фиг. 7 представлены два пневмоцилиндра. Корпуса пневмоцилиндров 141 и 142 оказывают давление на направляющие штанги 144 и 143. К направляющим штангам прикреплены движущиеся плиты 132 и 122, на которые можно в изоляции от электричества монтировать электродные пластины 131 и 121. РЧ-генератор 150 соединен с электродными пластинами 131 и 121 с помощью проводов 185 и 184. Подвижный верхний узел РЧ-электрода 130, выполненный с возможностью перемещения в направлении C, показан в верхнем положении. Верхние формовочные устройства 133, опорная пластина 134 и нагревательный блок 135 прикреплены к подвижной РЧ-электродной пластине 131 и, следовательно, двигаются вместе с ней вверх и вниз. Порошковая смесь 101 находится в плите пресс-формы 171.

На фиг. 8 представлен вид в разрезе того же блока РЧ-излучения, но РЧ-электроды 131 и 121 показаны напротив соответствующих формовочных узлов 133 и 111 для прессования и РЧ-облучения порошковой смеси 101 для образования таблетки 101a. После прекращения РЧ-облучения отводят подвижные РЧ-электродные пластины и перемещают делительную пластину 170, плиту пресс-формы 171 и нижний формовочный узел 110 на следующий блок.

На фиг. 9 представлен вид в разрезе блока выталкивания таблеток 160. Выталкивающие шпильки 161 прикреплены к подвижной плите 162 (подвижной в направлении E), приводимой в движение приводным узлом 163 (который может быть, например, линейным сервомотором, пневмоцилиндром или другим подходящим приводом). Приводной стержень 166 соединен с подвижной плитой 162. Линейный подшипник 164 и направляющая штанга 165 придают жесткость и опору приводной плите 162 и предотвращают разрушительные боковые нагрузки, создаваемые при выталкивающем действии привода 163. Под плитой пресс-формы 171 показана блистерная упаковка 190.

На фиг. 10 представлен вид в разрезе того же узла после проталкивания готовых таблеток 101a с помощью выталкивающих шпилек 161 через плиту пресс-формы 171. Непосредственное попадание таблетки в блистер позволяет избежать разрушения таблетки, вероятность которого существует при использовании традиционных способов, таких как подача или сброс таблеток в транспортировочные емкости.

В одном варианте осуществления перед введением сыпучей порошковой смеси в формовочную полость добавляют смазывающее вещество. Смазывающее вещество может быть жидким или твердым. Допустимые смазывающие вещества включают, помимо прочего, твердые смазывающие вещества, такие как стеарат магния, крахмал, стеарат кальция, стеарат алюминия и стеариновая кислота; или жидкие смазывающие вещества, включающие, помимо прочего, симетикон, лецитин, растительное, оливковое или минеральное масло. В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество добавляют в процентном соотношении к весу таблетки менее 5%, например, менее 2% или, например, менее 0,5%. В некоторых вариантах осуществления присутствие гидрофобного смазывающего вещества может быть неблагоприятным и приводить к ухудшению рассасывания или растворения таблетки. В одном варианте осуществления таблетка по существу не содержит гидрофобного смазывающего вещества. К гидрофобным смазывающим веществам относятся стеарат магния, стеарат кальция и стеарат алюминия.

Нагревание таблетированной формы с образованием таблетки

В ходе технологического процесса для нагревания водосодержащего соединения можно использовать различные формы излучения. К допустимым источникам излучения относятся, в том числе, конвекция, радиочастотное излучение, микроволновое излучение, УФ-излучение, инфракрасное, индукционное, лазерное излучение и ультразвук. В одном варианте осуществления используется радиочастотное излучение. Радиочастотным нагреванием, как правило, называется нагревание электромагнитным полем с частотой от приблизительно 1 МГц до приблизительно 100 МГц. В одном варианте осуществления настоящего изобретения РЧ-излучение имеет частоту в диапазоне от приблизительно 1 МГц до приблизительно 100 МГц (например, от приблизительно 5 МГц до 50 МГц, например, от приблизительно 10 МГц до приблизительно 30 МГц). Генераторы РЧ-излучения хорошо известны специалистам в данной области техники. К примерам допустимых РЧ-генераторов относятся, помимо прочего, генератор COSMOS модели C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк).

Излучение (например, РЧ-излучение) используют для нагревания водосодержащего соединения. Твердость и (или) тип таблетки (таблетка для рассасывания в полости рта или мягкая жевательная таблетка) может зависеть от степени прессования, типа и количества водосодержащего соединения и количества излучения.

В одном варианте осуществления при применении РЧ-излучения верхнее и нижнее формовочные устройства являются электродами (например, их подключают к источнику РЧ-излучения в рабочем состоянии), через которые осуществляется подача РЧ-излучения к таблетированной форме. В одном варианте осуществления предусмотрен непосредственный контакт между по меньшей мере одним РЧ-электродом (например, формовочным устройством) и таблетированной формой. В другом варианте осуществления не предусмотрен непосредственный контакт между по меньшей мере одним РЧ-электродом (например, формовочным устройством) и таблетированной формой. В одном варианте осуществления РЧ-электроды непосредственно соприкасаются с поверхностью таблетированной формы в процессе РЧ-облучения. В другом варианте осуществления РЧ-электроды не соприкасаются (например, находятся на расстоянии от приблизительно 1 мм до приблизительно 1 см от поверхности таблетированной формы) в процессе РЧ-облучения.

В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют в момент образования таблетированной формы. В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют сразу же после образования таблетированной формы. В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют после извлечения таблетированной формы из пресс-формы.

В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют в течение времени, достаточного для нагрева по существу всего (например, по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%, например, всего) водосодержащего материала в указанной таблетированной форме до температуры выше его температуры дегидратации. В одном варианте осуществления РЧ-излучение применяют в течение времени, достаточного для нагрева только части (например, менее 75%, например, менее 50%, например, менее 25%) водосодержащего материала в таблетированной форме, например, только на одном участке таблетированной формы, например, снаружи таблетированной формы.

В альтернативных вариантах осуществления изобретения формовочные устройства могут быть выполнены с возможностью локализованного нагрева, а также могут быть выполнены с возможностью придания определенной формы электрическому полю, образующемуся между устройствами. На фиг. 11A представлена одна из таких конфигураций. РЧ-генератор 200 подключают к пластинам РЧ-электродов 201 и 202. Формовочные устройства 205 и 204 выполнены из электропроводящего материала и имеют накладки 207 и 208, изготовленные из электро- и РЧ-изоляционного материала, например, керамики, тефлона, полиэтилена или полиэтилена высокой плотности. Плита пресс-формы 203 также изготовлена из электро- и РЧ-изоляционного материала. Такая конфигурация позволяет создать большее расстояние между проводящими формовочными устройствами для ослабления электрического поля, что является предпочтительным для изготовления тонких таблеток без риска образования электрической дуги, которая может повредить продукт и оборудование. На фиг. 11B представлена аналогичная конфигурация, но с формовочными устройствами 210 и 211, имеющими, соответственно, углубления со вставками 213 и 212, изготовленными из электро- и РЧ-изоляционного материала. При такой геометрии в процессе производства таблетки в зоне расположения вставок 213 и 212 нагрев будет меньше, поскольку электрическое поле ослабевает из-за увеличения расстояния между проводящими зонами 211 и 210. Фиг. 11C аналогична фиг. 11B, только геометрия в этом случае обратная, и при производстве таблеток нагрев будет больше в центральной части, поскольку вставки 216 и 217 находятся на периферии соответствующих формовочных устройств 214 и 215. На фиг. 11D представлен другой вариант осуществления, в котором плита пресс-формы состоит из электропроводящего компонента 221 и электроизоляционного компонента 222 и изготовлена из электро- и РЧ-изоляционного материала. Формовочные устройства 219 и 218 являются электропроводящими, но формовочное устройство 218 дополнительно содержит второй электроизоляционный компонент 220, расположенный вокруг поверхности верхнего формовочного устройства 218, соприкасающегося с таблетированной формой 206. Такая конфигурация создает электрическое поле и соответствующие зоны нагрева, преимущественно относящиеся к электропроводящим зонам плиты пресс-формы.

Фиг. 12A аналогична фиг. 11D, за исключением того, что плита пресс-формы 233 в данном варианте осуществления полностью выполнена из электропроводящего материала. На фиг. 12B и 12C представлены два варианта осуществления, в которых плита пресс-формы содержит соответствующие электропроводящие центральные части 245 и 254 и соответствующие внешние части 244/246 и 252/253, изготовленные из электро- и РЧ-изоляционного материала. На фиг. 12B дополнительно показан изоляционный компонент 220, расположенный вокруг поверхности нижнего формовочного устройства 219. На фиг. 12D представлен еще один вариант осуществления, в котором формовочные устройства 263 и 262 изготовлены из электро- и РЧ-изоляционного материала. Части плиты пресс-формы 264 и 265 изготовлены из электро- и РЧ-изоляционного материала, но две соответствующие электропроводящие части 267 и 266 подключены к цепи РЧ-генератора 200. При такой конфигурации электрическое поле воздействует в горизонтальном направлении поперек таблетированной формы 206.

Как указано выше, расстояние между электропроводящими частями формовочного устройства сильно влияет на напряженность поля и нагревательный эффект. Для изготовления таблетки с равномерным прогревом и структурой желательно, чтобы формовочные устройства были равноудалены друг от друга. На фиг. 13A и 13B представлена такая конфигурация. В данном варианте осуществления показаны волнообразные формовочные устройства 270 и 273, позволяющие формировать в плите пресс-формы 271 таблетку 272 уникального вида. Профили поверхностей формовочных устройств равноудалены друг от друга на расстояние X.

На фиг. 14 представлен вариант осуществления, в котором для изготовления таблетки 282 применяют неравномерный нагрев. В данном варианте осуществления изготавливают таблетку с твердыми и мягкими зонами. Формовочные устройства 280 и 281 выполнены с выступами на поверхности, создающими поле высокой напряженности (и больший нагрев) там, где они находятся ближе друг к другу (расстояние Z), и поле более слабой напряженности (и меньший нагрев) там, где они расположены дальше друг от друга (расстояние Y).

В одном варианте осуществления для уменьшения липкости таблетку охлаждают внутри формовочной полости до охлаждения и (или) затвердевания связующего вещества. Охлаждение может быть пассивным (например, при комнатной температуре) или активным (например, при помощи циркулирующего охлаждающего вещества). При использовании охлаждения при помощи циркулирующего охлаждающего вещества, охлаждающее вещество может необязательно циркулировать по каналам в формовочных устройствах (например, пуансонах или плите пуансона) и (или) пресс-форме или плите пресс-формы (например, как описано выше на ФИГ. 6A и 6B). В одном варианте осуществления в технологическом процессе используют плиту пресс-формы, имеющую множество полостей, и верхнюю и нижнюю плиты пуансона, имеющие множество верхних и нижних пуансонов для одновременного формования множества таблеток, при этом плиты активно охлаждают.

В одном варианте осуществления предусмотрена одна порошковая смесь, из которой получают таблетированную форму, которую затем нагревают под действием РЧ-излучения. В другом варианте осуществления таблетку изготавливают по меньшей мере из двух порошковых смесей, при этом по меньшей мере одну порошковую смесь отверждают под действием РЧ-излучения, и по меньшей мере одну композицию не отверждают под действием РЧ-излучения. В процессе отвердевания под действием РЧ-излучения в такой таблетированной форме образуют две или более зон с разной степенью отверждения. В одном варианте осуществления периферийная область таблетированной формы отверждается, а центральная область таблетированной формы не отверждается. Изменение центра РЧ-нагрева и формы РЧ-электродов способствует концентрации тепла, подводимого к таблетированной форме, для создания более мягких или более твердых областей в готовой таблетке.

В одном варианте осуществления РЧ-излучение сочетают со вторым источником тепла, включая, помимо прочего, инфракрасный, индукционный или конвекционный нагрев. В одном варианте осуществления введение второго источника нагрева особенно применимо, если в порошковой смеси присутствует вторичное, не расплавляемое РЧ-излучением связующее вещество.

В одном варианте осуществления порошковая смесь герметично закрыта внутри камеры в ходе этапа облучения для обеспечения локализации и распределения воды по порошковой смеси. В одном варианте такого осуществления герметичная камера состоит из пресс-формы и по меньшей мере одного источника тепла (например, РЧ-электрода). В одном варианте осуществления при вскрытии герметичной камеры расплавленную таблетку впоследствии высушивают для удаления воды. Высушивание может осуществляться с помощью указанного источника излучения или иного источника тепла.

В одном варианте осуществления при производстве таблетки используют микроволновое излучение (например, вместо радиочастотного излучения). Микроволновым нагреванием, как правило, называется нагревание электромагнитным полем с частотой от приблизительно 100 МГц до приблизительно 300 ГГц. В одном варианте осуществления настоящего изобретения микроволновое излучение находится в диапазоне частот от приблизительно 500 МГц до приблизительно 100 ГГц (например, от приблизительно 1 ГГц до 50 ГГц, например, от приблизительно 1 ГГц до приблизительно 10 ГГц). Микроволновое излучение используют для нагрева водосодержащего материала. В данном варианте осуществления в устройстве, используемом для изготовления таблетки, используют источник микроволнового излучения и микроволновые электроды.

Вставки в таблетированной форме

В одном варианте осуществления перед облучением в таблетированную форму вводят вставку. Примерами могут быть твердые прессованные формы или шарики с жидким содержимым. Введение такой вставки показано на фиг. 3A-3G.

В одном варианте осуществления фармацевтически активное вещество имеет форму гелевого шарика с жидким или полужидким наполнением. Гелевый(ые) шарик(и) вводят в состав порошковой смеси. В одном варианте осуществления таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, имеет дополнительное свойство: при ее производстве не используется этап сильного прессования, что позволяет использовать деформируемые частицы или шарики с жидким или полужидким наполнением, поскольку из-за использования более низкого давления они не будут разрываться на этапе прессования. Стенки таких шариков могут содержать гелеобразующие вещества, такие как желатин, геллановая камедь, ксантановая камедь, агар, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, полимеры или полисахариды, включая, помимо прочего, альгинат натрия, альгинат кальция, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу и пуллулан, полиэтиленоксид, а также крахмалы. Стенки шариков могут дополнительно содержать пластификатор, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат и трибутилцитрат. Фармакологически активное вещество может быть растворено, суспендировано или диспергировано в материале наполнителя, например, помимо прочего, в кукурузном сиропе с высоким содержанием фруктозы, сахарах, глицерине, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле или в маслах, например, помимо прочего, в растительном, оливковом или минеральном масле.

В одном варианте осуществления при применении РЧ-излучения вставка по существу не содержит ингредиентов, поглощающих РЧ-излучение, и в этом случае применение РЧ-излучения не приводит к существенному нагреванию самой вставки. В других вариантах осуществления вставка содержит ингредиенты, нагревающиеся под действием РЧ-излучения, и, следовательно, такие вставки можно использовать для размягчения или расплавления водосодержащего материала и (или) плавкого связующего вещества.

Многослойная таблетка

В некоторых вариантах осуществления таблетка включает по меньшей мере два слоя, например, с разными типами и (или) концентрациями водосодержащего материала и (или) других ингредиентов или разными концентрациями фармацевтически активных веществ. Такой вариант осуществления представлен на ФИГ. 2A-2D. В одном варианте осуществления таблетка включает два слоя, один из которых рассасывается в полости рта, а другой предназначен для жевания или глотания. В одном варианте осуществления один слой содержит водосодержащий материал, а другой слой не содержит водосодержащего материала. В одном варианте осуществления один слой подвергают прессованию при более высоком давлении, чем другой слой. В одном варианте осуществления оба слоя содержат одинаковое количество водосодержащего материала, но разное количество фармацевтически активных веществ и (или) других вспомогательных веществ. В одном варианте осуществления все свойства двух слоев идентичны, за исключением того, что они имеют разный цвет.

Шипучая пара

В одном варианте осуществления порошковая смесь дополнительно содержит одну или несколько шипучих пар. В одном варианте осуществления шипучая пара содержит одно вещество из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и одно вещество, выбранное из группы, состоящей из лимонной кислоты, оксиянтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и альгиновой кислоты.

В одном варианте осуществления общее содержание шипучей(их) пары (пар) в порошковой смеси или таблетке составляет от приблизительно 2 до приблизительно 20% вес., например, от приблизительно 2 до приблизительно 10% вес. от общего веса порошковой смеси или таблетки.

Таблетка для рассасывания в полости рта

В одном варианте осуществления изобретения таблетка выполнена с возможностью рассасывания в полости рта в течение менее приблизительно 60 секунд после ее помещения на язык, например, менее приблизительно 45 секунд, например, менее приблизительно 30 секунд, например, менее приблизительно 15 секунд.

В одном варианте осуществления таблетка соответствует требованиям, предъявляемым к таблеткам для рассасывания в полости рта, как определено в проекте руководства Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, опубликованном в апреле 2007 года. В одном варианте осуществления таблетка соответствует двойному определению таблеток для рассасывания в полости рта, включая следующие критерии: 1) твердая таблетка содержит лекарственные вещества и быстро рассасывается при помещении на язык, как правило, в течение нескольких секунд, 2) может рассматриваться как твердая лекарственная форма для перорального применения, которая быстро рассасывается в полости рта, при этом время ее рассасывания in vitro составляет приблизительно 30 секунд или менее при проведении анализа путем тестирования на рассасывание, установленного в Фармакопее США (USP) для конкретного(ых) лекарственного(ых) препарата(ов).

Дополнительная съедобная часть

В одном варианте осуществления таблетка используется с другой съедобной лекарственной формой. В одном варианте осуществления эта съедобная лекарственная форма представляет собой карамель или прессованное кольцо, удерживающее порошковую смесь на этапе прессования и (или) нагрева.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения внешняя форма из карамели может быть выполнена с использованием универсальной линии для производства карамели с начинкой или леденцовой карамели, включающей последовательное вытягивание карамельной массы, ее раскатывание, последующее разрезание и штамповку при помощи специальных форм. Карамельная часть содержит один или несколько сахаров, выбранных из группы, состоящей из изомальта, сахарозы, декстрозы, кукурузного сиропа, лактитола и ликазина. В одном варианте осуществления карамельная часть содержит по меньшей мере 50% (например, по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 90%) вес. такого(их) сахара(ов).

В одном варианте осуществления внешняя съедобная форма содержит фармацевтически активное вещество, а находящаяся внутри таблетка содержит вторую часть такого же фармацевтически активного вещество, что и во внешней съедобной форме. В одном варианте осуществления внешняя съедобная форма содержит фармацевтически активное вещество, а находящаяся внутри таблетка содержит иное фармацевтически активное вещество, чем во внешней съедобной форме. В одном варианте осуществления внешняя съедобная форма рассасывается по меньшей мере в 10 раз быстрее, например, по меньшей мере в 20 раз быстрее, чем внутренняя таблетка. Первая и вторая части могут быть одинаковыми или разными.

В одном варианте осуществления таблетка, состоящая из внешней съедобной формы и внутренней таблетки, имеет покрытие немедленного высвобождения из сахаров или пленочное покрытие. В одном варианте осуществления при производстве таблетки этап, следующий после сплавления (нагревания) и последующего охлаждения таблетки, должен включать этап, на котором таблетку покрывают пленочной или сахарной оболочкой с использованием поддона для нанесения оболочки.

Твердость/плотность таблетированной формы/таблетки

В одном варианте осуществления таблетку изготавливают таким образом, что она является относительно мягкой (например, способной рассасываться в полости рта или жеваться). В одном варианте осуществления твердость таблетки предпочтительно составляет менее приблизительно 29 Н/см2 (3 тыс. фунтов на кв. см (тыс. ф/см2)) (например, менее приблизительно 20 (2 тыс. ф/см2), например, менее приблизительно 9,8 Н/см2 (1 тыс. ф/см2)).

В данной области термин «твердость» обозначает разрушающую нагрузку в диаметральном направлении, измеряемую с помощью традиционных фармацевтических анализаторов твердости, например, с помощью прибора Schleuniger. Для сравнения значений для таблеток различных размеров необходимо нормализовать разрушающую нагрузку к площади излома. Данное нормализованное значение, выраженное в Н/см2 (тыс. ф/см2), иногда в данной области называют пределом прочности таблетки. Общее описание процесса оценки твердости таблетки можно найти в публикации Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Volume 2, 2.sup.nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, стр. 213-217, 327-329.

Более предпочтительная оценка твердости таблетки, составляющей предмет настоящего изобретения, основана на использовании анализатора текстуры TA-XT2i, оснащенного зондом с плоским торцом диаметром 7 миллиметров и настроенного на измерение силы сжатия и формирование отчета о результатах в граммах. Зонд совершает движения со скоростью 0,05 мм в секунду на глубину 2 мм. Регистрируют максимальное значение силы сжатия. В одном варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, составили менее 10000 грамм (например, менее приблизительно 1000 грамм, например, менее приблизительно 700 грамм). В одном варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, находились в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 6000 грамм, например, от приблизительно 100 до приблизительно 1000 грамм, например, от приблизительно 75 до приблизительно 700 грамм с погрешностью ±50 грамм. В другом варианте осуществления измеренные значения силы для таблеток составили менее 700 грамм.

В одном варианте осуществления плотность таблетки составляет менее приблизительно 2 г/куб. см (например, менее приблизительно 0,9 г/куб. см, например, менее приблизительно 0,8 г/куб. см, например, менее приблизительно 0,7 г/куб. см). В одном варианте осуществления разница в плотности порошкового материала после прессования составила менее приблизительно 40 процентов (например, менее приблизительно 25 процентов, например, менее приблизительно 15 процентов).

Покрытия таблеток

В одном варианте осуществления таблетка имеет дополнительное наружное покрытие (например, светопроницаемое покрытие, такое как прозрачное покрытие), способствующее снижению хрупкости таблетки. Допустимые материалы для светопроницаемых покрытий включают, помимо прочего, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, смеси и сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, а также смеси указанных веществ. Таблетки, составляющие предмет настоящего изобретения, могут содержать покрытие, составляющее от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 процентов или от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 процентов от общего веса таблетки.

Обработка поверхности таблетки

В одном варианте осуществления поверхность таблетированной формы и (или) таблетки дополнительно обрабатывали путем применения энергии (например, конвекционного, инфракрасного или РЧ-воздействия) для размягчения или расплавления материала на поверхности таблетки, а затем охлаждали активно или пассивно, чтобы сделать текстуру поверхности еще более гладкой, усилить глянцевый блеск поверхности таблетки, снизить хрупкость таблетки и (или) нанести маркировку для идентификации. В одном варианте осуществления поверхность таблетки дополнительно облучали инфракрасным излучением, при этом большая часть (по меньшей мере 50 процентов, например, по меньшей мере 90 процентов, например, по меньшей мере 99 процентов) инфракрасного излучения приходилась на длину волн в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров, например, от приблизительно 0,8 до приблизительно 3,5 микрометров (например, с использованием фильтра с определенной длиной волны). В одном варианте осуществления источником инфракрасного излучения служила кварцевая лампа с параболическим рефлектором (например, для усиления излучения) и фильтром для удаления нежелательных частот. К примерам подобных источников энергии относится устройство SPOT IR 4150 (производства компании Research, Inc., г. Иден-Прери, штат Миннесота).

Применение таблетки

Для введения фармацевтически активного вещества могут быть использованы глотательные, жевательные таблетки или таблетки для рассасывания в полости рта.

В одном из примеров осуществления настоящего изобретения заявляется способ лечения патологического состояния, а именно способ, включающий пероральное применение вышеописанной таблетки, в котором такая таблетка включает дозу фармацевтически активного вещества, эффективную для лечения данного патологического состояния. Примеры таких состояний включают, помимо прочего, боль (например, головные боли, мигрени, боли в горле, спазмы, боли в спине и миалгии), жар, воспаление, патологические состояния верхних дыхательных путей (например, кашель и заложенность), инфекции (такие как бактериальные и вирусные инфекции), депрессию, сахарный диабет, ожирение, патологии сердечно-сосудистой системы (такие состояния, как повышение уровня холестерина, триглицеридов и артериального давления), патологические состояния желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, диарея, синдром раздраженного кишечника и повышенное газообразование), нарушения сна, остеопороз и никотиновую зависимость.

В одном варианте осуществления описан способ лечения заболевания верхних дыхательных путей, в котором фармацевтически активное вещество выбрано из группы, состоящей из фенилэфрина, цетиризина, лоратидина, фексофенадина, дифенгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, клофедианола и псевдоэфедрина.

В данном варианте осуществления «стандартная доза», как правило, сопровождается указаниями по дозировке, в которых пациенту рекомендуется принимать фармацевтически активное вещество в количестве, составляющем множество стандартных доз, например, в зависимости от возраста или веса пациента. Как правило, фармацевтически активное вещество входит в объем стандартной дозы в количестве, достаточном для оказания терапевтического эффекта для пациента, соответствующего указанным минимальным параметрам. Так, подходящие объемы стандартной дозы могут включать одну таблетку.

Примеры

Некоторые конкретные варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются следующими примерами. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными рамками данных примеров.

ПРИМЕР 1

Получение порошковой смеси, содержащей ацетаминофен

Порошковую смесь с ацетаминофеном для изготовления таблетки для рассасывания в полости рта, содержащую ингредиенты, представленные в таблице 1, получают следующим способом:

Таблица 1
Композиция порошковой смеси с покрытым ацетаминофеном
Ингредиент г/партия мг/таблетка
Моногидрат декстрозы 6,14 552,78
Мальтодекстрин 0,6 54
Сукралоза NF 0,06 5,4
D&C желтый № 10 Al Lake 0,01 0,54
Покрытый ацетаминофен (91%)* 1,94 174,78
Перечная мята 0,1 9
Натрий фосфорнокислый двузамещенный семиводный USP** 0,75 67,5
Полиэтиленоксид NF 0,4 36
Итого 10 900
* Производства компании Eurand, г. Видалия, штат Огайо.
** Na2HPO4·7H2O. Производства компании Dow Corporation, г. Мидленд, штат Мичиган.

Каждый ингредиент просеивают через сито 30 меш, помещают все ингредиенты вместе в пластиковую бутыль объемом 500 куб. см и перемешивают путем вращения от донышка к крышке в течение 5 минут.

ПРИМЕР 2

Производство таблетки для рассасывания в полости рта, содержащей ацетаминофен

Часть порошковой смеси из примера 1 помещали в формовочную полость (диаметром 1,27 см (1/2 дюйма)) плиты пресс-формы, изготовленной из тефлона (электроизоляционный материал). Затем порошковую смесь утрамбовали между верхней и нижней металлическими формовочными устройствами с плоским торцом, в результате чего она приобрела форму, соответствующую поверхностям формовочных устройств. Значение давления при трамбовке, как правило, находилось в диапазоне от 0,069 (10) до приблизительно 0,34 МПа (50 фунтов на кв. дюйм). После этого формовочные устройства, плиту пресс-формы и таблетированную форму поместили между верхним РЧ-электродом и нижним РЧ-электродом, подключенным к нагревательному РЧ-модулю, содержащему РЧ-генератор COSMOS модели C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк) с выходной мощностью 4 кВт, частотой 27 МГц и вакуумным конденсатором 140. Формовочные устройства нагревали циркулирующей водой при температуре 57°C. Верхний РЧ-электрод ввели в контакт с верхним формовочным устройством, а нижний РЧ-электрод ввели в контакт с нижним формовочным устройством. Нагревательный РЧ-модуль включали на время от 2 до 5 секунд. Затем изготовленную таблетку выталкивали из плиты пресс-формы с помощью нижнего формовочного устройства.

ПРИМЕР 3

Получение внешней съедобной кольцевидной части с расплавленной внутренней частью таблетки для рассасывания в полости рта

(a) Получение внешней съедобной кольцевидной части

Все материалы, указанные ниже в таблице 2, вручную просеивали через сито 30 меш. Полтора (1,5) кг полученной смеси помещали в V-образный миксер емкостью 4 кварты и перемешивали в течение 5 минут.

Таблица 2
Ингредиенты Весовой процент
(по весу)
Вес (мг)
Сорбит 5 50
Сжимаемая сахароза* * 92,75 927,5
Ментол 1 10
Ароматизатор перечной мяты 0,5 5
Стеарат магния 0,75 7,5
ИТОГО 100 1000
* Производства компании Domino Specialty Ingredients, г. Балтимор, штат Мэриленд.

Четыреста грамм (400 г) полученной смеси извлекали из миксера и подвергали компрессионной обработке при помощи ротационного таблеточного пресса, при скорости вращения 60 оборотов в минуту с использованием 1,91 см (3/4 дюйма) устройства для кольцевидных таблеток для получения плоских колец, имеющих пустые центральные части размером ½ дюйма и весом 1000 мг, твердость в пределах не менее 147 Н/см2 (15 тыс. фунтов/см2) и толщина приблизительно 0,508 см (0,20 дюймов).

(b) Получение внутренней части таблетки для рассасывания в полости рта

Порошковую смесь с лоратадином немедленного высвобождения для изготовления таблетки для рассасывания в полости рта, содержащую ингредиенты, перечисленные в таблице 3, получают следующим образом:

Таблица 3
Гранулированная смесь г/партия мг/таблетка
Моногидрат декстрозы 86,67 433,3
Гидрат гидрофосфата натрия 9,62 48,1
Сукралоза USP 0,6 3
Ароматизатор 1,12 5,6
Лоратадин 2 10
Итого 100 500

Моногидрат декстрозы, сукралозу и ароматизатор просеяли через сито 30 меш, поместили в пластиковую бутыль объемом 500 куб. см и перемешивали путем вращения от донышка к крышке в течение 5 минут. Добавляли лоратадин и гидрат гидрофосфата натрия и перемешивали путем вращения от донышка к крышке в течение еще 3 минут.

(c) Получение внешней съедобной кольцевидной части с расплавленной внутренней частью таблетки для рассасывания в полости рта

Полученную на этапе (b) порошковую смесь далее извлекли из миксера. Полученные на этапе (a) внешние съедобные кольцевидные части по отдельности поместили в формовочную полость плиты пресс-формы, как описано в примере 2. Далее порошковую смесь, полученную на этапе (b), поместили в центральную часть кольцевидных частей и аккуратно утрамбовали под нагрузкой 45,4 кг (100 фунтов) для получения лекарственной формы с общим весом 1500 мг. Далее верхнее формовочное устройство поместили на расстоянии приблизительно 1 см над поверхностью лекарственной формы и активировали РЧ-электроды на период времени от 2 до 5 секунд, как описано в примере 2. Затем изготовленную таблетку выталкивали из плиты пресс-формы с помощью нижнего формовочного устройства.

Предполагается, что хотя изобретение описано подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает сферу использования изобретения, которую определяет область, указанная в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации определяются указанными пунктами формулы изобретения.


ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
ПРОИЗВОДСТВО ТАБЛЕТКИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕСС-ФОРМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ С ВОДОСОДЕРЖАЩИМ МАТЕРИАЛОМ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 91 items.
10.01.2013
№216.012.1752

Гигиеническая прокладка, включающая обращенные к телу выступы для предотвращения бокового протекания и наклонно расположенные рельефные каналы

Изобретение относится к гигиенической прокладке, включающей защитный слой, барьерный слой, адсорбирующую сердцевину, расположенную между ними, а также первый и второй рельефные рисунки, включающие первые и вторые расположенные на расстоянии части. Каждая из первой и второй частей первого...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471462
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.1764

Твердые или полужидкие дозированные формы с модифицированным высвобождением

Изобретение относится к медицине и касается твердой или полужидкой фармацевтической дозированной формы, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное соединение, а именно производное пропионовой кислоты - ибупрофен, вместе со вторым активным ингредиентом, имеющим более короткое...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471480
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1b4a

Гигиеническая прокладка с выступами на внешней стороне и изогнутыми рельефными каналами

Изобретение относится к абсорбирующим гигиеническим прокладкам, в частности к гигиеническим прокладкам с улучшенными параметрами впитывания по продольному направлению изделия. Гигиеническая прокладка включает первый рельефный узор, который включает первое и второе множество изогнутых каналов, и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472480
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.03.2013
№216.012.2dc9

Узловязальное устройство

Группа изобретений относится к устройству и способу для завязывания узлов на конце шнура. Устройство для завязывания узлов содержит фиксированную пластину узловязателя, основную пластину узловязателя и дополнительную пластину узловязателя, устройство натяжения шнура и устройства протягивания...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477252
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.07.2013
№216.012.5342

Композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы

Изобретение характеризует способ получения таблеток с покрытием путем погружения ядра, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого ядра с нанесенным на него покрытием до образования наружного слоя покрытия на ядре. Жидкое покрытие включает по меньшей мере один вид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486917
Дата охранного документа: 10.07.2013
27.07.2013
№216.012.5906

Ингалятор

Изобретение относится к медицинской технике. Ингалятор содержит корпус ингалятора, содержащий пространство для размещения контейнера, содержащего сухой порошок, вибрационный элемент, канал для потока, электронную схему для электрического приведения в действие вибрационного элемента. Контейнер...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488411
Дата охранного документа: 27.07.2013
20.09.2013
№216.012.6a43

Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой быстрорастворимый или быстрораспадающийся препарат на основе пленки, содержащей большое количество (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активного(ых) вещества(в), и способам его получения. Изобретение представляет собой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492854
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.10.2013
№216.012.7855

Композиции, пригодные для отбеливания зубов

Группа изобретений относится к композициям для отбеливания зубов в жидкокристаллической или микроэмульсионной форме и способам их использования. Композиция содержит средство для отбеливания зубов в количестве, в котором оно эффективно для отбеливания зубов, гидрофильную фазу, содержащую воду,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496467
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.11.2013
№216.012.7c47

Устройство теплового лечения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим устройствам для купирования боли. Портативное устройство теплового лечения содержит термический резервуар, содержащий термический состав, включающий железный порошок, обеспечивающий контраст температур по меньшей мере 10 градусов Цельсия по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497488
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.12.2013
№216.012.8829

Камера охлаждения

Изобретение касается способа производства прочного и гибкого листового материала, используемого в производстве впитывающих изделий. Способ включает следующие этапы: нанесение воскообразной композиции на ткань для получения вощеной ткани; протягивание вощеной ткани через по меньшей мере один...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500539
Дата охранного документа: 10.12.2013
Showing 1-10 of 73 items.
10.01.2013
№216.012.1752

Гигиеническая прокладка, включающая обращенные к телу выступы для предотвращения бокового протекания и наклонно расположенные рельефные каналы

Изобретение относится к гигиенической прокладке, включающей защитный слой, барьерный слой, адсорбирующую сердцевину, расположенную между ними, а также первый и второй рельефные рисунки, включающие первые и вторые расположенные на расстоянии части. Каждая из первой и второй частей первого...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471462
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.1764

Твердые или полужидкие дозированные формы с модифицированным высвобождением

Изобретение относится к медицине и касается твердой или полужидкой фармацевтической дозированной формы, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное соединение, а именно производное пропионовой кислоты - ибупрофен, вместе со вторым активным ингредиентом, имеющим более короткое...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471480
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1b4a

Гигиеническая прокладка с выступами на внешней стороне и изогнутыми рельефными каналами

Изобретение относится к абсорбирующим гигиеническим прокладкам, в частности к гигиеническим прокладкам с улучшенными параметрами впитывания по продольному направлению изделия. Гигиеническая прокладка включает первый рельефный узор, который включает первое и второе множество изогнутых каналов, и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472480
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.03.2013
№216.012.2dc9

Узловязальное устройство

Группа изобретений относится к устройству и способу для завязывания узлов на конце шнура. Устройство для завязывания узлов содержит фиксированную пластину узловязателя, основную пластину узловязателя и дополнительную пластину узловязателя, устройство натяжения шнура и устройства протягивания...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477252
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.07.2013
№216.012.5342

Композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы

Изобретение характеризует способ получения таблеток с покрытием путем погружения ядра, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого ядра с нанесенным на него покрытием до образования наружного слоя покрытия на ядре. Жидкое покрытие включает по меньшей мере один вид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486917
Дата охранного документа: 10.07.2013
27.07.2013
№216.012.5906

Ингалятор

Изобретение относится к медицинской технике. Ингалятор содержит корпус ингалятора, содержащий пространство для размещения контейнера, содержащего сухой порошок, вибрационный элемент, канал для потока, электронную схему для электрического приведения в действие вибрационного элемента. Контейнер...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488411
Дата охранного документа: 27.07.2013
20.09.2013
№216.012.6a43

Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой быстрорастворимый или быстрораспадающийся препарат на основе пленки, содержащей большое количество (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активного(ых) вещества(в), и способам его получения. Изобретение представляет собой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492854
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.10.2013
№216.012.7855

Композиции, пригодные для отбеливания зубов

Группа изобретений относится к композициям для отбеливания зубов в жидкокристаллической или микроэмульсионной форме и способам их использования. Композиция содержит средство для отбеливания зубов в количестве, в котором оно эффективно для отбеливания зубов, гидрофильную фазу, содержащую воду,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496467
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.11.2013
№216.012.7c47

Устройство теплового лечения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим устройствам для купирования боли. Портативное устройство теплового лечения содержит термический резервуар, содержащий термический состав, включающий железный порошок, обеспечивающий контраст температур по меньшей мере 10 градусов Цельсия по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497488
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.12.2013
№216.012.8829

Камера охлаждения

Изобретение касается способа производства прочного и гибкого листового материала, используемого в производстве впитывающих изделий. Способ включает следующие этапы: нанесение воскообразной композиции на ткань для получения вощеной ткани; протягивание вощеной ткани через по меньшей мере один...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500539
Дата охранного документа: 10.12.2013
+ добавить свой РИД