СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ 3-ФЕНИЛФОСФОЛАНОВ

Предлагаемое изобретение относится к способам получения новых фосфорорганических соединений, конкретно к способу получения полициклических 3-фенилфосфоланов формулы 1а-г,

которые могут найти применение в качестве лигандов [MacKay, J.A., Vedejs, Е.; J. Org. Chem., 2006, 71, 498; Kollar, L.; Keglevich, G.; Chem. Rev., 2010, 110, 4257; Klosin, J., Landis, C.R. Acc. Chem. Ress. 2007, 40, 1251], промежуточных реагентов для тонкого органического и металлоорганического синтеза [Keglevich, G., Forintos, Н., Keseru, G.M., Hegedus, L., Toke, L. Tetrahedron 2000, 56, 4823; Yamashita, M., Reddy, V.K., Rao, L.N., Haritha, В., Maeda, M., Suzuki, K., Totsuka, H., Takahashi, M., Oshikawa, T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2339] и потенциальных биологически активных соединений [Yamada, М., Yamashita, М., Suyama, Т., Yamashita, J., Asai, K, Niimi, Т., Ozaki, N., Fujie, M., Maddali, K., Nakamura, S., Ohnishi, K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5943].

Известен способ [M.J. Burk, J.E. Feaster, R.L. Harlow. New electron-rich chiral phosphines for asymmetric catalysis. Organometallics, 1990, 9, 2653-2655] получения 2,5-диалкилзамещенных фосфоланов из ациклических диолов взаимодействием их мезилатов с литийфенилфосфином Li₂PPh. Реакция протекает по схеме

Известным способом не могут быть получены полициклические 3-фенилфосфоланы.

Известен способ [Chen, Z., Jtang, Q., Zhu, G., Xiao, D., Cao, P., Guo, C., Zhang, X. Synthesis of novel chiral monophosphines. 2,5-dialkyl-7-phenylphosphabicyclo[2.2.1]heptanes, and their application in highlyenantioselective Pd-catalyzed allylic alkylations. // J. Organic Chemistry, 1997, 62, 4521-4523] получения бициклических фосфоланов, исходя из циклических 1,4-диолов, превращением их в соответствующие мезилаты, последующее нуклеофильное замещение последних литийфенилфосфином Li₂PPh приводит к целевым фосфоланам по схеме

Известный способ не позволяет получать полициклические 3-фенилфосфоланы.

Известен способ [Джемилев У.М., Толстиков Г.А., Ибрагимов А.Г., Золотарев. А.П. Авторское свидетельство №1747452, 1992] получения 1-фенил-3-алкилфосфоланов взаимодействием линейных олефинов с триэтилалюминием (AlEt₃) в присутствии катализатора цирконоцендихлорида (Cp₂ZrCl₂), взятых в молярном соотношении соответственно 1:(1-1.2):(0.01-0.03) в атмосфере инертного газа при комнатной температуре в течение 8 часов в среде алифатического растворителя, с последующей обработкой образующейся реакционной смеси фенилдихлорфосфином, в количестве 1:1.25 по отношению к олефину, в среде эфира при 0°C с последующим перемешиванием реакционной массы в атмосфере аргона при комнатной температуре 6-8 ч. Реакция протекает по схеме

Известный способ не позволяет получать полициклические 3-фенилфосфоланы формулы 1а-г.

Известен способ [Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Хафизова Л.О., Ялалова Д.Ф., Ханов В.Х., Кириченко Г.Н., Кулакова Р.В. Патент РФ №2220974, 2002] получения 1-фенил-транс-3,4-диалкилфосфоланов взаимодействием α-олефинов с этилалаюминийдихлоридом и металлическим магнием в мольном соотношении (20-22):10-12:10, в присутствии катализатора цирконоцендихлорида (Cp₂ZrCl₂), взятого в количестве 3-7 мол.% по отношению к металлическому магнию, в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении в ТГФ, с последующим добавлением при -15°C 8-10 мол.% катализатора CuCl по отношению к олефину и эквимольного по отношению к этилалюминийдихлориду количества фенилдихлорфосфина. Реакция протекает по схеме

По известному способу в качестве алюминийорганического соединения используется этилалюминийдихлорид, реакция проводится в эфирном растворителе, замещение атома алюминия на атом фосфора проходит в присутствии катализатора CuCl.

Известным способом не могут быть получены полициклические 3-фенилфосфоланы формулы 1а-г.

Известен способ [Guillen, F., Fiaud, J.-C. Enantiomerically pure 1,2,5-triphenylphospholane through the synthesis and resolution of the chiral trans-(2,5)-diphenylphospholanic acid. // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2939-2942] синтеза транс-2,5-трифенилфосфолана через образование и последующую декомплексацию соответствующего боранового комплекса 1-оксо-1,2,5-трифенилфосфолана, полученного двумя различными методами: взаимодействием 1-оксо-1-хлор-2,5-дифенилфосфолана с дифенилкупратом лития при -78°C или реакцией кросс-сочетания PhI с соответствующим вторичным фосфиноксидом, полученным из 1-оксо-1-хлор-2,5-дифенилфосфолана. Реакции протекают по схеме

Известным способом не могут быть получены полициклические 3-фенилфосфоланы формулы 1а-г.

Известен способ [MacKay, J.A., Vedejs, Е. Synthesis and reactivity of new chiral bicyclic phospholanes as acyl-transfer catalysts. // J. Organic Chemistry, 2006, 71, 498-503] получения полициклозамещенных фосфоланов, а именно 3-фенил-3-фосфатрицикло[5.2.1.0^2,6]декана, декомплексацией нагреванием в пирролидине его боранового комплекса, полученного из соответствующего алюмина- либо цирконациклопентана замещением атома металла на атом фосфора в результате реакции с дихлорфенилфосфином, с одновременным добавлением раствора борана в ТГФ по схеме 2

Реакция алюминациклопентана с галогенидом трехвалентного фосфора приводит к преимущественному образованию эпимера с экзо-положением фенильного заместителя при фосфоре, тогда как цирконацикл дает преимущественно эндо-фенилзамещенный эпимер. По данному способу 3-фенил-3-фосфатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан 1а получен через трехстадийный синтез.

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу полициклических фосфоланов 1а-г, исходя из каркасных углеводородов ряда норборнена.

Предлагается способ синтеза полициклических 3-фенилфосфаланов.

Сущность предлагаемого способа заключается во взаимодействии каркасного углеводорода, содержащего двойную С-С связь в норборненовом фрагменте, таких как бицикло[2.2.1]гептен-2, или экзо-трицикло[3.2.1.0^2,4]октен-6, или тетрацикло[4.3.0.0^2,4.0^3,7]нонен-8, или дициклопентадиен (непредельное соединение), с триэтилалюминием (AlEt₃) в присутствии катализатора Cp₂ZrCl₂, при мольном соотношении реагентов Cp₂ZrCl₂:непредельное соединение:AlEt₃=0.01-0.1:1:1.05-1.1, в атмосфере аргона при температуре 15-25°C в течение 12 ч с последующим добавлением растворителя и при -10°C галогенида трехвалентного фосфора RPCl₂ (где R=Ph) в количестве 1:1 (моль/моль) по отношению к AlEt₃, после чего реакционную массу перемешивают в течение 30 мин при 15-25°C. В качестве растворителя можно использовать ароматические (толуол, бензол) или алифатические (гексан) растворители. В эфирных растворителях (ТГФ, диэтиловый эфир) реакция не идет. Выход полициклических фосфоланов (1а-г), определенный по продуктам гидролиза с помощью ГЖХ, составляет 77-84%. Реакция протекает по схеме:

Триэтилалюминий AlEt₃ и галогенид фосфора (III) RPCl₂ (где R=Ph) берут в эквимольных количествах, с целью предотвращения образования побочных продуктов. Снижение количества AlEt₃ по отношению к непредельному соединению на первой стадии реакции либо снижение количества галогенида фосфора (III) RPCl₂ (где R=Ph) по отношению к образующемуся алюминациклопентану на второй стадии приводит к снижению конверсии каркасного углеводорода норборненового ряда либо алюминациклопентана, соответственно, и, как следствие, вызывает уменьшение выхода целевого продукта. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения содержания триэтилалюминия и PhPCl₂ приводит к образованию побочного диэтилфенилфосфина.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂ZrCl₂ более 5 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов. Использование катализатора Cp₂ZrCl₂ менее 1 мол.% снижает выход алюминациклопентана, что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводят при температуре 15-25°C. При более высокой температуре, например 50°C, уменьшается селективность реакции, при меньшей температуре, например 0°C, снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа.

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов AlEt₃, каркасных углеводородов норборненового ряда и галогенидов трехвалентного фосфора RPCl₂ (где R=Ph), а в качестве катализатора - не более 5 мол.% Cp₂ZrCl₂. В литературе имеется всего один пример получения конкретно 3-фенил-3-фосфатрицикло[5.2.1.0^2,6]декана 1а, исходя из алюмина- или цирконациклопентана, однако целевой фосфолан получают через дополнительную стадию образования и разложения его боранового комплекса. В других известных способах в качестве исходных реагентов, кроме триэтилалюминия, используют 1,4-диол, литийфецилфосфин, α-олефин, магний, этилалюминийдихлорид, а реакцию с галогенидом фосфора(III) проводят в каталитическом варианте и более продолжительное время. Кроме того, если по известным методикам образуются алкилзамещенные и 2,5-диалкилзамещенные бициклические 1-фенилфосфоланы, то в предлагаемом способе образуются полициклические 3-фенилфосфоланы 1а-г.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами

1. Способ позволяет получать с высокой селективностью 3-фенил-3-фосфаполициклоалканы формулы (1а-г), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор объемом 50 мл, установленный на магнитной мешалке в атмосфере сухого аргона при 0°C и перемешивании, последовательно помещают 0.0584 г (0.20 ммоль) Cp₂ZrCl₂, 0.376 г (4 ммоль) норборнена и 0.66 мл (4.4 ммоль (92%)) AlEt₃. Температуру доводят до комнатной (~20°C) и перемешивают 12 ч. Затем в реакционную смесь добавляют 5 мл толуола и охлаждают до -10°C, прикапывают 0.6 мл (4.4 ммоль) дихлорфенилфосфина PhPCl₂ и перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин. Реакционную массу обрабатывают насыщенным водным раствором NH₄Cl, продукты реакции экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают, целевой фосфолан выделяют вакуумной разгонкой. Все операции проводят в токе аргона. Получают 3-фенил-3-фосфатрицикло[5.2.1.0^2,6]декан 1а с выходом 83%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1

Реакции проводят при 15-25°C.

В качестве растворителя используют толуол, бензол либо гексан. Для соединений 1а-г удалось выделить только цис-стереоизомеры, образующиеся в преимущественном количестве. Спектральные характеристики соединений 1а-г.

3-фенил-3-фосфатрицикло [5.2.1.0^2,6]декан 1а:

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц, CDCl₃): 1.10-1.30 (м, 3Н, С(10)Н_а, С(8)Н_а, С(9)Н_а), 1.46-1.70 (м, 4Н, С(10)Н_б, С(8)Н_б, С(7)Н_б, С(5)Н_а), 1.79-1.88 (м, 1H, С(4)Н_а), 1.97-2.10 (м, 2Н, С(4)Н_б, С(7)Н), 2.14-2.20 (м, 1H, С(4)Н_б), 2.22-2.27 (м, 2Н, С(3)Н, С(2)Н), 2.46-2.52 (м, 1H, С(6)Н), 7.26-7.43, 7.44-7.52, 7.54-7.57 (м, 5Н, Ph).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 28.09 (С(4), J_CP=10.05), 29.27 (С(8)), 30.23 (С(9), J_CP=11.1), 33.52 (С(5), J_CP=6), 34.72 (С(10), J_CP=4), 41.54 (С(2), J_CP=26.15), 42.25 (C(7)), 50.76 (C(1), J_CP=2), 52.55 (C(6), J_CP=11.1), 127.53, 128.22 (Ph, J_CP=5), 128.30, 130.92 (Ph, J_CP=15.1). Спектр ЯМР ³¹P (δ, м.д.): 2.97 м.д. Т.кип.=193-195/10 мм рт.ст.

3-фенил-3-фосфа-экзя-тетрацикло [5.3.1.0^2,60^8,10]ундекан (1б):

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J/Гц, CDCl₃): 0.17-0.20 (м, 1Н, С(9)Н_а), 0.55-0.64 (м, 1H, С(9)Н_б), 0.75-0.98 (м, 4Н, С(8)Н, С(10)Н, С(5)Н₂), 1.24-1.35 (м, 1H, С(11)Н_а), 1.57-1.65 (м, 1H, С(11)Н_б), 1.85-1.92 (м, 1Н, С(4)Н_а), 2.08-2.18 (м, 2Н, С(7)Н, (4)Н_б), 2.34-2.45 (м, 2Н, С(2)Н, С(1)Н), 2.47-2.52 (м, 1Н, С(6)Н), 7.26-7.43, 7.44-7.52,

7.54-7.57 (м, 5Н, Ph). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д., J/Гц):4.51 (С(9)), 16.45 (С(8)), 17.35 (С(10), J_CP=13.1), 23.23 (С(5), J_CP=5), 28.27 (С(4), J_CP=5), 31.56 (С(11), J_CP=6), 40.97 (G(2), J_CP=27.15), 41.85 (С(7)), 51.58 (С(1)), 52.98 (С(6), J_CP=8.05), 128.05, 128.35 (Ph, J_CP=6), 128.62 (Ph, J_CP=81.5), 131.16 (Ph, J_CP=15.1). Спектр ЯМР ³¹P (δ, м.д.): -2.64 м.д. Т.кип.=197-199/10 мм рт.ст.

3-фенил-3-фосфапентацикло[6.4.0.0^2,6.0^8.10]додекан (1в):

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц, CDCl₃): 0.93-1.02 (м, 1Н, С(8)Н), 1.02-1.09 (м, 1H, С(10)Н), 1.15-1.17 (м, 1H, С(9)Н), 1.55-1.64 (м, 2Н, С(12)Н₂), 1.70-1.80 (м, 1H, (С(5)Н_а), 1.81-2.06 (м, 5Н, С(7)Н, С(11)Н, С(4)Н₂, С(5)Н_б), 2.23-2.31 (м, 1Н, С(2)Н), 2.72-2.85 (м, 2Н, С(1)Н, С(6)Н), 7.21-7.49 (м, 5Н, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 14.35 (С(9)), 16.53 (С(8)), 17.11 (С(10), J_CP=15.1), 28.08 (С(4), J_CP=10.1), 32.29 (С(12)), 33.48 (С(5)), 39.14 (С(11)), 48.12 (С(2), J_CP=28.1), 48.66 (C(1), J_CP=3), 49.21 (С(7)), 49.91 (С(6), J_CP=11.1), 127.39, 128.18 (Ph, J_CP=4.1), 130.81 (Ph, J_CP=15.1), 131.50 (Ph, J_CP=12.1). Спектр ЯМР ³¹P (δ, м.д.): 2.52. Т.кип.=201-203/5 мм рт.ст.

3-фенил-3-фосфатетрацикло[5.5.1.0^2,6.0^8,12]тридец-10-ен (1 г):

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц, CDCl₃): 1.36-1.43 (м, 1Н, (С(13)Н_а), 1.54-1.86 (м, 2Н, (С(5)Н_а, С(13)Н_б), 1.75-1.88 (м, 1H, С(4)Н_а), 1.95-2.01 (м, 1H, С(7)Н), 2.01-2.20 (м, 2Н, С(4)Н_б, С(5)Н_б), 2.20-2.38 (м, 2Н, С(9)Н₂, С(8)Н, С(6)Н), 2.50-2.62 (м, 2Н, С(1)Н, С(2)Н), 3.12-3.19 (м, 1H, С(12)Н), 5.55-5.60 (м, 1H, С(10)Н), 5.67-5.71 (м, 1H, С(11)Н), 7.24-7.30, 7.30-7.37, 7.37-7.44 (м, 5Н, Ph).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 28.40 (С(4), J_CP=9.05), 32.10 (С(9)), 33.91 (С(5), J_CP=6), 37.95 (С(13), J_CP=5), 42.03 (С(8)), 42.14 (C(1), J_CP=2), 44.68 (С(2), J_CP=26.2), 47.06 (С(7)), 47.67 (С(6), J_CP=10,1), 53.50 (С(12), J_CP=10.1), 131.42 (С(10)), 132.23 (C(11)), 127.41, 128.19 (Ph, J_CP=5), 128.34, 130.82 (Ph, J_CP=15.1). Спектр ЯМР ³¹P (δ, м.д.): 2.62. Т.кип.=202-205/5 мм рт.ст.