КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЯ СПОСОБОМ ПОГРУЖЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КРАХМАЛ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ АМИЛОЗЫ

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Твердые желатиновые капсулы традиционно являлись популярной лекарственной формой, отпускаемой по рецепту и без него, а большинство пациентов предпочитали капсулы таблеткам, считая их более удобными для проглатывания. Альтернативой капсулированным продуктам являются каплеты, твердые таблетки удлиненной формы, как правило, покрытые различными полимерами, такими как простые эфиры целлюлозы, для улучшения их внешнего вида, стабильности и проглатываемости. Обычно для нанесения таких полимеров на поверхность таблетки применяют либо раствор в органическом растворителе, либо водный раствор, либо дисперсное напыление. Однако таким таблеткам с напыленным покрытием недостает блестящей поверхности и элегантности твердых желатиновых капсул. Кроме того, коммерчески невозможно напылить покрытие на каплеты так, чтобы на концах покрытие имело разные цвета.

Другой альтернативой капсулированным продуктам являются желатиновые капсулы - элегантные, блестящие, предпочитаемые потребителем лекарственные формы, получаемые путем погружения каждой половины таблетки удлиненной формы в желатиновый раствор двух различных цветов. См. патенты США № 4820524; 5538125; 5685589; 5770225; 5198227 и 5296233, каждый из которых включен в настоящий документ путем ссылки. Аналогичная лекарственная форма, коммерчески доступная как «таблетка в желатиновой оболочке», получается путем погружения каждой половины круглой, выпуклой таблетки в желатиновый раствор двух различных цветов, как описано в патентах США № 5228916, 5436026 и US5679406, каждый из которых включен в настоящий документ путем ссылки.

Однако применение желатина в качестве материала фармацевтического покрытия обнаруживает определенные недостатки и ограничения, в том числе вероятность уменьшения скорости растворения после длительного хранения вследствие поперечного сшивания желатина, а также возможность бактериального обсеменения раствора желатина в процессе приготовления.

Желательно найти материал для покрытия погружением, который не только способен обеспечить элегантность, глянец, сильный блеск предпочитаемой потребителем лекарственной формы, характерные для лекарственных форм с желатиновым покрытием, но и не имеет ограничений, свойственных желатину, в частности тех, что отмечены выше.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления покрытой оболочкой таблетки путем погружения ядра таблетки, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого погруженного ядра для формирования наружной оболочки ядра, где жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один вид крахмала с содержанием по меньшей мере около 50% амилозы по весу упомянутого крахмала.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления покрытой оболочкой таблетки путем погружения ядра таблетки, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого погруженного ядра для формирования наружной оболочки ядра, где жидкое покрытие содержит гороховый крахмал.

Другие аспекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут явствовать из подробного описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается, что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Следующие специфические варианты осуществления изобретения могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не дано иное их определение, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту, работающему в области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие упоминаемые здесь работы включены в настоящий документ путем ссылки. Все используемые здесь процентные отношения, если только нет иных уточнений, указаны по весу.

Определения

В рамках настоящего документа термин «таблетки» относится к прессованным или формованным твердым лекарственным формам любой формы или размера. Термин «каплеты», используемый в настоящем документе, относится к твердым таблеткам удлиненной формы.

Термин «водорастворимый», используемый в настоящем документе применительно к неполимерным материалам, будет означать растворимость от умеренной до очень хорошей, т.е. для растворения одной части неполимерного водорастворимого вещества требуется не более 100 частей воды. См. публикацию Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, р.1625-30 (20^th Ed, 2000). Термин «водорастворимый», используемый в настоящем документе применительно к полимерным материалам, будет означать, что полимеры набухают в воде и могут диспергировать на молекулярном уровне с образованием гомогенной дисперсной формы или коллоидного «раствора».

Жидкое покрытие

Как сказано выше, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления покрытой оболочкой таблетки путем погружения ядра таблетки, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие. Жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один вид крахмала с содержанием по меньшей мере приблизительно 50% амилозы по весу упомянутого крахмала. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие также может включать в себя по меньшей мере один вид камеди и/или по меньшей мере один пластификатор. Погруженное ядро затем высушивают (например, для удаления жидкой среды), после чего жидкое покрытие образует наружную оболочку ядра, и в результате получается таблетка, покрытая оболочкой.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один вид камеди, а весовое соотношение по меньшей мере одного вида крахмала (т.е. суммарный общий вес таких крахмалов, если используется более одного вида) и по меньшей мере одного вида камеди (т.е. суммарный общий вес камеди, если используется более одного вида) лежит в диапазоне значений от приблизительно 250:1 до приблизительно 100:1 (например, от приблизительно 200:1 до приблизительно 150:1). В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один пластификатор, а весовое соотношение по меньшей мере одного вида крахмала (т.е. суммарный общий вес таких крахмалов, если используется более одного вида) и по меньшей мере одного пластификатора (т.е. суммарный общий вес таких пластификаторов, если используется более одного вида) лежит в диапазоне значений от приблизительно 20:1 до приблизительно 2:1 (например, от приблизительно 15:1 до приблизительно 3:1).

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие имеет дисперсионную форму. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя жидкую среду в количестве, исходя из общего веса жидкого покрытия, от приблизительно 50% до приблизительно 85% (например, от приблизительно 55% до приблизительно 80% или от приблизительно 60% до приблизительно 75%). Примерами подходящей жидкой среды могут служить, помимо прочих веществ: вода; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; органические растворители, такие как метиленхлорид, ацетон и т.п.; а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкая среда включает в себя воду. Получившаяся дисперсия, формирующая пленку, как правило, имеет уровень содержания сухого вещества, исходя из общего веса дисперсии, формирующей пленку, в диапазоне от приблизительно 15% до приблизительно 50%, например от приблизительно 20% до приблизительно 45% или от приблизительно 25% до приблизительно 35%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя, исходя из общего веса жидкого покрытия, (i) от приблизительно 10% до приблизительно 40% (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30% по весу) по меньшей мере одного вида крахмала; (ii) дополнительно - от приблизительно 1% до приблизительно 15% (например, от приблизительно 1,5% до приблизительно 10%) по меньшей мере одного пластификатора; и (iii) дополнительно от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% (например, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25%) по меньшей мере одного вида камеди.

В одном из вариантов осуществления изобретения вязкость жидкого покрытия лежит в диапазоне значений от приблизительно 0,4 до приблизительно 3,0 Па·с (от приблизительно 400 до приблизительно 3000 сП), например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,8 Па·с (от приблизительно 1000 сП до приблизительно 1800 сП), например от приблизительно 1,3 до приблизительно 1,5 Па·с (от приблизительно 1300 до приблизительно 1500 сП) по показаниям вискозиметра Брукфильда, оснащенного измерительным шпинделем № 31, при температуре 45°C.

В одном из вариантов осуществления изобретения получившаяся оболочка содержит, исходя из общего веса наружной оболочки, (i) от приблизительно 70% до приблизительно 99% (например, от приблизительно 80% до приблизительно 95%) по меньшей мере одного вида крахмала; (ii) дополнительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) пластификатора; и (iii) дополнительно от приблизительно 0,05% до приблизительно 1% (например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,75%) по меньшей мере одного вида камеди.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания оболочка практически не содержат желатин. Выражение «практически не содержат» в настоящем документе подразумевает присутствие вещества в количестве менее приблизительно 1% (например, содержание менее приблизительно 0,1%, менее приблизительно 0,01%, например содержание 0%). В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат производных материалов животного происхождения. В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат гидроколлоидов. В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат пластификаторов. В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат гуаровую камедь.

Удивительным образом было обнаружено, что для погружения субстратов в жидкие покрытия, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы те же инструменты и аналогичные технологические режимы, которые используются для производства таблеток в желатиновой оболочке, формованных погружением. Например, для покрытия таблеток могут применяться водные дисперсии настоящего изобретения, наносимые при помощи известных технологических режимов и инструментов путем погружения в желатин. Подробное описание таких инструментов и технологических режимов известно специалистам в данной области и представлено, например, в патенте США № 4820524, который включен в настоящий документ путем ссылки. Жидкие покрытия, описанные здесь, имеют следующее преимущество: они могут быть приготовлены с более высоким процентным содержанием сухого вещества, чем жидкие покрытия, содержащие другие виды полимеров, такие как гидроколлоиды.

Удивительным образом заявители обнаружили, что покрытия, формируемые путем погружения субстратов в жидкие покрытия, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, обладают свойствами, сравнимыми со свойствами желатиновых покрытий, такими как сопротивление образованию трещин, твердость, консистентность, однородность окрашивания, гладкость и блеск. Обычно получающееся в результате наружное покрытие, выполненное в соответствии с настоящим изобретением, обладало поверхностным блеском более приблизительно 150, например более приблизительно 190, например более приблизительно 210 или более приблизительно 250.

Кроме того, таблетки с покрытием, нанесенным методом погружения в жидкие покрытия, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, превосходили таблетки с покрытием, нанесенным путем погружения в традиционные покрытия на основе желатина, по нескольким важным параметрам. Высушенные покрытия, состоявшие из композиций настоящего изобретения, также имели удивительное преимущество: они содержали меньше пузырьков воздуха по сравнению с количеством пузырьков, присутствовавших в композициях для нанесения покрытия методом погружения на основе желатина после их высыхания. Также композиции для нанесения покрытия методом погружения, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, обладали большей степенью блеска по сравнению с аналогичными покрытиями, наносимыми методами напыления, известными в этой области. Композиции для нанесения покрытия методом погружения, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, также обладали аналогичной степенью блеска по сравнению со степенью блеска, характерной для покрытий на основе желатина, наносимых методом погружения или глазирования, которые в настоящее время считаются основными промышленными способами получения покрытий с сильным блеском. См., например, патент США № 6274162 (стандартные показатели блеска для стандартных коммерчески доступных таблеток с покрытием на основе желатина, нанесенным методом погружения или глазирования, лежат в диапазоне от приблизительно 200 до 240 единиц блеска, показатели блеска для стандартных коммерчески доступных лекарственных препаратов, покрытых сахаром, лежат в диапазоне от 177 до 209 единиц блеска, и показатели блеска для новой системы покрытия с сильным блеском лежат в диапазоне от приблизительно 148 до приблизительно 243 единиц блеска).

Крахмал с высоким содержанием амилозы

Крахмалы представляют собой биополимерные системы, как правило, состоящие преимущественно из двух полисахаридов - амилозы и амилопектина. Как сказано выше, жидкие покрытия и получающаяся в результате наружная оболочка таблетки включают в себя крахмал с содержанием амилозы по меньшей мере приблизительно 50% (например, по меньшей мере приблизительно 60%) по весу крахмала. Выражение «содержание амилозы» подразумевает процентное отношение по весу амилозы, содержащейся в крахмале. Содержание амилозы в крахмале можно измерить путем анализа, известного специалистам в данной области (например, в соответствии с анализом, изложенным в публикации Williams, PC et al., “A rapid colorimetric procedure for estimating the amylose contents on starch and flours. Cereal Chemistry, 47: 411-20 (1970)). Термин «крахмал» относится как к немодифицированным крахмалам, так и к крахмалам, функциональные группы которых были модифицированы, например, путем добавления C₂-C₈ гидроксиалкильных групп (таких как гидроксипропильные или гидроксиэтильные группы).

Примером крахмалов с содержанием амилозы по меньшей мере около 50% по весу крахмала могут служить крахмалы, полученные из гороха (здесь и далее «гороховые крахмалы»). Термин «гороховый крахмал» относится как к немодифицированным гороховым крахмалам, так и к гороховым крахмалам, функциональные группы которых (например, гидроксильные группы) были модифицированы (например, путем замены C₂-C₈ гидроксиалкильных групп, таких как гидроксипропильные или гидроксиэтильные группы). Примером таких модифицированных гороховых крахмалов может служить Lycoat RS780®, где 6,2% гидроксильных групп горохового крахмала заменены гидроксипропилом (производитель Roquette Freres, 62136, Лестрем, Франция).

Пластификатор

Жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка лекарственной формы включают в себя один или несколько пластификаторов. Примеры пластификаторов включают в себя, но не ограничиваются этим, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат и трибутилцитрат. Подходящие пластификаторы помогают предотвратить растрескивание получающейся оболочки в процессе сушки.

Камедь

Как сказано выше, жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка таблетки содержат один или несколько видов камеди. Примеры таких смол включают, но не ограничиваются этим, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева и камедь тара, а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка таблетки содержат первую камедь и вторую камедь. В одном из вариантов осуществления изобретения первая камедь - ксантановая камедь, а вторая камедь - камедь бобов рожкового дерева.

Подходящая ксантановая камедь - камедь производства C.P. Kelco Company (Атланта, Джорджия) торговое наименование «Keltrol 1000», «Xantrol 180» или «K9B310». Подходящая камедь бобов рожкового дерева - производства LBG Sicilia (Рагуза, Италия).

Некамедиевый загуститель

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка таблетки также содержат один или несколько загустителей, где загустителем (загустителями) не является камедь. Примеры таких загустителей включают, но не ограничиваются этим, каррагинан (такой как лямбда-каррагинан и каппа-каррагинан), полиэтиленоксид, гипромеллозу и гидроксипропилцеллюлозу, а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения получающаяся в результате оболочка содержит, исходя из общего сухого веса наружной оболочки, от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% одного или нескольких загустителей (например, каррагинана).

Прочие ингредиенты

В альтернативном варианте жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка могут содержать другие ингредиенты, так, например, исходя из общего веса жидкого покрытия, от приблизительно 0% до приблизительно 2% консервантов, таких как метилпарабен и пропилпарабен, от приблизительно 0% до приблизительно 14% замутняющих компонентов, таких как диоксид титана, и/или от приблизительно 0% до приблизительно 14% красителей. См. публикацию Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, р.858-893 (20^th Ed, 2000), которая включена в настоящий документ путем ссылки.

Примеры красителей включают, но не ограничиваются этим, азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, железооксидные пигменты, гидроксиды железа, диоксид титана, натуральные красители, а также их смеси. В частности, подходящие красители включают, но не ограничиваются этим, патентованный синий V, кислотный бриллиантовый зеленый BS, красный 2G, азорубиновый, пунцовый кислотный краситель 4R, амарант, D+C красный 33, D+C красный 22, D+C красный 26, D+C красный 28, D+C желтый 10, FD+C желтый 5, FD+C желтый 6, FD+C красный 3, FD+C красный 40, FD+C синий 1, FD+C синий 2, FD+C зеленый 3, ярко-черный BN, углеродную сажу, черный железооксидный краситель, красный железооксидный краситель, желтый железооксидный краситель, диоксид титана, рибофлавин, каротин, антоцианины, куркуму, кошениль, хлорофиллин, кантаксантин, карамельный краситель и бетанин, а также их смеси.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка могут содержать подсластитель. Подходящие подсластители включают, но не ограничиваются этим, аспартам, ацесульфам калия, сукралозу и сахарин, а также их смеси. Подсластитель может быть добавлен в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 3%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка могут содержать подкислитель. Подходящие подкислители включают, но не ограничиваются этим, лимонную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту и аскорбиновую кислоту, а также их смеси. Подкислитель может быть добавлен в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 20%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 10%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка содержат согревающий агент, ароматизатор или охлаждающий агент. Примеры согревающих агентов включают, но не ограничиваются этим, капсаицин. Примеры охлаждающих агентов включают, но не ограничиваются этим, летучие охлаждающие вещества, такие как ментол или мономентилсукцинат, или нелетучие охлаждающие вещества, например, поставляемые International Flavors and Fragrances (IFF) под названием «Охлаждающие вещества № 2». Согревающий агент, ароматизатор и/или охлаждающий агент могут быть добавлены в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 20%, например от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, например от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка содержат пигменты для специальных эффектов, диспергированные, а не растворенные в жидкости. Примеры пигментов для специальных эффектов включают, но не ограничиваются этим, слюду, кандурин, кремниевые хлопья, каолин, золотые хлопья и хлопья диоксида титана, а также их смеси. Пигмент для специальных эффектов может быть добавлен в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 40%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 30%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 10%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка содержат соли, которые служат в качестве буфера для поддержания уровня pH. Подходящие соли включают, но не ограничиваются этим, фосфатные соли, цитратные соли (такие как цитрат натрия и цитрат кальций) и бикарбонатные соли (такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия).

Ядро таблетки, покрытой оболочкой

Как сказано выше, таблетка, покрытая оболочкой, включает в себя ядро, содержащее фармацевтически активный агент. В альтернативном варианте ядро также может включать в себя субъядро (или «вставку»), которое может быть выполнено любым способом, например путем прессования или формования, и дополнительно может содержать один или несколько фармацевтически активных агентов.

Ядро настоящего изобретения может быть приготовлено любым подходящим способом, в том числе, например, путем прессования или формования, и, в зависимости от способа приготовления, как правило, содержит фармацевтически активный агент (агенты) и различные вспомогательные вещества (такие как пассивные ингредиенты, которые могут использоваться для придания ядру, содержащему лекарственное вещество, желаемых физических свойств).

В вариантах осуществления изобретения, где ядро представляет собой прессованную лекарственную форму, например прессованную таблетку, ядро может быть выполнено из прессованного порошка. Порошок может содержать фармацевтически активный агент и дополнительно включать в себя различные вспомогательные вещества, такие как связывающие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, наполнители и подобные традиционно используемые вещества, или порошок может включать в себя иные частицы медицинского или немедицинского назначения, такие как пассивные смеси плацебо для получения таблеток, кондитерские смеси и т.п. Одна конкретная лекарственная форма содержит фармацевтически активный агент, в качестве вспомогательного вещества - пластично деформируемый сжимаемый материал и дополнительно другие вспомогательные вещества, такие как разрыхлители и скользящие вещества, более подробное описание представлено в заявке на патент США № 20030068373. В процессе прессования пластично деформируемый сжимаемый материал приобретает микрорельеф на верхней и/или нижней сжимаемых поверхностях.

Подходящие пластично деформируемые сжимаемые материалы для данных вариантов осуществления изобретения охватывают следующие материалы, но не ограничиваются этим: микрокристаллическая целлюлоза, воски, жиры, моно- и диглицериды, их производные и смеси и т.п. В определенных вариантах осуществления изобретения, где пластично деформируемый сжимаемый материал затем вплавляется или адсорбируется в таблетку, пластично деформируемый сжимаемый материал можно выбрать из ряда низкоплавких пластично деформируемых сжимаемых материалов, таких как пластично деформируемые сжимаемые порошкообразные воски, например шеллачный воск и микрокристаллический воск, полиэтиленгликоль, а также их смеси.

Подходящие наполнители охватывают, но не ограничиваются этим, водорастворимые сжимаемые углеводы, такие как сахара, которые включают декстрозу, сахарозу, изомальтулозу, фруктозу, мальтозу и лактозу, полидекстрозу; сахарные спирты, которые включают маннит, сорбит, изомальт, мальтит, ксилит, эритрит; гидролизаты крахмала, которые включают декстрины и мальтодекстрины и т.п.; нерастворимые в воде пластично деформируемые материалы, такие как микрокристаллические целлюлоза или иные производные целлюлозы; нерастворимые в воде материалы, хрупкие на излом, такие как дикальцийфосфат, трикальцийфосфат и т.п., а также их смеси.

Подходящие связывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, сухие связывающие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.; влажные связывающие вещества, такие как водорастворимые полимеры, в том числе гидроколлоиды, такие как альгинаты, агар, гуаровая камедь, плод рожкового дерева, каррагинан, тара, аравийская камедь, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, пуллулан, ламинарин, склероглюкан, аравийская камедь, инулин, пектин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры, крахмалы и т.п.; а также их смеси.

Подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются этим, натрия гликолят крахмала, сшитый поливинилпирролидон, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и т.п.

Подходящие скользящие вещества включают, но не ограничиваются этим, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, например стеарат магния и стеариновую кислоту, тальк и воски.

Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают, но не ограничиваются этим, коллоидный диоксид кремния и т.п.

В вариантах осуществления изобретения, в которых ядро приготовлено путем прессования, ядро также может содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая, но не ограничиваясь этим, консерванты, высокоинтенсивные подсластители, такие как аспартам, ацесульфам калия, цикламат, сахарин, сукралоза и т.п.; и другие подсластители, такие как дигидрохалконы, глицирризин, Монеллин™, стевиозид, Талин™ и т.п.; ароматизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества и красители.

В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственные формы настоящего изобретения включают в себя ядро, состоящее из смеси порошков со средним размером частиц от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения размер частиц фармацевтически активного агента лежит в диапазоне от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон. В другом варианте осуществления изобретения по меньшей мере один формообразующий наполнитель имеет средний размер частиц от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон, например от приблизительно 100 до приблизительно 500 микрон. В одном таком варианте осуществления изобретения основной формообразующий наполнитель (например, формообразующий наполнитель, составляющий по меньшей мере 50% по весу ядра) имеет средний размер частиц от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон (например, от приблизительно 100 до приблизительно 500 микрон). Частицы, размер которых лежит в данном диапазоне, в частности, используются в процессах прямого прессования.

В одном из вариантов осуществления изобретения ядро может являться таблеткой, полученной путем прямого прессования порошка, который практически не содержит водорастворимых полимерных связывающих веществ и гидратированных полимеров. Данная композиция эффективно поддерживает профиль растворения и непосредственного высвобождения, сводит к минимуму технологическую обработку и материальные издержки, а также обеспечивает оптимальную физическую и химическую стабильность лекарственной формы. В одном из вариантов осуществления изобретения плотность лекарственной формы составляет более приблизительно 0,9 г/см³. В одном из вариантов осуществления изобретения твердость лекарственной формы составляет более приблизительно 68,6 Н (7 килопонд), например более приблизительно 88,3 Н (9 килопонд), при тестировании при помощи тестера твердости таблеток компании Schleuniger. Тестер твердости таблеток Schleuniger срабатывает при сжимании 2 противоположных металлических зажимов, которые, в свою очередь, сдавливают одну таблетку до того момента, когда регистрируется разлом, в этот момент измеряется сила разлома в следующих единицах: килопонд или килопаскаль. После испытания 5 таблеток регистрируют среднее значение.

В вариантах осуществления изобретения, в которых ядро приготовлено путем прямого прессования, материалы, из которых состоит ядро, такие как фармацевтически активный агент (агенты) и формообразующий наполнитель (наполнители), могут быть смешаны вместе, например, в виде сухого порошка и помещены в гнездо пресс-аппарата, формирующего ядро. В этих целях могут использоваться любые подходящие пресс-аппараты, в том числе, например, ролькомпактор, такой как Chilsonator или опускной валик; или традиционный таблеточный пресс. В одном из вариантов осуществления изобретения ядро формируется прессованием при помощи роторного таблеточного пресса, известного специалистам в этой области. Обычно дозированный объем порошка помещают в гнездо роторного таблеточного пресса, гнездо в составе пресс-формы перемещается от позиции наполнения в позицию прессования. В позиции прессования порошок сжимается между верхним и нижним штампами, затем нижний штамп выталкивает получившуюся в результате таблетку из гнезда. Процесс прямого прессования имеет следующее преимущество: он позволяет свести к минимуму содержание или отказаться от применения водорастворимых несахаридных полимерных связывающих веществ, таких как поливинилпирролидон, альгинаты, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п., которые могут отрицательно сказаться на растворимости.

В другом варианте осуществления изобретения ядро может быть приготовлено с использованием методов прессования и аппарата, описание которых представлено в публикации заявки на патент США № 20040156902. В частности, ядро может быть приготовлено при помощи ротационного модуля для прессования, включающего в себя зону наполнения, зону вставки, зону прессования, зону выталкивания и зону очищения в рамках одного аппарата с двухрядным расположением гнезд. Гнезда модуля для прессования могут наполняться при помощи вакуума и могут быть снабжены фильтрами, расположенными непосредственно в каждом гнезде или рядом с ним. Зона очищения модуля для прессования содержит дополнительную систему возврата порошка, которая собирает излишки порошка в фильтрах и возвращает порошок в гнезда.

В другом варианте осуществления изобретения ядро может быть приготовлено способом влажной грануляции, при котором смешиваются и гранулируются фармацевтически активный агент, подходящие формообразующие наполнители и раствор или дисперсная форма влажного связывающего вещества (например, сваренная крахмальная паста, разведенная водой, или раствор поливинилпирролидона). Подходящий аппарат для влажной грануляции включает в себя миксер-гранулятор с малым сдвиговым усилием (например, планетарный миксер), миксер-гранулятор с большим сдвиговым усилием и кипящие слои (в том числе, подвижные кипящие слои). Получающийся в результате гранулированный материал затем высушивают и при необходимости смешивают в сухом состоянии с другими ингредиентами (например, со вспомогательными веществами и/или формообразующими наполнителями, такими как, например, скользящие вещества, красители и т.п.). Конечная сухая смесь затем может быть спрессована способом, описанным в предыдущем абзаце. Способы прямого прессования и влажной грануляции известны специалистам в данной области.

Промежуточные слои покрытия ядра

В одном из вариантов осуществления изобретения ядро содержит один или несколько промежуточных слоев покрытия. В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточный слой покрытия ядра преимущественно покрывает поверхность ядра. Применение промежуточных слоев покрытия хорошо известно специалистам в этой области и раскрыто, например, в патенте США № 3185626, включенном в настоящий документ путем ссылки. Примеры подходящих промежуточных слоев покрытия описаны в патентах США № 4683256, 4543370, 4643894, 4828841, 4725441, 4802924, 5630871 и 6274162, каждый из которых включен в настоящий документ путем ссылки. Подходящие промежуточные слои покрытия могут содержать один или несколько из нижеперечисленных ингредиентов: эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза; поликарбогидраты, такие как ксантановая камедь, крахмал и мальтодекстрин; пластификаторы, включая, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилсебацинат, триэтилцитрат; растительные масла, такие как касторовое масло; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80, лаурилсульфат натрия и диоктил-натрий сульфосукцинат; поликарбогидраты, пигменты и замутнители.

В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточный слой покрытия содержит, исходя из общего веса промежуточного слоя покрытия, от приблизительно 2% до приблизительно 8%, например от приблизительно 4% до приблизительно 6%, водорастворимого эфира целлюлозы и от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% касторового масла, подробное описание представлено в патенте США № 5658589, включенном в настоящий документ путем ссылки. В другом варианте осуществления изобретения промежуточный слой покрытия содержит, исходя из общего веса промежуточного слоя покрытия, от приблизительно 20% до приблизительно 50% (например, от приблизительно 25% до приблизительно 40%) гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ); от приблизительно 45% до приблизительно 75% (например, от приблизительно 50% до приблизительно 70%) мальтодекстрина; и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) полиэтиленгликоля (ПЭГ) 400.

Промежуточные слои покрытия, как правило, присутствуют в количестве, исходя из сухого веса ядра, от приблизительно 0% до приблизительно 5%. Доля сухого слоя покрытия, нанесенного методом погружения, обычно, исходя из сухого веса ядра и дополнительного промежуточного слоя покрытия, составляет от приблизительно 1,5% до приблизительно 10%.

В одном из вариантов осуществления изобретения таблетка с нанесенным покрытием не содержит промежуточного слоя покрытия.

В одном из вариантов осуществления изобретения, где таблетка с нанесенным покрытием содержит одно или несколько отверстий в покрытии таблетки, которые доходят до ядра таблетки с нанесенным покрытием, таблетка с нанесенным покрытием не содержит промежуточного слоя покрытия.

В одном из вариантов осуществления изобретения, где таблетка с нанесенным покрытием содержит как промежуточный слой покрытия, так и наружный слой покрытия, наружный слой покрытия не покрывает разделительную полосу каплета (например, обнажая часть промежуточного слоя покрытия). В одном из вариантов осуществления изобретения в области разделительной полосы обнажается часть промежуточного слоя покрытия шириной по меньшей мере 2 мм. В одном из вариантов осуществления изобретения степень блеска наружного слоя покрытия по меньшей мере на 10% (например, по меньшей мере на 20%) больше, чем степень блеска открытого промежуточного слоя покрытия.

Наружный слой покрытия таблетки с нанесенным покрытием

Под наружным слоем покрытия подразумевается слой покрытия на наружной поверхности таблетки с нанесенным покрытием. В одном из вариантов осуществления изобретения наружный слой покрытия покрывает практически всю (т.е. по меньшей мере 90%) поверхность упомянутого ядра.

Средняя толщина сухого слоя покрытия, нанесенного методом погружения, обычно составляет от приблизительно 40 до приблизительно 400 микрон. Однако специалисту в данной области без лишних экспериментов будет ясно, что толщина покрытия, нанесенного методом погружения, может варьироваться для получения более гладкой, легкой для проглатывания лекарственной формы или для получения желаемых параметров растворения. Кроме того, толщина пленочных покрытий, наносимых методом погружения, может варьироваться в разных точках субстрата в зависимости от его формы. Например, толщина покрытия на кромке или на углу субстрата может быть на 50-70% меньше, чем толщина покрытия в центральной части большой грани субстрата. Эту разницу можно свести к минимуму, например, путем использования более толстого промежуточного слоя покрытия или путем использования композиций для нанесения покрытий методом погружения, способствующих увеличению веса покрытия, образующегося на субстрате.

В вариантах осуществления изобретения, где требуется более толстый слой покрытия, наносимого методом погружения, заявителям удалось обнаружить, что эффективное количество усилителя увеличения веса, выбранного из группы, включающей в себя симетикон, полисорбат 80 и их смеси, может быть добавлено в композицию, формирующую пленку и состоящую из и/или преимущественно состоящую из пленкообразующего материала и дополнительно используемого при необходимости загустителя, такого как гидроколлоид. Усилитель увеличения веса используется в количестве, достаточном для повышения увеличения веса жидкого покрытия, например, по меньшей мере на приблизительно 10%, по меньшей мере на приблизительно 20% или по меньшей мере на приблизительно 30% на субстрате после высыхания. Процентное увеличение прироста веса определяется исходя из разницы между общим весом субстрата с нанесенной на него композицией для покрытия, включая усилитель увеличения веса, и общим весом эквивалентного субстрата с нанесенным покрытием, покрытие которого выполнено в аналогичном технологическом режиме с использованием композиции для нанесения покрытия, которая не содержит усилитель увеличения веса в эффективном количестве.

В одном из вариантов осуществления изобретения способ также включает в себя создание одного или нескольких отверстий в промежуточном слое покрытия на той части таблетки, которая не имеет наружного слоя покрытия, для обнажения упомянутого ядра на поверхности упомянутой таблетки с нанесенным покрытием, как это описано в заявке на патент США № 2005/0152970.

В одном из вариантов осуществления изобретения способ также включает в себя создание одного или нескольких отверстий в наружном слое покрытия для обнажения ядра, не сквозь промежуточный слой покрытия, как это описано в заявке на патент США № 2005/0152970, а сквозь часть таблетки, на которую нанесен наружный слой покрытия. Это имеет определенные преимущества, так как наружный слой покрытия, описанный здесь, позволяет применять лазерное сверление, тогда как желатин не предоставляет такой возможности. Вследствие того что желатин не позволяет применять лазерное сверление, в таблетках с таким желатиновым покрытием необходимо обнажить промежуточный слой покрытия перед лазерным сверлением отверстий.

В одном из вариантов осуществления изобретения наружный слой покрытия покрывает только часть таблетки, например только одну половину таблетки с нанесенным покрытием. Другая половина таблетки может содержать наружный слой покрытия другого типа, например, на основе желатина, или обнажать только промежуточный слой покрытия или ядро.

В одном из вариантов осуществления изобретения наружный слой покрытия практически не содержит красителей. В рамках данного варианта осуществления изобретения «практически не содержит» подразумевает содержание красителя (красителей) менее 1% по весу, например менее 0,5% по весу. В одном из вариантов осуществления изобретения ядро является двухслойным (где один слой содержит первый цвет, а второй слой включает в себя второй цвет), а покрытие является прозрачным. В одном из вариантов осуществления изобретения второй слой содержит активный ингредиент, аналогичный активному ингредиенту, содержащемуся в первом слое, или отличный от него. Один слой может обеспечивать непосредственное высвобождение фармацевтически активного агента, а второй слой может обеспечивать измененное высвобождение фармацевтически активного агента.

В одном из вариантов осуществления изобретения наружный слой покрытия прозрачный и содержит краситель. В одном из вариантов осуществления изобретения наружный слой покрытия прозрачный и не содержит красителей.

Поверхностный блеск наружного слоя покрытия таблетки с нанесенным покрытием

В одном из вариантов осуществления изобретения наружный слой покрытия обладает поверхностным блеском, равным по меньшей мере 150. Термин «поверхностный блеск», используемый в настоящем документе, следует понимать как количественный коэффициент отражения света, измеренный при угле падения, равном 60 градусов, способом, подробно описанным в примере 8 настоящего документа.

Таблетки в форме капсул с нанесенным покрытием

В одном из вариантов осуществления изобретения таблетки с нанесенным покрытием напоминают разноцветную капсулу (например, таблетка с нанесенным покрытием, на одном конце которой наружный слой покрытия имеет один цвет, а на другом конце - другой цвет). См. патент США № 4820524, включенный в настоящий документ путем ссылки.

В одном из вариантов осуществления изобретения способ производства предусматривает погружение первого конца ядра в первое жидкое покрытие, а затем погружение упомянутого второго конца ядра во второе жидкое покрытие, при этом второе жидкое покрытие имеет цвет, отличный от цвета упомянутого жидкого покрытия.

В одном из вариантов осуществления изобретения таблетка с нанесенным покрытием включает в себя промежуточный слой покрытия и наружный слой покрытия, при этом наружный слой покрытия охватывает от приблизительно 40% до приблизительно 60% площади поверхности ядра.

В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственная форма представляет собой лекарственный препарат, имитирующий капсулу, включающий в себя промежуточный слой покрытия и наружный слой покрытия, нанесенные на двух концах таблетки, при этом части наружного покрытия сходятся вместе или заходят одна на другую. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственная форма представляет собой лекарственный препарат, имитирующий капсулу, включающий в себя промежуточный слой покрытия и наружный слой покрытия, нанесенные на двух концах таблетки, при этом части наружного покрытия не заходят одна на другую, тем самым обнажая часть промежуточного слоя покрытия. В одном из вариантов осуществления изобретения по меньшей мере одно отверстие проходит сквозь обнаженную часть промежуточного слоя покрытия к ядру и/или по меньшей мере одно отверстие проходит сквозь наружный слой покрытия к ядру.

Фармацевтически активный агент

Дозированная лекарственная форма, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере один фармацевтически активный агент. Под термином «фармацевтически активный агент» подразумевается вещество (например, соединение), которое получило разрешение или одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Европейского агентства лекарственных средств или любого из их правопреемников, в качестве средства для перорального применения при лечении патологического состояния или заболевания. Применяемые фармацевтически активные агенты включают обезболивающие, противовоспалительные и антигистаминные средства, антибиотики (например, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые агенты), антидепрессанты, противодиабетические, спазмолитические средства, средства, подавляющие аппетит, бронхолитические средства, сердечно-сосудистые лекарственные агенты (например, статины), агенты для лечения центральной нервной системы, средства от кашля, деконгестанты, диуретики, отхаркивающие средства, агенты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитические средства, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимулирующие средства, никотинсодержащие средства и успокоительные средства, но не ограничиваются вышеуказанными веществами.

Примеры подходящих терапевтических агентов, применяемых при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включают следующее, но не ограничиваются этим: антациды, такие как алюминийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, дигидроксиалюминий натрий карбонат и фосфат алюминия); активные ингредиенты, содержащие бикарбонат, висмутсодержащие активные ингредиенты (например, алюминат висмута, карбонат висмута, основная углекислая соль висмута, основная галловокислая соль висмута и основной азотнокислый висмут); кальцийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие активные ингредиенты (например, магалдрат, магний алюминийсиликат, магний карбонат, магний глицинат, магний гидроксид, оксид магния и магний трисиликат); фосфатсодержащие активные ингредиенты (например, фосфат алюминия и фосфат кальция), калийсодержащие активные ингредиенты (например, бикарбонат калия); натрийсодержащие активные ингредиенты (например, бикарбонат натрия) и силикаты; слабительные вещества, такие как размягчители стула (например, докузаты) и стимулирующие слабительные средства (например, бисакодил); антагонисты рецептора H2, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин и низатидин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и лансопрозол; цитопротекторы желудочно-кишечного тракта, такие как сукральфат и мизопростол; прокинетики желудочно-кишечного тракта, такие как прукалоприд; антибиотики против H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как основная салициловокислая соль висмута, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; анальгетики, такие как месаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенилгидроамин, дименгидринат, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, включая следующие, но не ограничиваясь этим, молочнокислые бактерии; лактаза; рацекадотрил; и антифлатуленты, такие как полидиметилсилоксаны (например, диметикон и симетикон, в том числе описанные в патентах США № 4906478, 5275822 и 6103260); их изомеры; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы (например, сложные эфиры).

Примеры подходящих анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств включают следующее, но не ограничиваются этим: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, кетопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен) и ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб; ацетаминофен; ацетилсалициловая кислота; производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и флуфенамовая кислота; производные бифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; и их изомеры; а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры антигистаминных средств и деконгестантов включают следующее, но не ограничиваются этим: бромофенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгексадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатамид, ксиломеазолин, лоратадин, дезлоратадин и цетиризин; их изомеры; а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры средств от кашля и отхаркивающих средств включают следующее, но не ограничиваются этим: дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин; их изомеры; а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры мышечных релаксантов включают следующее, но не ограничиваются этим: циклобензаприн и хлорзоксазон метаксалон, а также орфенадрин, метокарбамол; их изомеры; а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры стимулирующих средств включают следующее, но не ограничиваются этим: кофеин.

Примеры успокоительных средств включают следующее, но не ограничиваются этим: снотворные, такие как антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), эсзопиклон и золпидем, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры средств, подавляющих аппетит, включают следующее, но не ограничиваются этим: фенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры анестетиков (например, при лечении боли в горле) включают следующее, но не ограничиваются этим: диклонен, бензокаин и пектин, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры соответствующих статинов включают следующее, но не ограничиваются этим: аторвастин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Как сказано выше, фармацевтически активные агенты, составляющие предмет изобретения, также могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотно/анионные или щелочно/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно/анионные соли включают следующее, но не ограничены этим: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, основная уксуснокислая соль, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые щелочно/катионные соли включают следующее, но не ограничиваются этим: соли алюминия, бензатин, кальций, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, магний, меглумин, калий, прокаин, натрий и цинк.

Как сказано выше, фармацевтически активные агенты, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также присутствовать в форме пролекарства фармацевтически активного агента. В целом, такие пролекарства будут являться функциональными производными фармацевтически активного агента, которые легко преобразуются in vivo в требуемый фармацевтически активный агент. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в сборнике «Создание пролекарств» под редакцией H. Bundgaard, Elsevier, 1985. В дополнение к солям, настоящая заявка на изобретение предусматривает использование сложных эфиров, амидов и других защищенных или производных форм описанных соединений.

В случаях, когда фармацевтически активные агенты в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях когда фармацевтически активные агенты обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы фармацевтически активных агентов могут существовать в виде полиморфных кристаллических модификаций, которые, как подразумевается, также охватываются рамками настоящего изобретения. В дополнение к вышесказанному, некоторые из фармацевтически активных агентов могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также охватываются рамками настоящего изобретения.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент или агенты присутствуют в дозированной лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве, что представляет собой количество, которое вызывает желаемый терапевтический эффект при пероральном применении и может быть легко определено специалистом. Как известно специалистам, при определении таких количеств должен приниматься во внимание данный назначаемый фармацевтически активный агент, его характеристики биодоступности, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также другие факторы.

Фармацевтически активный агент может находиться в различных формах. Например, фармацевтически активный агент может быть диспергирован на молекулярном уровне, например, быть расплавленным внутри дозированной лекарственной формы, или может быть в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Если фармацевтически активный агент представлен в форме частиц (либо покрытых, либо не покрытых оболочкой), то обычно средний размер частиц варьируется в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 2000 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения такие частицы являются кристаллами со средним размером частиц от приблизительно 1 до приблизительно 300 микрон. В другом варианте осуществления изобретения частицы являются гранулами или пеллетами со средним размером частиц от приблизительно 50 до приблизительно 2000 микрон, наприме, от приблизительно 50 до приблизительно 1000 микрон, например от приблизительно 100 до приблизительно 800 микрон.

Если фармацевтически активный агент имеет неприятный вкус, то, как известно специалистам, этот фармацевтически активный агент может покрываться маскирующей вкус оболочкой. Примеры соответствующих маскирующих вкус оболочек описаны в патенте США № 4851226, в патенте США № 5075114 и в патенте США № 5489436. Также могут использоваться коммерчески доступные фармацевтически активные агенты с замаскированным вкусом. Например, частицы ацетаминофена, инкапсулированные в оболочку из этилцеллюлозы или других полимеров при помощи процесса коацервации, могут использоваться в рамках настоящего изобретения. Инкапсулированный при помощи коацервации ацетаминофен может быть приобретен на коммерческих условиях у компании Eurand America, Inc. (Вандалия, штат Огайо) или у компании Circa Inc. (Дэйтон, штат Огайо).

До нанесения маскирующей вкус оболочки фармацевтически активный агент может иметь чисто кристаллическую форму либо гранулированную форму. Технология гранулирования может использоваться с целью улучшения характеристик текучести или размера частиц фармацевтически активного агента для облегчения его прессования или последующего покрытия оболочкой. Подходящие связующие вещества, используемые в технологии гранулирования, включают следующее, но не ограничиваются этим: крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Частицы, включающие фармацевтически активный(е) агент(ы), могут создаваться при помощи когрануляции фармацевтически активных агентов с соответствующими частицами субстрата посредством любого хорошо известного специалистам метода гранулирования. Примеры такого метода гранулирования включают следующее, но не ограничиваются этим: влажное гранулирование с высокой скоростью сдвига и гранулирование в «кипящем слое», такое как ротационное гранулирование в «кипящем слое», детали которого раскрыты в сборнике “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3^rd edition, Chapter 11, Lachman, Leon et al., 1986.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент покрывается комбинацией нерастворимого в воде, образующего пленку полимера (такого как следующие, но не ограничивающегося этим: ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) и растворимого в воде полимера (такого как следующие, но не ограничивающегося этим: повидон, полиметакриловые сополимеры, такие как те, которые продаются под торговым названием Eudragit E-100 компанией Rohm America, и гидроксипропилцеллюлоза). В одном из вариантов осуществления изобретения соотношение нерастворимого в воде образующего пленку полимера с водорастворимым полимером составляет от приблизительно 50% до приблизительно 95% количества водонерастворимого полимера и от приблизительно 5% до приблизительно 50% водорастворимого полимера, при этом весовое соотношение частиц, покрытых маскирующей вкус оболочкой, составляет от приблизительно 5% до приблизительно 40%.

В одном из вариантов осуществления изобретения один или несколько фармацевтически активных агентов или часть фармацевтически активного агента в дезинтегрирующей части таблетки или в основной части могут быть связаны с ионообменной смолой с целью маскирования вкуса фармацевтически активного агента или с целью доставки активного агента способом измененного высвобождения.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент способен растворяться при вступлении в контакт с жидкостями, такими как вода, кислота желудочного сока, кишечный сок и т.п. В одном из вариантов осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного агента, содержащегося в дезинтегрирующей части таблетки, соответствуют спецификациям Фармакопеи США (USP), характерным для таблеток, содержащих фармацевтически активный агент с прямым высвобождением. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 5,8, используя USP аппарат 2 (с лопастями) при 50 об/мин, по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема, а для таблеток ибупрофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 7,2, при использовании USP аппарата 2 (с лопастями) при 50 об/мин, по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема дозы. См. USP 24, версия 2000 года, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворения фармацевтически активного агента изменены: высвобождение может быть, например, контролируемым, стабильным, длительным, пролонгированным, отложенным и т.п.

В одном из вариантов осуществления изобретения дозированные лекарственные формы с покрытиями, составляющими предмет настоящего изобретения, нанесенными методом погружения и обеспечивающими прямое высвобождение фармацевтически активного агента, т.е. растворение дозированной лекарственной формы, соответствуют спецификациям Фармакопеи США (USP), характерным для таблеток, содержащих конкретный фармацевтически активный агент. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 5,8, используя USP аппарат 2 (с лопастями) при 50 об/мин, по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема, а для таблеток ибупрофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 7,2, при использовании USP аппарата 2 (с лопастями) при 50 об/мин, по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема дозы. См. USP 24, версия 2000 года, 19-20 и 856 (1999).

ПРИМЕРЫ

Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются следующими примерами. Настоящее изобретение не ограничивается специфическими рамками данных примеров.

Пример 1. Приготовление гранулята ядра прессованного каплета

4,0 кг грануляционных материалов, приведенных в таблице 1, смешивают в установке для нанесения покрытия распылением сверху на кипящий слой Glatt GCPG 5/9 (Glatt, Рамси, Нью-Джерси). Гранулирующий раствор 7% по весу кукурузного крахмала NF в дистиллированной воде распыляют на смесь внутри установки для нанесения покрытия (при температуре продукта 25-30°C и давлении распыления 2 бара), приблизительная скорость 20 г/мин, и высушивают при температуре 35°C.

Пример 2. Приготовление смеси для прессования

2475,5 г гранулята, приготовленного в примере 1, помещают в измельчитель с двойным корпусом. 16,1 г коллоидного диоксида кремния NF, 54,3 г стеариновой кислоты NF, 889 г микрокристаллической целлюлозы NF и 65,1 г гликолята крахмала натрия NF добавляют в смесь, перемешивают вращением с донышка на крышку в течение 10 минут и перекладывают в пластиковый пакет.

Пример 3. Приготовление прессованного ядра

Смесь, приготовленную в примере 2, прессуют на лабораторном ротационном таблеточном прессе (Manesty, Knowsley, Мерсисайд, Великобритания) при помощи инструмента для получения каплетов, размер которых составляет 1,905 см × 0,635 см × 0,1905 см (0,75 дюйма × 0,25 дюйма × 0,075 дюйма), твердость от 108,9 до 153,0 Н (11,1-15,6 килопонд), вес от 575 до 609 мг и толщина от 6,01 мм до 6,21 мм.

Пример 4. Приготовление раствора пленочного покрытия серого цвета

340 г стерилизованной воды для промывания помещают в 2-литровый сосуд из нержавеющей стали. Лабораторный миксер настраивают на 50 об/мин, затем добавляют 85 г образующего пленочное покрытие полимера на основе гипромеллозы, содержащего краситель серого цвета, и перемешивают в течение 45 минут.

Пример 5. Серое пленочное покрытие ядер

3 кг каплетов, приготовленных в примере 3, помещают в 60,96-сантиметровую (24-дюймовую) вентилируемую ванну с покрывающим раствором Acela Cota® (Manesty). На партию каплетов наносят покрытие путем распыления со скоростью распыления около 12 г/мин, около 14 об/мин, при температуре воздуха на вылете около 85°C и давлении распыления 55 фунтов на квадратный дюйм (3,85 кг/см²). На каплеты распыляют 405 г раствора покрытия, что эквивалентно 81 г сухого покрытия или приблизительно 2,7% увеличения массы.

Пример 6: приготовление заменяющей желатин композиции покрытия

(a) Приготовление красного раствора для нанесения покрытия погружением на основе горохового крахмала

645 кг стерилизованной воды для промывания помещают в сосуд из нержавеющей стали вместимостью 189,3 л (50 галлонов). В процессе перемешивания на скорости 80 об/мин аккуратно добавляют 0,576 кг камеди бобов рожкового дерева и 0,806 кг ксантановой камеди. Затем смесь нагревают до 85°C. При температуре 85°C добавляют 248,417 кг горохового крахмала (Lycoat RS780®) и перемешивают в течение 1 часа. После этого добавляют 24,971 кг глицерина, 1,658 кг лаурилсульфата натрия и 13,82 кг красного красителя. Раствор перемешивают на медленной скорости в течение 4 часов (при давлении окружающей среды) с целью удаления воздуха, тогда как в резервуаре поддерживается температура раствора приблизительно 45°C.

(b) Приготовление синего раствора для нанесения покрытия погружением на основе горохового крахмала

645 кг стерилизованной воды для промывания помещают в сосуд из нержавеющей стали вместимостью 189,3 л (50 галлонов). В процессе перемешивания на скорости 80 об/мин аккуратно добавляют 0,576 кг камеди бобов рожкового дерева и 0,806 кг ксантановой камеди. Затем смесь нагревают до 85°C. При температуре 85°C добавляют 248,417 кг горохового крахмала и перемешивают в течение 1 часа. После этого добавляют 24,971 кг глицерина, 1,658 кг лаурилсульфата натрия и 13,82 кг синего красителя. Раствор перемешивают на медленной скорости в течение 4 часов (при давлении окружающей среды) с целью удаления воздуха, тогда как в резервуаре поддерживается температура раствора приблизительно 45°C.

Пример 7: Приготовление покрытых каплетов с покрытием на основе горохового крахмала

(a) Лабораторный способ

Каплеты с нанесенным промежуточным слоем покрытия по примеру 5 покрывают растворами, описанными в примере 6, следующим ручным способом. Вручную вырезают полиэтиленовую пипетку так, чтобы ее диаметр совпадал с диаметром каплета. Каплеты с нанесенным промежуточным слоем покрытия вручную погружают в один из растворов до тех пор, пока раствор не покроет примерно половину каплета. Каплет оставляют сохнуть при температуре 21-28°C приблизительно в течение 30 минут. Затем каплет вынимают из держателя и помещают в другой держатель, непокрытой частью наружу. Затем эту часть погружают в другой раствор покрытия, после чего извлекают и сушат при температуре 21-28°C приблизительно в течение 30 минут.

(b) Дополнительные комбинации цветов - лабораторный способ

Растворы приготавливают с использованием различных цветовых комбинаций раствора на основе горохового крахмала, приготовленного в соответствии со способом, описанным в примере 6; включая каплеты с цветовой комбинацией красный/желтый и каплеты с прозрачным покрытием. Дополнительно на ядра, приготовленные в соответствии с примером 5, вручную наносят покрытия методом погружения, как описано в примере 7(a).

(c) Производственный способ. Нанесение покрытия методом погружения на ядра с промежуточным слоем покрытия для приготовления дозированной лекарственной формы, составляющей предмет настоящего изобретения

Часть (1): 96 кг синего раствора покрытия на основе горохового крахмала, приготовленного в соответствии с примером 6(a) (путем добавления пропорционального количества материалов в примере 6), помещают в смесительный резервуар с двойными стенками. Раствор перемешивают на низкой скорости в течение 4 часов (при давлении окружающей среды) с целью удаления воздуха, при этом нагревая резервуар для поддержания температуры раствора приблизительно 45°C. 96 кг красного раствора покрытия на основе горохового крахмала, приготовленного в соответствии с примером 6(b) (путем добавления пропорционального количества материалов в примере 6), помещают в первый питающий резервуар. Красный желатиновый раствор для нанесения покрытия методом погружения помещают во второй питающий резервуар. Материал из каждого питающего резервуара поступает в отдельную ванну для погружения.

Часть(2): Ядра с промежуточным слоем покрытия, приготовленные в соответствии с примером 5 (2,7% уровень промежуточного слоя покрытия), помещают в бункер аппарата для нанесения желатинового покрытия методом погружения, описанного в патенте США № 5234099.

Часть (3): Первый конец каждого ядра с нанесенным промежуточным слоем покрытия окунают в желтый желатиновый раствор для покрытия методом погружения, а второй конец каждого ядра с нанесенным промежуточным слоем покрытия окунают во второй красный желатиновый раствор для покрытия методом погружения с использованием способов и аппарата, описанных в патенте США № 5234099. Нанесение покрытия методом погружения выполняется при соблюдении следующих эксплуатационных ограничений:

Температура подаваемого воздуха: 25-32°C

Температура конденсации подаваемого воздуха: 9-11°C

Объем подаваемого воздуха: 4483,5-4955,45 л/с (9500-10500 фут³/мин)

Температура области погружения 19-22°C

Свободный объем области погружения 117,99-165,18 л/с (250-350 кубических футов в минуту)

Температура ванны для погружения (1 и 2): 42,0-45,0°C

Вязкость желтого (1) желатинового раствора для покрытия методом погружения: 1,28 Па·с (1280 сП)

Вязкость красного (2) желатинового раствора для покрытия методом погружения: 1,28 Па·с (1280 сП)

Глубина погружения до линии разреза (первый синий конец): 0,8128 см - 0,8458 см (0,320-0,333 дюйма)

Глубина погружения до линии разреза (второй синий конец): 0,8128-0,8509 см (0,320-0,335 дюйма)

Абсолютная влажность (% потери в массе при высушивании при температуре 150°C) готовых капсул: 2,0%

Уровень желатинового покрытия, наносимого методом погружения (% по весу ядер с нанесенным промежуточным слоем покрытия): 4%

Часть (4): Каплеты с покрытием, нанесенным методом погружения, имеющие перекрывающуюся линию стыка, затем поступают в бункер.

Часть (5): Вторая часть каплетов, также известных как желатиновые капсулы с частичным покрытием, нанесенным методом погружения, покрывается промежуточным слоем покрытия, который наносится на открытую часть каплета. Затем желатиновые капсулы с частичным покрытием, нанесенным методом погружения, подаются в бункер принтера Hartnett Delta Printer, оснащенного молекулярным лазером на СO₂ с поперечной прокачкой (TEA-лазером) (RW Hartnett Company, Филадельфия, Пенсильвания). Используемая длина волны составляет приблизительно 10,6 нанометров, а продолжительность импульса - приблизительно 10 микросекунд. Если на пути луча лазера разместить соответствующий шаблон, можно получить отверстие любой формы. Для облегчения расчетов для создания отверстия в части, где нанесен только промежуточный слой покрытия, используется простой круг. Размер диаметра отверстия на таблетке может варьироваться от 1,5 мм до 2,0 мм. Чем больше площадь, иссеченная лазером, тем больше энергии необходимо лазеру.

Часть (6): Часть каплетов с покрытием, нанесенным методом погружения, имеющих перекрывающуюся линию стыка, см. пример 7(c) (часть 4), также подается в бункер принтера Hartnett Delta Printer, оснащенного молекулярным лазером на СO₂ с поперечной прокачкой (TEA-лазером). Длина волны составляет приблизительно 10,6 нанометров, продолжительность импульса - приблизительно 10 микросекунд. Затем образуется простой круг, проходящий сквозь верхний слой покрытия, нанесенного методом погружения, к ядру.

Пример 8 - Измерение поверхностного блеска таблеток с покрытием

Таблетки с покрытием и без него, описанные ниже, прошли тестирование поверхностного блеска при помощи аппарата компании TriCor Systems Inc. (Эльгин, Иллинойс), торговое название «Tri-Cor Model 805A/806H Surface Analysis System», в целом в соответствии с процедурой, описанной в справочном руководстве «TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual» (1996), включенной в настоящий документ путем ссылки, кроме тех случаев, описанных ниже, когда процедура была изменена.

Аппарат для измерения включал в себя детектор ПЗС-камеры, плоский источник рассеянного освещения, сравниваемые с эталоном образцы таблеток и установленные средние значения блеска при угле падения света, равном шестидесяти (60) градусам. В процессе измерения генерировалось полутоновое изображение, где наличие более светлых элементов изображения указывало на присутствие более выраженного блеска на данном участке. Аппарат для измерения также включал в себя программное обеспечение, которое для определения количества блеска использовало метод группировок, т.е. элементы изображения со сходной яркостью объединялись в группы для выведения среднего значения.

Параметр настройки «процентные пределы шкалы» или «идеальный процент» (иначе именуемый как «процент выборки») устанавливал пользователь с целью определения области наиболее ярких элементов изображения, превышающих пороговую величину; такие элементы рассматривались как одна группа, и в пределах этой группы выводилось среднее значение. Термин «пороговая величина», используемый в настоящем документе, определяется как максимальное значение блеска, которое не учитывается при вычислении среднего значения блеска. Таким образом, фон или неблестящие участки образца не учитываются при вычислении среднего значения блеска. Способ, суть которого раскрыта в публикации K. Fegley and C. Vesey, “The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems”, Colorcon (Уэст-Пойнт, Пенсильвания, США) (2002), включенный в настоящий документ путем ссылки, применялся для того, чтобы свести к минимуму последствия разницы форм таблеток, и, таким образом, сообщить метрические данные, сопоставимые в промышленных условиях. (В качестве параметра, наиболее приближенного к аналогичным данным измерений шероховатости поверхности таблеток, выбран параметр настройки выборки 50%.)

После первичной калибровки аппарата с опорной точкой калибровки (190-228; 294 стандарт; без рамки, ротация 0, глубина 0) выполнялось стандартное измерение поверхностного блеска каплетов компании McNeil-PPC, Inc. с желатиновым покрытием, торговое название - «Сверхпрочные желатиновые капсулы тайленола». Затем определяли среднее значение блеска для 112 образцов таких каплетов с желатиновым покрытием, используя при этом 25-миллиметровую полнообзорную маску (190-280) и устанавливая следующие параметры настройки:

Ротация: 0

Глубина: 0,635 см (0,25 дюйма)

Пороговый уровень блеска: 95

% пределов шкалы: 50%

Коэффициент рефракции: 1,57

Было установлено, что средним значением блеска для контрольного эталона является 269 при процентном пределе шкалы, равном 50%. Тестирование коммерчески доступных таблеток с желатиновым покрытием было выполнено в соответствии с вышеописанной процедурой. Результаты приведены в таблице, представленной ниже.

Пример 9. Анализ растворимости желатиновых капсул с покрытием на основе горохового крахмала, нанесенным методом погружения

Для анализа растворимости ацетаминофена используются следующие параметры растворения: Аппарат USP тип II (с лопастями, 50 об/мин) в фосфатном буферном растворе, pH 5,8, при температуре 37°C. Образцовые аликвотные пробы около 10 мл анализируют в течение 15 и 30 минут при помощи УФ-спектрофотометра, длина волны 243 нм, в проточной ячейке размером 0,02 см. Результаты исследования представлены на графике, приведенном ниже.

Пример 10: Приготовление красного раствора для нанесения покрытия методом погружения на основе кукурузного крахмала

829,26 кг стерилизованной воды для промывания помещают в сосуд из нержавеющей стали вместимостью 189,3 л (50 галлонов). В процессе перемешивания на скорости 80 об/мин аккуратно добавляют 0,576 кг камеди бобов рожкового дерева и 0,806 кг ксантановой камеди. Затем смесь нагревают до 85°C. При температуре 85°C добавляют 248,417 кг кукурузного крахмала и перемешивают в течение 1 часа. После этого добавляют 24,971 кг глицерина, 1,658 кг лаурилсульфата натрия и 13,82 кг красного красителя. Раствор перемешивают на медленной скорости в течение 4 часов (при давлении окружающей среды) с целью удаления воздуха, тогда как в резервуаре поддерживается температура раствора приблизительно 45°C.

Пример 11: Приготовление синего раствора для нанесения покрытия методом погружения на основе кукурузного крахмала

829,26 кг стерилизованной воды для промывания помещают в сосуд из нержавеющей стали вместимостью 189,3 л (50 галлонов). В процессе перемешивания на скорости 80 об/мин аккуратно добавляют 0,576 кг камеди бобов рожкового дерева и 0,806 кг ксантановой камеди. Затем смесь нагревают до 85°C. При температуре 85°C добавляют 248,417 кг кукурузного крахмала и перемешивают в течение 1 часа. После этого добавляют 24,971 кг глицерина, 1,658 кг лаурилсульфата натрия и 13,82 кг синего красителя. Раствор перемешивают на медленной скорости в течение 4 часов (при давлении окружающей среды) с целью удаления воздуха, тогда как в резервуаре поддерживается температура раствора приблизительно 45°C. Тестирование лекарственных форм с покрытием выполняется в соответствии с процедурой анализа блеска, описанной в примере 8.

Таким образом, покрытия, включающие в себя крахмал с высоким содержанием амилозы, имели повышенные значения блеска и не растрескивались при высыхании в отличие от покрытий на основе кукурузного крахмала. Зерновые крахмалы, например кукурузный крахмал, содержат приблизительно 25-29% амилозы. См. публикацию Hilbert et al., J. Biol. Chem. 162(2): 229 (1946).